Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 8
1.1. Синдром отмены опиатов. 8
1.2. Методы лечения синдрома отмены опиатов . 13
1.3. Ускоренная детоксикация при опийной наркомании 15
1.4. Заключение.25
Глава 2. Материал и методы 27
2.1. Структура и дизайн исследований. 27
2.2. Характеристика пациентов. 2 9
2.4. Протоколы детоксикации. 29
2.5. Методы обследования. 32
2.6. Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА 3. Результаты исследований 37
3.1. Результаты предварительного исследования. 3 7
3.1.1. Клиническая методика ускоренной детоксикации , 43
3.2. Результаты пилотного исследования. 44
3.2.1. Расчёт выборки пациентов для основного исследования. 48
3.3. Результаты основного исследования. 50
3.3.1. Клиническая характеристика больных 52
3.3.2. Динамика синдрома отмены опиатов 54
Клинические примеры 65
Глава 4. Обсуждение 68
Заключение 75
Выводы 76
Практические рекомендации 77
Список литературы 78
- Методы лечения синдрома отмены опиатов
- Статистическая обработка полученных данных.
- Клиническая методика ускоренной детоксикации
- Расчёт выборки пациентов для основного исследования.
Введение к работе
Актуальность проблемы. Злоупотребление опиатами - серьёзная медико-социальная проблема во многих странах мира, в том числе и в России [10]. Со злоупотреблением опиатами, в первую очередь героином, связаны значительное число вызовов "скорой помощи" и неотложных госпитализаций, распространение вирусных инфекций (ВИЧ, гепатит) [7,19,30,32], рост преступности. Героиновой наркоманией болеют преимущественно молодые люди трудоспособного возраста и подростки. В России по данным ООН в 2002-2004 годах болезненность героиновой наркоманией была самой высокой в мире и составляла 1,7% среди лиц в возрасте 16-64 лет [37]. Отечественные эксперты характеризуют ситуацию как эпидемию [11,17,24,25,28,32], в этой связи Правительство России утвердило федеральную целевую программу «Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2005 — 2009 годы». Согласно этой программе, к 2010 году планируется уменьшение количества потребителей наркотических средств и психотропных веществ на 20 %.
Злоупотребление опиатами можно охарактеризовать как хроническое рецидивирующее заболевание с неблагоприятным прогнозом [3,80,114,125]. Смертность среди наркозависимых мужчин в 15 раз, а среди женщин в 38 раз выше, чем у сверстников [45]. Смертность среди больных героиновой наркоманией составляет в среднем 2,4% в год [80]. В отдельных регионах России употребление наркотиков является причиной почти 1%) от общего числа смертей [8].
В настоящее время не существует лечения, которое бы приводило к собственно излечиванию зависимости от опиатов. Поэтому любые лечебные программы, уменьшающие риск рецидива, удлиняющие ремиссию и снижающие смертность, могут рассматриваться как ценные. Если цель лечения - трезвость, то любую программу лечения опийной наркомании можно условно разделить на два этапа: детоксикацию и противорецидивную терапию (медикаментозную
и/или психотерапию) с реабилитацией [3]. Общеизвестен факт, что у значительной части пациентов рецидив происходит уже на этапе детоксикации [44].
В 1988 году группой австрийских врачей Loimer N. и соавт. [118] был предложен метод ускоренной детоксикации (УД) с использованием опиатных антагонистов (ОА) в условиях общей анестезии. Авторы предполагали, что повторное введение высоких доз ОА больным опийной наркоманией провоцирует у них бурный синдром отмены опиатов (СОО), но в то же время уменьшает продолжительность СОО до нескольких часов. Чтобы улучшить переносимость лечения, детоксикацию проводили в условиях общей анестезии. По мнению авторов, данный метод позволяет детоксицировать пациентов быстро, безопасно и полно, и таким образом начинать противорецидивную терапию уже в первые сутки от начала лечения [116]. К сожалению, за более чем пятнадцатилетнюю историю развития метода не было проведено исследований, которые бы доказывали вышеперечисленные предположения [73].
