Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Тромбоэмболические осложнения у больных онкологического профиля 10
1.1. Тромбоэмболия легочной артерии у больных онкологического профиля. Эпидемиология, смертность, инвалидизация в зависимости от стадии течения онкологического профиля 10
1.2. Этиология и факторы риска возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии у данной категории больных 13
1.3. Значение нарушений гемостаза и изменений состояния сосудистой стенки в патогенезе тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля 19
1.4. Особенности клинической картины и диагностика тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля 28
1.5. Методы профилактики и терапии тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля 38
1.6. Применение препарата Вессел-Дуэ Ф (сулодексид) для профилактики тромбоэмболических осложнений 52
Глава II. Клинические наблюдения и методы исследования 56
Глава III. Частота встречаемости тромбоэмболии легочной артерии у больных онкологического профиля в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса 68
Глава IV. Функциональное состояние системы гемокоагуляции у больных онкологического профиля до операции 86
Глава V. Влияние препарата сулодексид на эндотелий сосудов и профилактика тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде 100
Заключение 121
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Литература
- Этиология и факторы риска возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии у данной категории больных
- Значение нарушений гемостаза и изменений состояния сосудистой стенки в патогенезе тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля
- Особенности клинической картины и диагностика тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля
- Применение препарата Вессел-Дуэ Ф (сулодексид) для профилактики тромбоэмболических осложнений
Введение к работе
Актуальность проблемы
Тромбоэмболические осложнения у больных с онкологической патологией встречаются в 15-30 % случаев, создавая реальную угрозу для жизни каждого из них, поэтому проблема повышения эффективности предоперационной подготовки остаётся актуальной до настоящего времени [Пучиньян Д.М. и соавт., 1989; Яковлев В.Б., 1997; Балуда М.В., 2001; Садчиков Д.В., Лушни-ков А.В., 2008]. В 1865 г., известный парижский врач Armand Trousseau представил пациента с сочетанием венозного тромбоза и раковой кахексией. С тех пор сочетание у пациента мигрирующего тромбоза вен и наличие опухолевой патологии известны в медицине под названием «синдрома Труссо», а предшествующее манифестации опухоли появление тромботических осложнений -«тромботической маской» [Тер-Ованесов М.Д., Маджуга А.В., 2001; Falanga А., 2005]. Идиопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [Monreal М., Prandoni P., Semin Р., 1999].
Пациенты онкологического профиля относятся к группе высокого риска. Оперативные вмешательства, предпринимаемые по поводу опухолевого процесса, значительно увеличивают риск и частоту развития тромбоэмболиче-ских осложнений. Частота послеоперационных фатальных тромбоэмболии в среднем составляет от. 0,6 % до 2,4 % в год от общего числа оперированных [Российский консенсус, 2000].
Исследования последних лет показали, что у онкологических больных возникает активация системы гемостаза, преимущественно по внешнему механизму системы гемокоагуляции [Семиглазов В.Ф., 2001; Schafer A.I., Levine M.N., Konkle В.А., 2003]. Нередко диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) развивается у больных со злокачественными новообразованиями, когда результаты рутинных тестов коагулограммы могут быть близкими к нормальным или слабо изменёнными [Luzzatto G., Shafer A.L., 1990]. Тромбоэмболические осложнения могут развиваться как в магистральных сосудах, так и в сосудах микроциркуляторного русла.
Повреждённая сосудистая стенка - один из пусковых моментов триады Вирхова внутрисосудистого тромбогенеза и образования гемостатического тромба. На фоне наличия её повреждения происходят агрегация и адгезия тромбоцитов с образованием первичного тромбоцитарного тромба и активация коагуляционного звена системы гемостаза, ведущая к тромбообразова-нию. Дисфункция эндотелия при опухолевом процессе приводит к нарушению таких его функциональных свойств, как адгезивность, проницаемость, тром-богенность и тромборезистентность [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Сомонова О.В. и соавт., 2005]. Это свидетельствует о необходимости расширения арсенала методов оценки состояния свёртывающей системы крови в онкологической практике.
