Введение к работе
Актуальность темы исследования. В компьютерных исследованиях ме- зоскопических систем актуальной задачей является развитие методов учета растворителя, которые позволяют избавиться от имитационного моделирования динамики большого числа молекул растворителя, опираясь на теоретические знания об их поведении в целом.
Континуальные модели растворителя, которые широко используются в настоящее время, имеют принципиальные ограничения, которые нельзя не учитывать в биофизических задачах. Прежде всего, неполярные взаимодействия моделируются самым грубым образом. Во-вторых, равновесная микроструктура растворителя вокруг молекулы растворенного вещества, вызванная его корпускулярной природой, упаковкой и водородными связями, приводит к возникновению важных эффектов, которые игнорируются в рамках электростатических непрерывных сред.
Сольватная оболочка биологических молекул играет ключевую роль в стабилизации их структуры и в их нековалентных взаимодействиях. Интегральные уравнения теории жидкостей, полученные в статистической теории из распределения Гиббса, могут обеспечить строгую основу для включения в описание сольватации гидрофобных и энтропийных эффектов, вызванных корпускулярной структурой растворителя. В то же время в отличие от методов имитационного моделирования они описывают систему в термодинамическом пределе и избавлены от проблем сходимости, возникающих при численном вычислении конфигурационного интеграла.
Важный класс интегральных уравнений, описывающих равновесную структуру молекулярных жидкостей в терминах атом-атом парных корреляционных функций, предложили Чандлер и Андерсон в 1972 году. Эти уравнения основаны на модели связанных силовых центров (RISM, от англ. Reference Interaction Site Model).
Цели и задачи диссертационной работы. Цель работы заключается в исследовании особенностей модели связанных силовых центров при описании структуры и термодинамики сольватации биологических макромолекул и в создании методики учета растворителя на основе интегральных уравнений теории жидкостей.
Были поставлены следующие задачи:
-
Выполнить параметрический анализ уравнений RISM для плотного метана и провести сравнение поведения системы при использовании различных уравнений замыкания.
-
Разработать высокопроизводительные параллельные алгоритмы и вычислительные программы для поиска решений уравнений RISM в пределе бесконечного растворения для расчета гидратации макромолекул, содержащих десятки тысяч атомов.
-
Сравнить метод RISM и континуальные подходы в задаче анализа термодинамики трех модельных состояний пептида окситоцина.
-
Сравнить решения усредненных по выборке из канонического ансамбля уравнения RISM и усредненных решений жестких уравнений RISM для каждого состояния из этой выборки.
-
Выполнить анализ термодинамики связывания 4',6-диамидино-2-фенилин- дола в малом желобе ДНК с целью выявить энергетически предпочтительный сайт связывания.
-
Выполнить сравнение различных выражений функционала избыточного химического потенциала с целью определить те, которые наилучшим образом описывают термодинамику растворения биологических молекул.
-
Разработать вычислительно-информационный Интернет-сервис для теоретического изучения гидратации биологических макромолекул.
Научная новизна. Предложены новые алгоритмы, позволившие решать уравнения RISM для множества мгновенных состояний биологической макромолекулы, состоящей из тысяч атомов. Алгоритмы реализованы в виде компьютерных программ и Интернет-сервиса.
Модель связанных силовых центров впервые применена для учета влияния растворителя в задаче о нековалентном связывании в растворе биологической молекулы (ДНК) и активного вещества (4',6-диамидино-2-фенилиндола) и показано преимущество интегральных уравнений перед континуальными подходами.
Впервые показано, что эффекты сольватации и термодинамику макромолекул можно описать с помощью уравнений RISM с усредненными по состояниям макромолекулы внутримолекулярными корреляционными функциями.
Впервые выполнен параметрический анализ уравнений RISM.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты, изложенные в диссертации, могут быть использованы для дальнейшего развития методов моделирования растворителя в задачах вычислительной молекулярной биологии и биофизики.
Предложенные в диссертации методы и вычислительные программы могут применяться в задачах фармакологии для рациональной разработки лекарств и в задачах вычислительной молекулярной биологии и биофизики для учета растворителя в моделях молекулярных биологических систем.
Разработанными вычислительными программами можно пользоваться через вычислительно-информационный Интернет-сервис, который позволяет найти решения уравнений RISM для любой молекулы и ознакомиться с результатами, представленными в наглядном виде. Сервис доступен через глобальную сеть Интернет по адресу .
Методология и методы исследования. В работе использованы методы статистической физики, вычислительной молекулярной биофизики, вычислительной математики, теории алгоритмов и математической статистики.
Положения, выносимые на защиту:
-
-
Уравнения RISM позволяют учесть влияние растворителя на нековалентное связывание биологически активного вещества и макромолекулы точнее континуальных подходов, что в некоторых случаях может быть существенно.
-
Оценка химического потенциала на основе численного термодинамического интегрирования решений уравнений с отталкивательной поправкой мости- кового функционала наилучшим образом описывает термодинамику растворения пептидов.
-
Уравнения RISM с использованием усредненных по выборке состояний макромолекулы внутримолекулярных корреляционных функций позволяют получить термодинамические характеристики сольватации макромолекул, подверженных температурному движению.
-
Частично-линеаризованное гиперцепное приближение качественно описывает поведение изотермической сжимаемости и обеспечивает однозначность решений, что позволяет использовать его для моделирования сольватации макромолекул.
Степень достоверности и апробация результатов. Основные результаты диссертации докладывались на следующих конференциях: 4th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (Moscow, Russia, 2007); 40th International School of crystallography (Erice, Italy, 2008); 2-я и 3-я Международная конференция «Математическая биология и бионформатика» (Пущино, Россия, 2008, 2009); 9-я, 10-я, 11-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых (Пущино, Россия, 2005, 2006, 2007)
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ. Проект № 12-07-31085-мол_а «Система моделирования гидратации биологических макромолекул с учетом их конфигурационной подвижности» в 2012-1013 гг.
Проект № 10-07-00112-а «Система суперкомпьютерной поддержки научных исследований Пущинского научного центра РАН по физико-химической биологии и нанобиоэлектронике» в 2010-2012 гг.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 15 печатных работах, из них 6 статей в рецензируемых журналах [1-6] и 9 тезисов докладов.
Личный вклад автора. Представленные в диссертации результаты получены лично соискателем.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений и библиографии. Общий объем диссертации 123 страницы, из них 102 страницы текста, включая 30 рисунков и 7 таблиц. Библиография включает 113 наименований на 15 страницах.
Похожие диссертации на Интегральные уравнения теории жидкостей в теоретическом изучении биологических макромолекул и их взаимодействий в растворах
-