Таким образом, важным и актуальным представляется проведение исследования, которое бы подтвердило или опровергло гипотезу: «Опиатные антагонисты при повторном введении уменьшают до нескольких часов продолжительность синдрома отмены у больных опийной наркоманией».
Цель исследования. Совершенствование лечения больных героиновой наркоманией, путём ускорения этапа детоксикации при использовании комбинации налоксона и клофелина в условиях общей анестезии.
б Задачи исследования:
Создать клиническую методику ускоренной детоксикации при героиновой наркомании, включая подбор опиатного антагониста и анестезиологического пособия.
Определить шкалы, приемлемые для оценки синдрома отмены героина после ускоренной детоксикации в условиях общей анестезии, и клинически обосновать их применение.
Оценить выраженность и продолжительность объективных и субъективных проявлений синдрома отмены героина после ускоренной детоксикации в условиях общей анестезии.
Оценить выраженность депрессии, тревоги и ангедонии после ускоренной детоксикации в условиях общей анестезии перед выпиской из стационара.
Научная новизна. Данная работа - первое клиническое исследование динамики синдрома отмены героина после ускоренной детоксикации в условиях многокомпонентной общей анестезии, построенное на принципах доказательной медицины.
Впервые клинически доказано, что повторное введение опиатного антагониста налоксона в условиях общей анестезии приводит к уменьшению до нескольких часов продолжительности синдрома отмены у больных героиновой наркоманией.
Впервые проведено сравнение адекватности многокомпонентной общей анестезии с использованием пропофола и натрия оксибутирата при проведении ускоренной детоксикации налоксоном.
Практическая значимость. Использование предложенного алгоритма ускоренной детоксикации больных героиновой наркоманией в условиях многоком-
понентной общей анестезии, позволяет завершить этап детоксикации и начать противорецидивную терапию в течение первых суток от начала лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
Пропофол и натрия оксибутират обеспечивают равноценную анестезиологическую защиту при проведении ускоренной детоксикации налоксо-ном.
Опиатный антагонист налоксон при повторном введении уменьшает до нескольких часов продолжительность синдрома отмены у больных героиновой наркоманией.
Опиатный антагонист налоксон не влияет на выраженность депрессии, тревоги и ангедонии на 4-й день после детоксикации у больных героиновой наркоманией.
Апробация. Результаты пилотного исследования представлены на 7-ой Ста-плефордовской конференции в Нидерландах 13 ноября 2002 года, результаты основного исследования представлены на 497-ом заседании научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга 25 января 2006.
Практическая реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебную работу кафедры анестезиологии - реаниматологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова и в клиническую работу Сланцевской ЦРБ Ленинградской области.
Методы лечения синдрома отмены опиатов
Методы лечения синдрома отмены опиатов. Лечение СОО существует также долго, как и злоупотребление опиатами. Синтез и внедрение в клиническую практику в 19 веке морфина и кодеина сопровождалось появлением пациентов, зависимых от этих препаратов. Уже в 19 веке в медицинской литературе появились первые описания методов лечения СОО. Например, применялось глубокая седация бромидом натрия, к сожалению, это лечение сопровождалась высокой летальностью [119]. В дальнейшем использовалось разнообразное лечение СОО [106]. Применялись медикаментозные: белладонна, высокие дозы атропина [22], (3-адреноблокаторы [33], ге-модез [15], гомеопатические средства [19], ксеноновый наркоз [20] и немедика ментозные методы: электросон, электрошок [21], гемосорбция [14], ликворафе-рез [6], плазмаферез [2], акупунктура [126]. Вышеперечисленные методы были разработаны на основании исследований, выполненных до эры доказательной медицины и представляют сейчас лишь ограниченный интерес [13].