Исследование сосудистой стенки не включено в комплексную оценку гемостаза. Как правило, в предоперационном периоде исследуются только коагуляционный гемостаз и состояние тромбоцитов, поэтому в качестве средств профилактики тромбоэмболических осложнений используются такие антикоагулянты как нефракционированный гепарин (НФГ), так и низкомолекулярные гепарины (НМГ), корригирующие коагуляционный потенциал крови и функциональное состояние тромбоцитов; при этом состояние сосудистой стенки не учитывается и не корригируется [Поддубная И.В., 2001; Давыдов М.И., 2002; Сомонова О.В. и соавт., 2005; Cosgrove D.L., 2002; Geerts W.H., 2004].
Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных онкологического профиля, неудовлетворительные результаты предоперационной подготовки больных определяют практическую значимость проблемы и обосновывают необходимость повышения эффективности коррекции гемостаза на основе оценки эндотелиальной дисфункции.
Цели и задачи исследования
Цель исследования — снижение частоты развития послеоперационных тромбоэмболических осложнений у больных, оперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта.
7 Задачи исследования
Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости тромбоэмболии лёгочной артерии у онкологических больных с различными локализациями рака, умершими от тромбоэмболии легочной артерии в послеоперационном периоде.
Изучить функциональное состояние различных звеньев гемостаза у больных со злокачественным опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта.
Определить клинически доступный критерий оценки состояния сосудистой стенки.
Предложить способ предоперационной профилактики ТЭЛА с учётом состояния сосудистой стенки у онкологических больных.
Оценить эффективность предложенного способа в процессе клинической апробации.
Научная новизна
Впервые изучено состояние сосудистой стенки в зависимости от стадии онкологического процесса в желудочно-кишечном тракте, объёма операции и её травматичности у онкологических больных.
Обоснована необходимость оценки состояния сосудистой стенки у больных с опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта путём определения числа десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в циркулирующей венозной крови.
Предложен эффективный способ периоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений, основанный на повышении антитромбо-генных свойств сосудистой стенки.
Практическая значимость
Выявлены и уточнены дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.
Показана целесообразность учета состояния сосудистой стенки на до-операционном этапе, наряду с тромбоцитарным и коагуляционным звеньями
8 гемостаза. Предложен и использован доступный критерий оценки состояния сосудистой стенки - определение числа десквамированных эндотелиоцитов в периферической венозной крови. Обоснована необходимость коррекции поврежденного эндотелия в равной степени с коагуляционным звеном гемостаза и функциональным состоянием тромбоцитов. Включение оценки числа десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови в комплексную оценку гемостаза позволит своевременно оценить степень повреждения эндотелия и повысить эффективность предоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений.
Предложен эффективный способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью препарата сулодексид, способного нормализовать состояние эндотелиальной стенки, повысить её тромборезистентность и снизить тромбо-генный потенциал.
Результаты проведенного исследования помогли оценить влияние используемого препарата на сосудистое звено гемостаза и другие звенья, что позволило определить возможность и показания к его применению в предоперационной подготовке онкологических больных и в послеоперационном периоде с целью снижения риска и частоты возникновения тромбоэмболических осложнений в динамике хирургического лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
Частота встречаемости тромбоэмболии лёгочной артерии не зависит от размера опухоли, а зависит от локализации первичного очага и распространённости опухолевого процесса, травматичности и продолжительности операции.
У всех больных с опухолями желудочно-кишечного тракта независимо от стадии развития опухолевого процесса наблюдается внутрисосуди-стая активация системы гемостаза по внешнему механизму с преобладанием плазменно-тромбоцитарной гиперкоагуляции.
Сопутствующая сосудистая патология, значительно увеличивает риск развития тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля.
