Содержание к диссертации
Введение
Глава I Пути оптимизации антимикробного лечения нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы) 12-51
Глава II Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 52-76
Глава III Микробиологическое обоснование выбора антимикробных препаратов для эмпирической терапии в ОИТ. Влияние ротации режимов эмпирической терапии на микробный спектр и профиль антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций .
3.1 Введение 77-79
3.2 Динамика микробного спектра и антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от режима эмпирической антимикробной терапии 79-104
3.3 Резюме 104-109
Глава IV Сравнение клинической и микробиологической эффективности различных режимов эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций в ОРИТ
4.1 Введение 110-111
4.2 Сравнительная оценка клинической эффективности режимов эмпирической антимикробной терапии 112-120
4.3 Сравнение бактериологической эффективности режимов эмпирической антимикробной терапии 120-122
4.4 Сравнение объемов потребления карбапенемов на различных этапах исследования 123-126
4.5 Резюме 126-127
Заключение 128-132
Выводы 133
Практические рекомендации 134
Список литературы 135-150
- Пути оптимизации антимикробного лечения нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы)
- Динамика микробного спектра и антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от режима эмпирической антимикробной терапии
- Сравнительная оценка клинической эффективности режимов эмпирической антимикробной терапии
- Сравнение объемов потребления карбапенемов на различных этапах исследования
Введение к работе
Неуклонный рост устойчивости госпитальной микрофлоры к антимикробным препаратам является проблемой общемирового масштаба. Данные российских многоцентровых исследований свидетельствуют о весьма высоком уровне резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антимикробным препаратам в стационарах нашей страны [Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., 2008; Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., 2006; Эйделыптейн М.В., Страчунский Л.С., 2005].
Поскольку преимущественное применение одного класса антибиотиков в течение длительного времени может приводить к селекции резистентных микроорганизмов, в качестве одной из мер для ограничения распространения резистентных штаммов среди госпитальных пациентов предложена циклическая смена или ротация используемых антибактериальных препаратов, обладающих сходным спектром антимикробного действия. После временного ограничения применения некоторых классов антибиотиков или их отдельных представителей можно ожидать повышение чувствительности микрофлоры к ним, что позволило бы вновь успешно применять эти средства в дальнейшем.
Эффективность ротации антимикробных препаратов в качестве одной из мер по сдерживанию антибиотикорезистентности активно обсуждается. Несмотря на большое число публикаций, посвященных данному вопросу, до настоящего времени не выработана методика применения циклической смены режимов эмпирической терапии. В частности, нет четких рекомендаций относительно оптимальной продолжительности циклов, необходимого числа периодически
чередующихся режимов лечения, нет единого мнения о возможности чередования антимикробных препаратов одной фармакологической группы.
Возможность и целесообразность ротации режимов эмпирической антимикробной терапии в отделениях реанимации нашли отражение лишь в немногих работах отечественных авторов.
В этой связи работа по изучению эффективности ротации режимов эмпирической антимикробной терапии в отделениях реанимации в качестве одной из мер по сдерживанию резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам представляется на сегодняшний день актуальной.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования является определение
эффективности плановой ротации режимов эмпирической антимикробной
терапии в ОРИТ для улучшения результатов лечения и сдерживания
антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей
нозокомиальных инфекций.
При разработке программы исследования были поставлены следующие задачи:
Определение антибиотикорезистентности возбудителей НИ в зависимости от изменений в схемах эмпирической антимикробной терапии.
Определение влияния циклической смены режимов эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ на микробный спектр НИ.
Оценка клинической и микробиологической эффективности различных режимов эмпирической антибактериальной терапии.
Определение оптимальной продолжительности циклов ротации эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ.
Впервые в отечественной клинической практике определено влияние ротации режимов эмпирической антимикробной терапии на этиологический спектр нозокомиальных инфекций и профиль резистентности их возбудителей к антимикробным препаратам.
Оценена клиническая и микробиологическая эффективность различных режимов эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций в отделении реанимации хирургического профиля.