В настоящее время за рубежом [64,115] для лечения СОО применяется заместительная терапия агонистами опиатных рецепторов с последующим постепенным снижением дозы агониста. С этой же целью используются частичные опиатные агонисты, такие как бупренорфин. В России использование заместительной терапии в соответствие с действующим законодательством не разрешено.
Как в России, так и за рубежом широко применяются центральные ос?. адреноагонисты и ОА. Эти группы препаратов будут рассмотрены подробнее.
Применение центральных аг-адреноагонистов. В 1978 году Gold M.S. и со-авт. [69] впервые применили клонидин для лечения СОО. Авторы установили, что клонидин подавляет симптомы СОО на 4-6 часов и предположили, что это происходит путём воздействия на зоны мозга, регулируемые как через опиатные, так и через оса-адренорецепторы. Постепенно клонидин стал самым распространенным лекарственным средством для терапии СОО. Клонидин купирует в основном вегетативные симптомы СОО и обладает обезболивающим эффектом [140]. Считается, что клонидин не влияет на психические компоненты СОО, такие как влечение, бессонница и астения [140,163]. Побочными эффектами при применении клонидина являются гипотония, брадикардия и сухость во рту [68,105,164]. Предполагается, что другой центральный ot2-адреноагонист - лофексидин реже вызывает гипотонию и поэтому более подходит для амбулаторного применения [48,75,164].
В настоящее время экспериментально исследуется применение осі-адреноантагонистов для подготовительного лечения больных опийной наркоманией перед детоксикацией клонидином и налоксоном [156].
Применение опиатных антагонистов. К середине 70-х годов относится также и начало применения ОА для лечения СОО. Считалось, что применение ОА укорачивает СОО, хотя и делает его более бурным. Уже в то время целью применения ОА считалось обеспечение плавного перехода от злоупотребления опиатами к противорецидивной терапии налтрексоном [111,135,136]. Применение метода было ограничено, так как значительное число пациентов прекращало лечение до его окончания [44,161]. В 1980 году Riordan СЕ. и Kleber H.D. [137] предложили комбинировать налоксон и клонидин для купирования СОО. В дальнейшем было предложено комбинировать клонидин с налтрексоном [160]. Azatian А. и соавтор. [44] опубликовали в 1994 году исследование, в котором они попытались повторить методику, описанную Kleber H.D. [107]. Девяносто один процент пациентов прекратили лечение досрочно по причине тяжёлых симптомов СОО, вызванных налтрексоном, некупируемых эффективно клонидином и дополнительной терапией. Авторы делают вывод, что мотивация пациентов к продолжению лечения может исчезнуть, если не обеспечено купирование неприятных симптомов.
Статистическая обработка полученных данных.
Для сбора данных была создана регистрационная форма, включавшая схему для сбора анамнеза, анестезиологическую карту и шкалы СОО. Данные из заполненных регистрационных форм переносились в электронную базу данных, созданную на основе программы SPSS 11.5.
Для сравнения распределения бинарных переменных использовался тест Фишера. Для сравнения средних непрерывных переменных использовался t-тест Стьюдента, а также методы регрессионного анализа, устойчивые к отклонению от нормальности распределения, реализованные в статистическом пакете STATA. Проверка нормальности распределения проводилась с использованием критерия Шапиро - Уилка. Для сравнения распределения непрерывных переменных использовался непараметрический критерий Манна-Уитни.
Все значения переменных, приводимые далее в тексте и таблицах, представлены либо как среднее (М) ± среднее квадратичное отклонение (s), либо как медиана (Me) с 10-й и 90-й процентилями. Для бинарных (да/нет) переменных количество пациентов обладающих заданным признаком (значение "да") представлено в процентах от выборки или подгруппы.
Критическое значение уровня достоверности различий принималось равным 5%. Уровень статистической чувствительности (мощности) был принят равным 90%. Обработка полученных данных проводилась с помощью статистических программ SPSS 11.5 и STATA 8.2. Для конвертирования файлов между ними использовалась программа Stat/Transfer.