Дополнительное включение в комплексную предоперационную подготовку препарата сулодексид, влияющего на сосудистую стенку, позволяет избежать тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде.
Апробация результатов исследования Материалы диссертации доложены на заседании кафедры скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ГШС. Основные положения диссертации обсуждались на межкафедральной конференции кафедр скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ГШС, анестезиологии и реаниматологии, госпитальной хирургии лечебного факультета, хирургии ФПК и ГШС, акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследований доложены и обсуждены на 10-м и 11-м Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов (С.-Петербург, 2006, 2008).
Внедрение в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы анестезиолого-реанимационных отделений: НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции Саратов - II ОАО «РЖД», в практику работы МУЗ «2-я городская клиническая больница» им. В.И. Разумовского; в учебный процесс кафедры скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ГШС ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. По результатам исследования написаны методические рекомендации.
Публикации По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 в периодическом издании, рекомендованным ВАК РФ.
Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследо-
10 вания, клинической характеристики больных, трёх глав результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 203 литературных источника, в том числе 99 отечественных и 104 зарубежных.
Этиология и факторы риска возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии у данной категории больных
У онкологических пациентов риск развития тромбоза складывается из факторов связанных с локализацией опухолевого процесса, его распространённостью, с оперативным вмешательством (объёмом, продолжительностью, типом наркоза и его продолжительностью, интраоперационной кровопотерей), а также факторов связанных с самим пациентом. Пациенты данного профиля относятся к группе высокого риска. Онкологические заболевания, оперативные вмешательства являются факторами риска значительно увеличивающими тромбообразование [Falanga A., Zacharski L., 2005]. Степень риска увеличивается с возрастом, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, при ожирении, варикозном расширении вен, повторных оперативных вмешательствах, нарушениях в свертывающей системе крови. Также имеют значение тип и характер дополнительных лечебных мероприятий (химиотерапия, лучевое лечение, гормонотерапия) длительность постельного режима до и после операции, уровень гидратации и наличие гнойно-септических осложнений. Существенную роль играет сопутствующая кардиоваскулярная патология и нарушения мозгового кровообращения. Кратность повышения риска ТГВ при наличии приобретённых факторов риска по данным Российского консенсуса [2000] представлена в таблице 1, а факторов, обуславливающих гиперкоагуляцию и венозный застой - в таблице 2 и 3, соответственно.
Послеоперационный тромбоэмболический синдром встречается при онкологических заболеваниях в 66-67 % случаев, что в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [Акчурин Р.С, Бебуришвили А.Г., Васильев С.А., 2000; Российский консенсус 2000; Berquist D., 2002]. У пациентов, оперированных по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы и злокачественных новообразований мочеполовых органов, тромбоз глубоких вен регистрируется в 40-45 % случаев. У 20 % больных в отдаленном послеоперационном периоде наблюдается хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, связанная с перенесенным тромбозом глубоких вен. Опасность развития тромбоэмболических осложнений сохраняется и после выписки больного из стационара при неустраненных предрасполагающих факторах. В таблице 4 обобщены данные по степени риска послеоперационных осложнений в виде ТГВ.
Итак, больные злокачественными опухолями подвержены значительному риску тромбоэмболических осложнений. Частота развития тромботических осложнений различается в зависимости от вида опухоли. Наибольшая вероятность ТЭЛА отмечается при опухолях молочной железы, матки, легких, желудка, мочевыводящих путей, а также поджелудочной железы. Установлено, что частота развития венозных тромбозов при различной локализации венозных тромбозов при различной локализации опухоли коррелирует с частотой развития тромбоэмболических осложнений [Тер-Ованесов М.Д., Маджуга А.В., 2000; Prandoni Р., 1997].