Установлены наиболее значимые возбудители госпитальных инфекционных осложнений в отделении интенсивной терапии хирургического профиля. Обоснована необходимость проведения тщательного локального микробиологического мониторинга.
На основании клинических и микробиологических наблюдений даны практические рекомендации по тактике применения антибактериальных препаратов на этапе эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций у больных отделения реанимации хирургического профиля. Для эмпирической терапии внебольничных инфекций разной степени тяжести могут быть с одинаковым успехом применены цефалоспорины III-IV поколений, а также защищенный цефалоспорин III поколения цефоперазон/сульбактам. В случае развития нозокомиальных инфекционных осложнений у хирургических больных целесообразно использовать режимы с максимальной эффективностью: карбапенемы или цефоперазон/сульбактам в режиме монотерапии или в комбинации с гликопептидами при выделении MRSA.
В качестве одной из мер сдерживания антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей в отделении реанимации предложена циклическая замена (ротация) режимов антимикробной терапии. В случае
чередования антимикробных препаратов, близких по химической структуре, ощутимого снижения уровня резистентности микрофлоры можно ожидать при продолжительности цикла не менее 12 месяцев.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Предложенные схемы антимикробной терапии нозокомиальных инфекций применяют в клинике факультетской хирургии им. СИ. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета, в отделении реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и Городской клинической больницы №7 г. Москвы. Основные положения работы используют для последипломного обучения врачей кафедре анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке аспирантов и ординаторов.
Этиологическая структура нозокомиальных инфекций и профиль антибиотикорезистентности их ведущих возбудителей претерпевает серьезные изменения с течением времени, что обуславливает необходимость проведение тщательного локального микробиологического мониторинга.
Циклическая смена (ротация) режимов антимикробной терапии в отделении реанимации оказывает существенной влияние на микробный спектр нозокомиальных инфекций и уровень чувствительности их возбудителей к антимикробным препаратам.
Для снижения уровня резистентности госпитальной флоры к цефалоспоринам III-IV поколений можно рекомендовать их исключение из формуляра антимикробных средств с заменой на близкие по структуре препараты на срок не менее 12 месяцев.
4. Чувствительность грамотрицательной госпитальной флоры к высокоэффективным препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам) может сохраняться весьма продолжительное время, несмотря на их широкое применение.
Основные положения диссертации доложены на: . Всероссийском образовательном конгрессе анестезиологов и
реаниматологов с международным участием «Современные достижения и
будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации»,
октябрь 2008 г., г. Москва . Симпозиуме «Стратегия применения антибиотиков в интенсивной
терапии», сентябрь 2008 г., г. Санкт-Петербург . XV Российском Национальном Конгресс «Человек и лекарство», апрель
2008 г., г. Москва . VI Научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в
стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений»
апрель 2008 г., г. Москва . 25th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine
(ISICEM) (Brussels, 2005). . Объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры
анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, анестезиологических и
реанимационных отделений Городской клинической больницы №1 им.
Н.И. Пирогова и Городской клинической больницы №7 г. Москвы. . Симпозиуме "Российская ассоциация специалистов по хирургическим
инфекциям (РАСХИ) - роль анестезиолога-реаниматолога в решении
проблем хирургической инфекции" VI Сессия МНОАР (Голицино, 2005 г.). . Международном форуме «Неотложная медицина в мегаполисе» (Москва, 2004 г.)