Этические аспекты исследования Научные исследования, лежащие в основе диссертационной работы, соответствует положениям Хельсинских деклараций о биомедицинских исследованиях. План диссертации одобрен Этическим Комитетом СП(б)ГМУ им. Акад. И.П.Павлова.
В предварительное исследование было включено 36 пациентов (рис.2). Исходный план сравнения четырёх групп различных анестетиков и ОА был изменен уже в начале исследования, так как в группах 3 и 4 произошли описанные далее осложнения. После чего исследование продолжили только в группах 1 (пропофол, налоксон) и 2 (натрий оксибутират, налоксон). Один пациент из группы 2 был исключён из исследования уже после детоксикации, так как выяснилось, что его интервал между последним приёмом героина и УД был более 30 часов. В итоге сравнивались результаты, полученные при детоксикации 31 пациента. Из них тринадцать пациентов было в группе пропофола и 18 пациентов в группе натрия оксибутирата.
Клиническая характеристика больных. Среди пациентов, прошедших УД, преобладали лица трудоспособного возраста. Средний возраст - 26±7 лет. Муж 38 чин было 81%. Стаж опийной наркомании у половины пациентов не превышал 2(2-9) лет и в среднем составлял 3,2±2,3 года. Средняя суточная доза героина была 0,5±0,4 грамма, а частота приёма наркотика колебалась от 1 до 6 раз в сутки. Интервал между последней инъекцией героина и УД колебался от 6 до 28 часов и в среднем составлял 15±5 часов. Проверка нормальности распределения показала, что переменные: возраст, стаж зависимости и суточная доза героина, интервал от последнего приёма героина до УД - распределяются асимметрично, в то время как переменная индекс массы тела (BMI) имеет нормальное распределение.
Пациенты в обеих группах были схожи по основным демографическим характеристикам и данным наркологического анамнеза. Различия средних величин и различия распределения были статистически незначимыми (табл. 4).
Результаты (табл.5). Все пациенты (31 чел.) успешно перенесли УД и были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии в среднем через сутки после окончания процедуры. Все пациенты перед выпиской приняли 50 мг налтрексона per os без усиления симптомов СОО. Проверка нормальности распределения показала, что такие переменные, как изменение систолического АД, объём желудочного отделяемого, почасовой диурез распределяются асимметрично, в то время как переменные: изменение ЧСС и сумма баллов краткой шкалы СОО - распределяются нормально.
В ответ на введение насыщающей дозы налоксона наблюдался прирост ЧСС в среднем на 10±30%. В группе натрия оксибутирата прирост ЧСС был достоверно меньше (р=0,022). Прирост систолического АД в ответ на введение насыщающей дозы налоксона у половины пациентов не превышал 17(0-33)%. Объём отделяемого из желудка за время процедуры колебался от 200 до 2300 мл, а почасовой диурез - от 0,5 до 5,2 мл/кг. Диарея наблюдалась у 14% пациентов. Сравнение распределения этих переменных в исследуемых группах показало, что различия были статистически не значимы.
Клиническая методика ускоренной детоксикации
Предварительное исследование показало адекватность анестезии пропофо-лом и натрия оксибутиратом при проведении УД. Не было выявлено существенных преимуществ какого-либо анестетика. Мы остановили свой выбор на анестезии пропофолом в пилотном и основном исследованиях, так как это позволило сравнивать наши результаты с результатами зарубежных исследователей. После вышеописанного осложнения (случай 2) применение кетамина в рамках клинической методики УД не рассматривалось.
Предварительное исследование показало надёжность налоксона для выполнения УД. Слабая выраженность СОО, оцененная по краткой шкале: 3,9±2,3 балла из 30-ти возможных, свидетельствует об адекватности доз и продолжительности применения налоксона. Налтрексон, учитывая его недостаточную надёжность (случай 1), не был включен в клиническую методику УД.
Учитывая высокую частоту диареи, в премедикацию был включён периферический агонист опиатных рецепторов лоперамида гидрохлорид (имодиум).