Andrew T.Chan, A. Atiemo, L.K. Diran et al. [1999] отмечают, что у больных нейрохирургического профиля развитие тромбоза в 2 раза выше при метастатическом поражении головного мозга, чем при первичном раке. Помимо увеличения концентрации прокоагулянтных факторов при этих опухолях наблюдается значительное ограничение подвижности пациентов вследствие слабости и/или болевого синдрома, что в свою очередь также повышает риск тромбозов. Дополнительным фактором риска может являться сепсис, осложняющий химиотерапию [Duggan С, Marriott К., Edwards R., 2003]. Кроме того, у больных злокачественными опухолями нередко развивается антифосфоли-пидный синдром, который обусловлен появлением антител к кардиолипину при онкологических заболеваниях [Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К., 2001]. Наличие сахарного диабета в качестве сопутствующей патологии у больных онкологического профиля повышает риск развития тромботических осложнений в 2 раза [Petrauskiene V., Falk М., Waernbaum I., 2005].
Значение нарушений гемостаза и изменений состояния сосудистой стенки в патогенезе тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля
Около 50 % больных злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90 % [Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2001]. Хирургическое вмешательство, предпринимаемое для лечения основного заболевания, приводит к активации системы гемостаза.
Вместе с тем, распространенные формы рака также характеризуются широким спектром нарушений свертывающей системы крови от венозных тромбозов до развернутой картины тромбогеморрагического синдрома (ТГС).
Доказанным является факт повышенной наклонности крови и организма больного злокачественными новообразованиями к тромбогенезу. Однако, из-за отсутствия клинических проявлений тромботической болезни, недостаточности знаний её форм и значимости в тромбогенезе она при обследовании и лечении больных не привлекает к себе достаточного внимания врача. Клиницисту чаще приходится заниматься лечением эпизода тромбоэмболии, а не его профилактикой. Тромботическая настороженность врача анестезиолога реаниматолога - это главное звено профилактики тромбоэмболических осложнений.
Высокий риск образования венозных и артериальных тромбозов у онкологических больных обусловлен наличием у них двух факторов риска: 1) пре-тромботическое состояние системы гемостаза (тромбофилия); 2) раковая ткань, обладающая высокими тромбогенными свойствами. При этом злокачественный рост и система гемостаза могут вступать во взаимодействие по двум направлениям: в одном раковые клетки и рост опухоли активируют систему гемостаза, в другом система гемостаза и некоторые ее факторы (тромбоциты, тромбин, фибрин, образуемые при внутрисосудистой активации системы гемостаза) влияют на рост опухоли, метастазирование и могут вести к тромбо-генезу [Балуда М.В., 2001, Киричук В.Ф., 2002].
Исследования последних лет показали, что у больных со злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемая по внешнему механизму процесса свертывания крови [Семиглазов В.Ф., 2001; Schafer A.I., Levine M.N., Konkle В.А., 2003]. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII, активизирующего факторы IX, X, запускающего процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый про-коагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор X. Кроме того, различные цито-кины при сложных взаимодействиях с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышает прокоагулянтную активность сосудистых эндотели-альных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбин и другие [Маджуга А.В., Сомонова О.В., Елизарова А.Л., 2001]. Ука занные изменения свидетельствуют о развитии у больных онкологического профиля I фазы хронического тромбогеморрагического синдрома. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистого свертывания наблюдаются при III-IV стадиях заболевания. Наиболее часто, указанные осложнения появляются на этапах хирургического лечения. По литературным данным послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основными источниками ТЭЛА, причем большая их часть формируется уже на операционном столе, и многие протекают бессимптомно, о чем уже упоминалось в предыдущем разделе.
Внутрисосудистый тромбоз - процесс образования тромба в результате внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и свертывания крови на стенке сосуда, возникающей под влиянием экзогенных и эндогенных факторов, активирующих систему гемостаза, вследствие неадекватной реакции организма на сложные структурные и функциональные нарушения стенки сосудов и дисбаланса между внутрисосудистыми и сосудистыми компонентами системы гемостаза. При этом локальное или генерализованное повышение тромбогенно-го потенциала крови, нарушение гемостатического гомеостаза и активация свертывающей системы крови сопровождаются не повышением, как в организме здорового человека, а понижением способности к фибринолизу (тром-болизу) и антитромбогенной активности стенки сосудов [Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и соавт., 1995].