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Пути оптимизации антимикробного лечения нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы)
Нозокомиальные (госпитальные) инфекции (от лат."позосотіит" больница) являются одним из наиболее частых и тяжелых осложнений, возникающих у пациентов в критических состояниях (53, 61, 64, 78). Следует отметить, что в отделениях интенсивной терапии НИ развиваются в 5-10 раз чаще, чем в других отделениях стационара (53, 64, 78, 87). Согласно отечественным данным, нозокомиальные инфекции развиваются у 10,8% больных отделения интенсивной терапии хирургического профиля. В нозологической структуре госпитальных инфекционных осложнений у хирургических пациентов отделения реанимации преобладает пневмония (49,2%), почти три четверти случаев которой связаны с проведением длительной ИВЛ. Второе место занимают интраабдоминальные инфекционные осложнения (27,9%), которые представлены послеоперационными вторичными перитонитами, межкишечными абсцессами, различными формами гнойных осложнений панкреонекроза и др. Послеоперационные раневые осложнения встречаются в 11,5% случаев всех инфекционных осложнений. Реже наблюдают развитие ангиогенных инфекций (5,7%) и нозокомиальных инфекций мочевыводящих путей (3,7%) (17).
Развитие инфекционных осложнений значительно увеличивает продолжительность лечения у пациентов ОРИТ (в среднем с 4 до 15 суток, р 0,001) и повышает риск летального исхода почти в 6 раз (относительный риск - 6,33; 95% доверительный интервал - 4,8 — 8,2; р 0,001) (17). Таким образом, госпитальная инфекция является серьезной медицинской, социально-экономической и юридической проблемой (120, 169, 205, 219, 220).
Эпидемиологическую ситуацию, специфичную для ОРИТ, характеризует широкое использование в клинической практике ИВЛ, длительной катетеризации центральных вен и периферических артерий, методов заместительной почечной терапии, инвазивного мониторинга, которые позволили улучшить результаты лечения при целом ряде критических состояний. Однако появление новых медицинских технологий сопровождалось изменением течения самого патологического процесса, появлением новых форм осложнений, сопутствующих лечению. Применение современных инвазивных методов диагностики и лечения повышает риск развития нозокомиальных инфекционных осложнений, вызванных внутрибольничными мультирезистетными штаммами микроорганизмов (38, 39, 86, ПО, 117, 147, 200, 224). Показано, что в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки частота развития и плотность инцедентности НИ, связанных с применением инвазивных приспособлений, значительно выше, чем в развитых индустриальных странах (170, 201). Развитию нозокомиальных инфекций в ОРИТ способствуют перегруженность отделений, наличие «живых резервуаров» (колонизированных и инфицированных пациентов), нехватка персонала, просчеты в системе инфекционного контроля, поскольку эти факторы повышают риск перекрестного инфицировамния.
В этиологической структуре наиболее частых форм госпитальных инфекций наибольшее значение имеют пять групп «проблемных» микроорганизмов, на долю которых приходится до 90% всех случаев заболеваний: Staphylococcus aureus; коагулазонегативные стафилококки, среди которых наибольшее значение имеют S. epidermidis и S. saprophyticus; энтерококки, прежде всего Е. faecalis и Е. faecium; Enterobacteriaceae, среди которых доминируют Е. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.; группа неферментирующих бактерий, прежде всего Р. aeruginosa, Acinetobacter spp. и в меньшей степени Stenotromonas maltophylia (17, 34). Увеличение удельного веса резистентных штаммов в генезе нозокомиальных инфекций сопровождается ростом внутрибольничной летальности, ростом экономических затрат, связанных как с удлинением сроков пребывания пациентов в клинике, так и с использованием дорогостоящих антибактериальных препаратов и других лекарств.
Спектр возбудителей госпитальных инфекций неодинаков в различных стационарах, претерпевает существенные изменения с течением времени, что подчеркивает необходимость проведения локального микробиологического мониторинга (7).
Важным звеном патогенеза нозокомиальной инфекции является колонизация потенциально патогенными микроорганизмами, которые могут иметь как эндогенное, так и экзогенное происхождение. Пациенты с тяжелой основной патологией, с нарушенными факторами иммунной защиты, при наличии факторов риска наиболее подвержены колонизации госпитальной флорой. Это является предпосылкой для развития в дальнейшем нозокомиальной инфекции (121, 122, 203). Увеличение продолжительности применения антибиотиков повышает вероятность колонизации пациента резистентной микрофлорой (205).