Результаты пилотного исследования. В пилотное исследование было включено 12 пациентов, по 6 пациентов в основную и контрольную группы (рис. 3). Все пациенты благополучно перенесли УД и остались под наблюдением в стационаре в течение последующих 4 дней, после чего были выписаны в удовлетворительном состоянии без симптомов или с лёгкими симптомами СОО. За весь период наблюдения не было отмечено осложнений или существенных побочных явлений.
Клиническая характеристика больных. Среди пациентов, принявших участие в пилотном исследовании, также преобладали мужчины (67%) трудоспособного возраста. Средний возраст - 25±4 лет. Стаж опийной наркомании составлял в среднем 6,7±4,6 года, суточная доза героина 1,1±0,7 грамма, частота приёма колебалась от 1 до 5 раз в сутки. Интервал между последней инъекцией героина и УД колебался от 6 до 24 часов.
Пациенты в обеих группах были схожи по основным демографическим характеристикам и данным наркологического анамнеза. Только BMI был достоверно выше в контрольной группе (р=0,014). Суточная доза героина и частота приёма наркотика были выше в группе налоксона, но различия между группами оказались статистически незначимыми (р = 0,15).
Динамика СОО, оцененная по всем шкалам, была схожей в обеих группах. Распределение значений баллов по дням исследования представлены в виде ящичковых диаграмм на рис. 4-7. Интенсивность СОО была максимальной в 1-й день после УД, а затем постепенно снижалась до минимума к моменту выписки. Хотя интенсивность СОО, оцененная в течение 4 дней после УД, была относительно невелика в обеих группах, что объясняется действием клофелина, она была заметно менее выражена в группе налоксона (табл. 6). При этом было выявлено статистически значимое различие (р=0,03) распределения суммы баллов краткой шкалы СОО при использовании непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимое различие средних величин суммы баллов краткой шкалы СОО (р=0,033; среднее различие 14,8; доверительный интервал (1,4-28,2)) было также выявлено при использовании линейной регрессии. Так как нижний предел доверительного интервала 1,4 клинически незначим, то следует провести исследование с большей выборкой.
Расчёт размера выборки пациентов для основного исследования Вышеприведенные результаты пилотного исследования были использованы для расчёта минимального размера выборки основного исследования при помощи следующей формулы [98]: П] = n2 (Zi.a/2 + Zi.p)2 -(st2 +s22)/d2, где n - число пациентов в подгруппе, Zi-a/2 - величина из стандартного нормального распределения, соответствующая заданному критическому уровню значимости (р), где двухсторонняя р = а. Другими словами а указывает на риск получить ложноположительныи результат. Если ос= 0,05 (5%), то z1.a/2= 1,96. Р - риск получения ложноотрицательного результата. 1 - (3 уровень статистиче-ской чувствительности (мощность теста), j.p - процентиль из стандартного нормального распределения. Если мощность теста 90%, TOZ,.P=1,28.
Расчёт выборки пациентов для основного исследования.
Наблюдение 1, пациент из основной группы. Больной Р., 1983 г.р., находился на лечении в Сланцевской ЦРБ с 09.06.2005 по 13.06.2005 с диагнозом: героиновая наркомания. На лечение поступил в первый раз. Стаж зависимости 6 лет, год дебюта - 1999. Спонтанная ремиссия в 2002-2003 годах продолжительностью 1 год. Продолжительность последнего рецидива 2 года. Суточная доза героина 1,5 г. Кратность приёма наркотика 3 раза в сутки. Передозировок наркотика не было. Из анамнеза известно, что СОО протекает тяжело, преимущественно с гастроинтестинальными симптомами: брюшные колики, тошнота, рвота, диарея, а также с мышечными болями и бессонницей.
В 2000 перенёс гепатиты В и С. Сепсиса и эндокардита не было. Образование среднее, холост, детей нет. Находится на иждивении родителей.