Особенности клинической картины и диагностика тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля
ТЭЛА представляет собой синдром, обусловленный закупоркой легочной артерии или ее ветвей тромбом и характеризующийся резкими кардио-респираторными расстройствами, при эмболии мелких ветвей - симптомом образования геморрагических инфарктов легкого [Верткин А.Л., Тополянский А.В., 2003].
Своевременная диагностика ТЭЛА до настоящего времени представляет значительные трудности в связи с полиморфизмом клинической картины, невозможностью использования в ряде стационаров высокоспециализированных методов исследования (перфузионное сканирование легких, ангиопульмоно-графия), внезапностью развития и катастрофической быстротой течения заболевания [Кеагоп С, Gent М., Hirsh J. et al. 1999; Chunilal S.D., Ginsberg J.S., 2001].
Европейским кардиологическим обществом [European Society of Cardiology, 2000] предложено классифицировать ТЭЛА по объёму поражения лёгочных сосудов (массивная и немассивная тромбоэмболии), по остроте развития патологического процесса (острая, подострая и хроническая рецедивирую-щая).
ТЭЛА расценивается как массивная (обструкция более 50 % объёма сосудистого русла лёгких), если у пациента развиваются явления кардиогенного шока или гипотония (несвязанная с гиповолемией, сепсисом, аритмией). Субмассивная ТЭЛА (обструкция менее 50 % объёма сосудистого русла лёгких) Немассивная ТЭЛА диагностируется у пациентов с относительно стабильной гемодинамикой без выраженных признаков правожелудочковой недостаточности.
По клинической симптоматике ряд авторов выделяют три варианта ТЭЛА:
1. «Инфарктная пневмония» (соответствует тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии) — манифестирует остро возникшей одышкой, усугубляющейся при переходе пациента в вертикальное положение, кровохарканьем, тахикардией, периферическими болями в грудной клетке (место поражения легкого) в результате вовлечения в патологический процесс плевры.
2. «Острое лёгочное сердце» (соответствует тромбоэмболии крупных ветвей лёгочной артерии) — внезапно возникшая одышка, кардиогенный шок или гипотензия, загрудинная боль.
3. «Немотивированная одышка» (соответствует рецидивирующей ТЭЛА мелких ветвей) — эпизоды внезапно возникшей, быстро проходящей одышки, которые после некоторого времени могут проявиться клиникой хро нического лёгочного сердца. У пациентов с таким течением заболевания в анамнезе обычно отсутствуют хронические сердечно-лёгочные заболевания, а развитие хронического лёгочного сердца является следствием кумуляции предшествующих эпизодов ТЭЛА [Sharma G.V., Folland E.D., Mclantyre К.М., 2001]
Самым частым симптомом ТЭЛА является одышка. Значение внезапно появившейся или резко усиливающейся одышки при ТЭЛА подчеркивает Е.И. Чазов в «Очерках неотложной кардиологии»: «Именно этот симптом - внезапное усугубление сердечной недостаточности - в настоящее время считается одним из основных клинических признаков тромбоэмболии легочной артерии» [Чазов Е.И., 1973]. Сочетание выраженной одышки с диффузным цианозом и обмороком, а также гипотензией указывает на массивную жизнеугро-жающую ТЭЛА или обтурацию эмболом крупной артерии.