Высокое содержание бактерий в просвете кишечника, предрасположенность его слизистой к ишемии, гипоксии и атрофии - все это служит основой для бактериальной транслокации при критических состояниях. Гипоксическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта приводит к перемещению эндотоксинов и бактерий в мезентериальные лимфатические узлы, а затем в кровеносные сосуды. Транслокация эндотоксина может грубо повреждать физиологические процессы, приводит к развитию системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности (1, 15). Эндемическая передача экзогенных стафилококков и других потенциальных патогенов с рук медицинского персонала хорошо документирована и доказана в нескольких исследованиях (ПО, 115). Goldmann et al. (97) сообщили о присутствии на руках 75% медицинского персонала неонатальных ОРИТ грамотрицательной флоры. Как видим, контаминация рук медперсонала госпитальной флорой — довольно частое явление, в связи с этим строгое соблюдение правил асептики и антисептики способно остановить передачу инфекции перекрестным путем (47).
Недостатки организации в ОРИТ, такие как неукомплектованность персоналом, "скученность", дефицит площадей, которые можно отнести к экзогенным факторам, повышают риск человеческих ошибок, ятрогении и даже смерти (77, 94, 212). Они играют важную роль в возникновении вспышек нозокомиальных инфекций в различных ОРИТ (103, 104, 110, 198, 218). После тщательного анализа различных равноприсутствовавших факторов (таких как тип питания, механическая вентиляция легких, течение заболевания), было установлено, что соотношение пациент/сестра является важнейшим независимым фактором риска НИ. Для сравнения, при соотношении пациент/сестра равном 1, относительный риск (RR) был равен 3,95 (95% CI, 1,07 - 14,5), для соотношений равных 1,5 и 2 относительные риски развития НИ составили 16,6 (95% CI, 1,15 - 211) и 61,5 (95% CI, 1,23 -3,07) соответственно (218). В другом сообщении о вспышке Enterobacter cloacae в неонатальных ОРИТ Harbarth et al. (110) показали увеличение риска заражения Enterobacter cloacae в условиях, облегчающих перекрестную передачу инфекции, таких как неукомплектованность медперсоналом (57% от должной) и нехватка площадей, перегруз отделения больными (166% от теоретически заложенного).
Факторы риска колонизации и инфицирования полирезистентными микроорганизмами можно суммировать следующим образом (73, 83, 119, 128, 130, 192):
Пожилой возраст
Тяжелая сопутствующая патология
Тяжесть основного заболевания
Перевод из другого стационара, особенно из учреждений длительного пребывания
Длительная госпитализация
Операция на органах ЖКТ или трансплантация органов
Применение инвазивных приспособлений, особенно центральных венозных катетеров
Длительное применение антибиотиков
Несовершенство системы инфекционного контроля в стационаре
Динамика микробного спектра и антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от режима эмпирической антимикробной терапии
Всего было выделено 397 штаммов возбудителей нозокомиалъных инфекций, из них: 172 (43,0%) — из .отделяемого нижних дыхательных путей, 75 (19,0 %) - из перитонеального экссудата; 51 (13,0 %) - из раневого отделяемого; 30 (7,6 %) - из крови, 69 (17,4 %) — из мочи.
Грамотрицательная флора составила 66,0% выделенных штаммов, грамположительная флора - 31,2%, грибы рода Candida выделены в 2,8% случаев.
Наиболее частым грамотрицательным возбудителем нозокомиальной инфекции, по нашим данным, в это время была Pseudomonas aeruginosa - ее выделяли в 32,5 % случаев. Другие представители грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов - Acinetobacter spp. - выделяли значительно реже, лишь в 4,8% случаев.
Инфекционные осложнения, вызванные протеями, регистрировали в 8,3% случаев. Реже мы наблюдали нозокомиальные инфекции, вызванные Enterobacter spp, Klebsiella spp,. Escherichia coli, Citrobacter freundii, и другими микроорганизмами, включая Morganella morganii, Stenotrophomonas maltophylia.