При поступлении общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. Желтухи, отёков, поверхностных абсцессов нет. По ходу периферических вен следы инъекций различной давности. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД - 140/95 мм рт ст. Пульс 100 уд/мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги.
Больной поступил в стационар через 15 часов после последнего приёма героина с начальными проявлениями СОО. Жалобы на лёгкую тревогу, беспокойство, слезотечение, сильную зевоту. Объективно: зевота, слезотечение, суетливость.
Краткая шкала СОО: 7 баллов. Визуальная шкала боли: 30. ЧД 18 в мин. Выполнена УД в условиях общей анестезии пропофолом согласно вышеописанному протоколу.
1-й день. Жалобы на лёгкую тревогу, беспокойство, зевоту. Объективно: зевота, беспокойство (частая смена позы), суетливость. Краткая шкала СОО: 2 балла. Визуальная шкала боли: 40. ЧД 16 в мин.
2-й день. Жалоб нет. Объективно: беспокойство (частая смена позы). Краткая шкала СОО: 2 балла. Визуальная шкала боли: 0. ЧД 16 в мин. 3-й день. Жалобы на лёгкое беспокойство. Объективно: беспокойство (частая смена позы). Краткая шкала СОО: 2 балла. Визуальная шкала боли: 0. ЧД 16 в мин.
4-й день. Жалобы на лёгкий насморк, беспокойство. Объективно: беспокойство (частая смена позы), суетливость. Краткая шкала СОО: 2 балла. Визуальная шкала боли: 0. ЧД 14 в мин.
На 4-й день была выполнена проба с налоксоном 0,4 мг внутривенно. Проба отрицательная. После чего больной получил 50 мг налтрексона per os. Выписан в тот же день в удовлетворительном состоянии. В дальнейшем пациент утратил связь с нашей клиникой.
Наблюдение 2, пациент из контрольной группы. Больной Д., 1982 г.р., находился на лечение в Сланцевской ЦРБ с 11.07.2005 по 15.07.2005 с диагнозом: героиновая наркомания. На лечение поступил во второй раз. Стаж зависимости 7 лет, год дебюта - 1998. Детоксикация в 2000 году без ремиссии. Детоксикация «в сухую» на дому - июнь 2005. Продолжительность последнего рецидива 2 недели. Суточная доза героина 0,5 г. Кратность приёма наркотика 2-3 раза в сутки. Передозировка наркотика однократно в 2004 г. Из анамнеза известно, что СОО протекает тяжело, преимущественно с гастроинтестинальными симптомами: брюшные колики, рвота, а также с мышечными болями.
В 2000 перенёс гепатит «С». Сепсиса и эндокардита не было. Образование среднее, холост, детей нет. Находится на иждивении у родителей.
При поступлении общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. Желтухи, отёков, поверхностных абсцессов нет. По ходу периферических вен следы инъекций различной давности. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД - 130/85 мм рт ст. Пульс 75 уд/мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги.
Больной поступил в стационар через 23 часа после последнего приёма героина с начальными проявлениями СОО. Жалобы на лёгкую зевоту, боли в мышцах, спазмы в животе, умеренно выраженное слезотечение, тревогу, беспокойство. Объективно: зевота, слезотечение, мидриаз, беспокойство (частая смена позы), суетливость.
Краткая шкала СОО: 7 баллов. Визуальная шкала боли: 40. ЧД 16 в мин. Выполнена УД в условиях общей анестезии пропофолом согласно вышеописанному протоколу.
1-й день. Жалобы на лёгкую тревогу, потливость, слезотечение, насморк, «мурашки» по коже, озноб, приливы жара, спазмы в желудке, умеренно выраженную зевоту, боли в мышцах, беспокойство. Объективно: зевота, ринорея, «гусиная» кожа, слезотечение, мидриаз, беспокойство (частая смена позы), спазмы в животе, суетливость. Краткая шкала СОО: 12 балла. Визуальная шкала боли: 45. ЧД 18 в мин.