Обычно ТЭЛА возникает при флотирующих тромбах, свободно располагающихся в просвете сосуда и имеющих единственную точку фиксации в дис-тальном отделе. Потоком крови такой флотирующий тромб легко смывается в сосуды малого круга кровообращения. Принципиально тромбоз любой локализации может спровоцировать эмболию легочного ствола и/или его ветвей. Однако в 65% случаев тромбоз илеокавального сегмента и в 35 % случаев тромбоз подколенно-бедренного сегмента вызывает ТЭЛА [Кириенко А.И., Матюшенко А.А., Андрияшкин В.А., 2001]. В послеоперационном периоде в 37 % случаев встречается ТЭЛА долевых и сегментарных ветвей, а также до 60 % случаев составляет ТЭЛА мелких ветвей [Alpert J.S., Dalen J., 1998]. Лишь около 10 % ТЭЛА сопровождаются инфарктом легкого [Stein P.D., Henry J.W., Relyea В., 1995]. ТЭЛА часто является множественной, в 2/3 случаев двусторонней, чаще наблюдается в нижних отделах легких, особенно cnpaBa[Godleski J.J., 2000]. Вероятно, это обусловлено особенностями распределения кровотока и градиентом гидростатического давления.
Для легочной эмболии характерно двустороннее поражение за счет фрагментации тромбов, происходящей в правых отделах сердца. При этом даже полная эмболизация легочных артерий далеко не всегда приводит к формированию инфаркта легкого. В условиях кровоснабжения легкого из двух кругов кровообращения тромбоэмболия вызывает инфаркт легочной паренхимы только у 1 из 10 больных. Шунтирование артериальной крови из бронхиальных ветвей поддерживает кровоток в периферическом сосудистом русле, что препятствует распространению вторичного тромбоза и некрозу легочной ткани.
Основным гемодинамическим последствием ТЭЛА является развитие легочной гипертензии малого круга кровообращения. Непосредственной причиной ее возникновения выступает увеличение сопротивления сосудистого сопротивления русла легких, т.е. возрастание постнагрузки, которая препятствует полноценному опорожнению правого желудочка от крови во время систолы и «требует» от его не свойственной ему в норме функциональной активности. У больных с неизменным преэмболическим статусом кровообращения пороговым уровнем, превышение которого инициирует развитие легочной гипертензии, является окклюзия 50 % легочной циркуляции. Дальнейшее увеличение распространенности эмболической обструкции ведет к повышению давления в легочном стволе и правых отделах сердца, снижению сердечного вьь броса и напряжения кислорода в артериальной крови [Гагарина Н.В., Синици-на В.Е., Веселова Т.Н., 2003].
Применение препарата Вессел-Дуэ Ф (сулодексид) для профилактики тромбоэмболических осложнений
Сулодексид (Вессел-Дуэ Ф) - антитромботический гликозаминогликан естественного происхождения, состоящий на 80 % из гепариноподобной фракции с молекулярной массой 7000 Д и на 20 % дерматан-сульфата с молекулярной массой 25000 Д. Инъекционная форма препарата позволяет проводить лечение и профилактику тромбозов в острой стадии сосудистых заболеваний, а энтеральная форма (капсулы) - дает возможность осуществлять длительную профилактику первичных и вторичных тромбозов у лиц с высоким риском тромбообразования. Сулодексид обладает ярко выраженной анти-тромботической активностью, как в артериальных, так и в венозных сосудах. Это свойство обусловлено как ингибированием фактора Хагемана, так и тромбина за счет образования комплекса с антитромбином III и кофактором П. Сулодексид влияет на выделение активатора плазминогена из сосудистой стенки и уменьшает в плазме крови уровень PAI (ингибитора активатора плазминогена), уменьшает содержание фибриногена. В эндотелиальных клетках сосудов препарат блокирует выброс мощного вазоконстриктора эндотели-на-1 и стимулирует выработку оксида азота, расслабляющего сосудистую стенку. Сулодексид полностью разрешает или значительно улучшает клиническую симптоматологию тромботических заболеваний сосудов, а также нормализует или улучшает показания инструментальных проб, подтверждающих эффективность лечения. Как и при лечении, другими антикоагулянтами требуется лабораторный контроль за показателями гемостаза. Рекомендуемая дозировка: ампулы 1-2 в день внутримышечно или внутривенно в течение 15-20 дней. Далее принимать капсулы в течение 30-40 дней, а при необходимости до месяцев [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Дж. Харенберг, 2000]. По мнению З.С. Баркагана [2001] сулодексид следует назначать вначале внутримышечно или внутривенно по 300 ЛП ЕД 2 раза в сутки или по 600 ЕД однократно, а затем внутрь в капсулах до 30-70 дней и более длительно по две капсулы в день.