Данные о чувствительности выделенных в 2000 г. возбудителей госпитальных инфекционных осложнений к антимикробным препаратам суммированы в Таблице 22.
Выделенные штаммы синегнойной палочки обладали высокой чувствительностью лишь к имипенему (91%), меропенему (84%) и цефепиму (85%), к цефтазидиму были чувствительны 79% микроорганизмов.
Характерен высокий уровень резистентности P. aeruginosa к аминогликозидам и ципрофлоксацину.
В отношении A. baumannii наиболее активными оказались меропенем, имипенем, цефепим и цефтазидим. К амикацину были нечувствительны 68 % штаммов A. baumannii. Также отмечали высокий уровень резистентности этого возбудителя к гентамицину и ципрофлоксацину - 100% и 84% соответственно.
Спектр антибиотикорезистентности К. pneumoniae характеризовался высоким уровнем устойчивости к цефотаксиму, что очевидно связано с продукцией этим микроорганизмом 0- лактамаз - цефотаксимаз. Также большинство штаммов К. pneumoniae были резистентны к гентамицину, амоксициллину/клавуланату, и ципрофлоксацину. Наибольшей активностью в отношении К. pneumoniae обладали карбапенемы, цефепим, цефтазимдим и амикацин. Широкое применение в качестве эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в ОРИТ объясняет факт распространения БЛРС.
Выделенные штаммы Е. coli проявили максимальную чувствительность к имипенему, меропенему, амикацину, цефалоспоринам III-IV поколения и ципрофлоксацину. Напротив, к цефазолину, гентамицину и амоксициллину/клавуланату были резистентны от 60 до 80% микроорганизмов. Высокий уровень устойчивости кишечной палочки к аминопенициллинам, антисинегнойным пенициллинам и цефалоспоринам I поколения можно объяснить распространением плазмидных р- лактамаз широкого спектра. Продемонстрированная резистентность некоторых штаммов E.coli ко всем бета-лактамным антибиотикам объясняется продукцией этими микроорганизмами Р- лактамаз расширенного спектра действия. Для этих микроорганизмов также характерна ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам Ш генерации, гентамицину и ципрофлоксацину. Полагают, что гены, ответственные за продукцию БЛРС, и амногликозидмодифицирующие ферменты локализуются на одних и тех же плазмидах; поэтому распространяются совместно.
Учитывая приведенные выше-ретроспективные данные о микробном спектре нозокомиальной инфекции и о чувствительности их возбудителей к антимикробным препаратам, при планировании первого этапа, исследования в качестве препарата для эмпирической терапии госпитальных и внебольничных инфекций у больных с оценкой тяжести состояния по APACHE П 15 баллов мы, остановили свой выбор на цефтазидиме — цефалоспорине III поколения с высокой антипсевдомонадной активностью. Одновременно из формуляра препаратов для антимикробной терапии в ОРИТ исключили полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколений и цефалоспорины III поколения, не обладающие антипсевдомонадной активностью (цефотаксим, цефтриаксон). Последние два препарата применяли лишь для периоперационной антибиотикопрофилактики при неосложненных формах интраабдоминальной инфекции и для лечения тяжелой внебольничной пневмонии. Кроме того, мы значительно ограничили использование ципрофлоксацина — единственного доступного в то время фторхинолона. Это было связано, во-первых, с недостаточной чувствительностью возбудителей нозокомиальных инфекций к нему, а также и с тем, что препарат был представлен на рынке в основном генериками сомнительного качества. В работах, опубликованных во второй половине 1980-хх гг., сообщалось, что клиническая и бактериологическая эффективность ципрофлоксацина при лечении различных форм перитонита и инфекций желчевыводящих путей приближалась к 90% (142, 204). В последнее десятилетие наблюдали неуклонное снижение чувствительности госпитальной микрофлоры, в том числе псевдомонад, к ципрофлоксацину, что явилось следствием его неоправданно широкого лечебного и профилактического применения в различных областях медицины, в том числе и в амбулаторной практике (11).
Цефтазидим применяли в дозе 4-6 г в сутки в зависимости от массы тела внутривенно. В первом периоде исследования цефтазидим получили 968 пациентов. Средняя длительность лечения препаратом составила 10,8±4,2 дней. В 2001 г. НИ развились у 426 больных (353 из них вошли в исследование, а 73 не были включены в исследование по разным причинам). У 366 из них (88 %) определили этиологию госпитальных инфекционных осложнений. Во втором полугодии 2001 г. микробный спектр НИ выглядел следующим образом (Таблица 23).
Всего было выделено 328 штаммов возбудителей нозокомиальных инфекций, из них: 150 (45,7%) - из секрета нижних дыхательных путей, 52 (15,9 %) - из перитонеального экссудата; 38 (11,6 %) - из раневого отделяемого; 29 (8,8 %) - из крови, 59 (18,0 %) - из мочи.
Таким образом, к концу первого периода исследования микробный спектр НИ в ОРИТ существенно не отличался от такового до начала внедрения ротационной системы. Соотношение грамположительных и грамотрицательных возбудителей не изменилось, однако доля нозокомиальных инфекций, вызванных золотистым стафилококком, сократилась почти вдвое (78/397 и 35/328, р=0,0009). Ведущую роль в этиологии внутрибольничных инфекций в ОРИТ обоих стационаров продолжала играть Pseudomonas aeruginosa. Несколько возросла этиологическая роль энтеробактерий — гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз класса С {Enterobacter spp., Citrobacter spp.). Обращает на себя внимание статистически достоверное увеличение доли нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter spp. (19/397 и 33/328, р=0,006). Эта же тенденция сохранялась и в последующие годы.
Инфекции, вызванные штаммами Acinetobacter spp., наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии в связи с концентрацией в них самых тяжелых больных, имеющих множество сопутствующих заболеваний, глубокие расстройства гомеостаза и низкий антиинфекционный потенциал. Преимущественно развиваются пневмонии, особенно на фоне длительной ИВЛ и мощной антибактериальной терапии, реже - первичные бактериемии, менингиты, эндокардиты, абсцессы мозга и легких, эмпиемы плевры, медиастениты, инфекции мочевыводящих путей и перитониты на фоне перитонеального диализа (12). По данным Клиники факультетской хирургии РГМУ им. СИ. Спасокукоцкого (7), нозологическая структура нозокомиальньгх инфекций, вызванных Acinetobacter spp., выглядит следующим образом: нозокомиальная пневмония — 74%, интраабдоминальные нозокомиальные инфекции - 21% и инфекции области хирургического вмешательства - 5%.
Первые случаи инфекций, вызванных этими возбудителями, наблюдали на рубеже 70-80хх годов, однако публикации, в которых авторы сообщают о значительной частоте выделения Acinetobacter spp. при госпитальных инфекциях, появились лишь в 90-хх годах (43). Согласно информационному письму "Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальньгх инфекций в отделении интенсивной терапии" (1997 г.), частота выделения Acinetobacter spp. у госпитальных пациентов 9 городов России составила в среднем 7,7% (от 0 до 27% в различных ОРИТ) (30). Частота нозокомиальньгх инфекций, вызванных Acinetobacter spp., неодинакова по данным различных авторов. J.Y. Fagon приводит цифру 9,5% (82), J. Rello - 3,5% (194), F. Alvares-Lerma — 9,9 (37), в то время как A. Torres сообщает о частоте выделения ацинетобактера при НИ, равной 39,1% (214), а К. Prashanth - 41,8% (186).
Сравнительная оценка клинической эффективности режимов эмпирической антимикробной терапии
Клиническую эффективность лечения цефоперазон/сульбактамом оценивали у 955 больных, положительный клинический эффект был отмечен у 862 (90%) пациентов (Таблица 36). Этот показатель свидетельствует о весьма высокой эффективности лечения Ц/С хирургических больных с внебольничными и нозокомиальными инфекциями различной локализации.