Преимущества сулодексид а перед гепарином следующие: низкая вероятность геморрагических осложнений; простой контроль за лечением; сокращение затрат, так как отпадает необходимость в лабораторном контроле; меньшее число инъекций за сутки; высокая эффективность при приеме внутрь и наличие лекарств для перорального приема; ангиопротективное действие, заключающееся в восстановлении структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, стабилизации отрицательного заряда пор базальной мембраны сосудов [Светухин А.М, Баркаган З.С, 2000; Михальский В.В., Горюнов СВ., Семенцова И.А., 2001; Чучалин А.Г., 2002].
Важным фактором является способность сулодексида влиять на стенку кровеносных сосудов, вязкость и содержание липидов в крови, на сосудистую проницаемость и гемодинамику микроциркуляторного русла. Препарат оказывает разностороннее действие на систему гемостаза, которое и качественно, и количественно отличается от действия нефракционированного и низкомолекулярного гепарина. Сулодексид способен препятствовать адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижать их агрегационную функцию благодаря стимуляции поступления из эндотелия в кровь простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора активации тромбоцитов, а также стимуляции через оксид азота образования в тромбоцитах цАМФ. Способен умеренно ингибировать в комплексе с антитромбином III и через кофактор гепарина II фактор Хагемана и тромбин, хотя по этим эффектам сулодексид усту пает гепаринам. Сулодексид способен существенно стимулировать фибрино лиз за счет повышения выхода из эндотелия тканевого активатора плазмино-гена и снижения активности в крови прокоагулянтных факторов. Кроме того, данный препарат эффективен при умеренной тромбоцитопении, связанной с антифосфолипидным синдромом. Из вышеизложенного следует, что сулодексид воздействует именно на те звенья нарушений системы гемостаза, которые наиболее выражены у онкологических больных.
По антитромботическому эффекту сулодексид занимает промежуточное действие между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза, действуя на все эти звенья системы гемостаза комплексно. Сулодексид может использоваться у пациентов с угрожающей тромбоцитопе-нией, которым противопоказан гепарин. Послеоперационные венозные тромбозы, в том числе при операциях по поводу злокачественных новообразований эти препараты профилактируют более эффективно, чем декстран и варфарин, но уступают аналогичному действию фраксипарина и других низкомолекулярных гепаринов [Баркаган З.С., 2000].
Итак, современная фармакотерапия и фармакопрофилактика тромбозов обогатилась, как известно, большим числом высокоэффективных антитромбо-тических лекарственных средств, воздействующих на различные звенья системы гемостаза. К ним относятся ингибиторы функции тромбоцитов, среди которых начали доминировать блокаторы рецепторов тромбоцитов — тиено-пиридины (тиклопидин, клопидогрель), антитела к рецепторам (аксимаб, рео-про) и, особенно, стабильные аналоги простациклина - простагландин El (ва-зопростан, илопрост), низкомолекулярные гепарины (фраксипарин и др.), а также активаторы фибринолиза - стрептокиназа, альтеплаза. Использование этих препаратов в отдельности и в комплексе резко снизило частоту и тяжесть как артериальных, так и венозных тромбозов, и, что не менее важно - улучшило исходы лечения ишемий и инфарктов органов, результативность хирургических вмешательств на сосудах.