Наилучшие результаты (95%-ная эффективность антибактериальной терапии) были достигнуты у больных с осложненными внебольничными интраабдоминальными инфекциями. Неэффективность лечения наблюдали у 30 из 605 пациентов с осложненными формами ИАИ, причем отсутствие эффекта отметили лишь у одиннадцати больных, у одного пациента наблюдали аллергическую реакцию на препарат, что заставило отнести их к группе «невозможно оценить».
Ц/С продемонстрировал высокую клиническую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций - 82% благоприятных результатов. Тринадцати больным с послеоперационным перитонитом потребовалась смена режима антимикробной терапии на сочетание карбапенемов с ванкомицином, однако один из них умер на фоне прогрессирования явлений полиорганной недостаточности. Вероятнее всего, это объясняется высокой резистентностью возбудителей послеоперационного перитонита и гнойных осложнений панкреонекроза к антибиотикам, а также наличием множественных очагов инфекции в брюшной полости, которые невозможно радикально ликвидировать в один этап. Рецидив интраабдоминальной инфекции после завершения лечения Ц/С отметили у десяти больных с послеоперационным перитонитом. Речь идет о формировании абсцессов брюшной полости, потребовавших в шести случаях чрескожного дренирования и повторного оперативного вмешательства в четырех случаях. Разумеется, мы далеки от мысли связывать такое развитие патологического процесса только с неадекватностью проводимой антибактериальной терапии. Однако достаточно жесткие правила оценки клинической эффективности антимикробных средств заставили трактовать это как отсутствие положительного эффекта.
Лечение Ц/С позволило добиться выздоровления или клинического улучшения у 137 из 168 больных с НП. Двенадцати больным с НПивл мы были вынуждены сменить режим антибактериальной терапии: у десяти больных в связи с неэффективностью лечения, и у двух - из-за аллергической реакции на препарат. Два пациента с НПивл на фоне абдоминального сепсиса погибли на 4-6-е сутки лечения Ц/С от желудочно-кишечного кровотечения.
Отмечая в целом высокую клиническую эффективность Ц/С у хирургических больных, следует отметить, что положительный эффект был достигнут у 95% больных с внебольничными инфекциями (575 из 605) и у 82% больных с нозокомиальными инфекциями (287 из 350), (р=0,0000000000575). Такое статистически достоверное различие объясняется хорошо известными клиницистам трудностями лечения нозокомиальных инфекций: большей исходной тяжестью состояния больных с НИ, наличием у этих пациентов множественных очагов инфекции (например, интраабдоминального очага в сочетании с нозокомиальной пневмонией и инфекцией мягких тканей), а также высокой устойчивостью к антимикробным препаратам возбудителей НИ, которые в подавляющем большинстве случаев развиваются на фоне применения антибиотиков.
В четвертом периоде исследования комбинацию цефтазидима с амикацином получили 920 больных: 343 - по поводу нозокомиальных инфекций и 577 - в связи с внебольничными инфекциями.
Как и ожидалось, в соответствии с заведомо высокой активностью комбинации цефтазидима с амикацином в отношении внебольничных возбудителей отметили достаточную клиническую эффективность этого сочетания у больных с различными видами внегоспитальных инфекций (Таблица 37).
На первый взгляд парадоксальной выглядит меньшая клиническая эффективность комбинации цефтазидима с амикацином при нозокомиальных инфекциях в 2004 г. по сравнению с монотерапией цефтазидимом в 2001 г. Вероятнее всего, это несоответствие связано с преобладанием в нозологической структуре госпитальных инфекций пневмонии на фоне ИВЛ. Обладая удовлетворительной активностью in vitro в отношении большинства грамотрицательных возбудителей этого грозного осложнения (P. aeruginosa, Enterobacteriaceae spp.), амикацин, тем не менее, существенно не улучшает результаты лечения больных с нозокомиальной пневмонией на фоне ИВЛ, поскольку плохо проникает в секрет нижних дыхательных путей. Кроме того, Acinetobacter baumannii., в 2004 г. выступавший частым возбудителем как нозокомиальных интраабдоминальных инфекционных осложнений, так и нозокомиальной пневмонии, остается «вне спектра» действия как цефтазидима, так и амикацина.
Итак, мы установили, что все четыре применявшиеся режимы эмпирической антимикробной терапии обладают высокой клинической эффективностью при внегоспитальных инфекциях без достоверных различий (Таблица 38)
Напротив, клиническая эффективность цефтазидима, цефепима, цефоперазона/сульбактама и комбинации цефтазидима с амикацином для лечения нозокомиальных инфекционных осложнений оказалась неодинаковой (Таблица 39).
Наилучшие результаты лечения нозокомиальных инфекций мы наблюдали при назначении цефоперазона/сульбактама, причем преимущество этого защищенного цефалоспорина III поколения оказалось статистически достоверным. Высокая эффективность монотерапии цефоперазоном/сульбактамом объясняется достаточной активностью этого препарата как в отношении неферментирующих грамотрицательных возбудителей (P. aeruginosa, A. baumannii), так и в отношении микроорганизмов-продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (Е. coli, К. pneumoniae), а также анаэробов.
Сравнение объемов потребления карбапенемов на различных этапах исследования
Для обеспечения адекватной терапии наиболее тяжелых инфекций в распоряжении врача должны быть высокоактивные антимикробные препараты, пригодные для проведения де-эскалационной терапии. Такими средствами на сегодняшний день являются карбапенемы, обладающие самым широким спектром антимикробной активности. Вместе с тем, на протяжении последнего десятилетия отмечается рост устойчивости неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов к имипенему/циластатину и меропенему (17, 158). По данным исследования РЕЗОРТ, в которое вошли 34 ОРИТ различных регионов Российской Федерации, резистентность Р. aeruginosa (п=1053) к меропенему составила 41%, а к имипенему/циластатину — 39% (21). Столь тревожная ситуация сложилась на фоне неоправданно широкого применения карбапенемов с антисинегнойной активностью для эмпирической терапии нозокомиальных и внегоспитальных инфекций в ОРИТ.
Важно осознавать, что применение карбапенемов (меропенема и имипенема/циластатина) в качестве препаратов первого выбора оправдано в основном у больных с нозокомиальными инфекциями, тяжесть состояния которых, оцененная по APACHE II, превышает 15 баллов.
В повседневной клинической практике карбапенемы наиболее часто назначают при неэффективности эмпирической АМТ. Таким образом, объем потребления карбапенемов в стационаре может косвенно отражать степень адекватности эмпирических режимов лечения. В задачи нашей работы входило сравнение расхода препаратов резерва (меропенема и имипенема/циластатина) на различных этапах исследования. Данные о потреблении карбапенемов в DDD на 100 пациентов до начала исследования, а также в периоды применения цефтазидима, цефепима, цефоперазона/сульбактама и комбинации цефтазидима с амикацином представлены в Таблице 42 и на Рисунке 3.
Таким образом, потребление карбапенемов в течение каждого из периодов исследования было достоверно ниже, чем на подготовительном этапе. Этот факт объясняется, по нашему мнению, большей клинической и микробиологической эффективностью каждого из применявшихся нами режимов эмпирической терапии по сравнению со схемами, наиболее часто использовавшимися до начала исследования. Напомним, что до 2001 г. в наших отделениях в качестве режимов эмпирической терапии рутинно применяли полусинтетические пенициллины, комбинацию аминогликозидов с линкосамидами, ципрофлоксацин и цефалоспорины без антисинегнойной активности.
Мы также отметили тенденцию к сокращению применения карбапенемов на фоне использования цефоперазона/сульбактама в качестве режима эмпирической терапии антимикробной терапии нозокомиальных и внегоспитальных инфекций.
Эта находка хорошо коррелирует с высокой клинической и микробиологической эффективностью единственного синтезированного к настоящему времени ингибитор-защищенного цефалоспорина цефоперазона/сульбактама, которую подтвердили результаты нашего исследования.
