Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на достигнутые успехи в понимании патогенеза сепсиса и разработку новых направлений лечения, летальность при тяжелом сепсисе и септическом шоке (СШ) остается высокой и составляет более 40 % (В.С. Савельев и др., 2006; Б.Р. Гельфанд, 2006; Angus D.C. et al., 2001; Bollaert P. et al., 2003).
Кортикостероиды обладают мощным противовоспалительным эффектом и стали первыми противовоспалительными препаратами, которые были применены у пациентов с сепсисом. В комплексном лечении тяжелого сепсиса и СШ в конце 70-х Sheagren J.N. et al. впервые было предложено применение высоких доз метилпреднизолона (30мг/кг массы тела) в виде кратковременного курса (Sheagren J.N. et al., 1981).
В 80ые годы прошлого столетия было доказано отрицательное влияние кортикостероидов, используемых в высоких дозах на результаты лечения тяжёлого сепсиса и СШ (увеличение риска вторичных инфекций, повышение смертности) (Bone R.C. et al., 1987; Sprung C.L. et al., 1984; Cronin L. et al., 1995; Lefering R. et al., 1995).
Однако проведенные в 90ые годы исследования показали, что включение гидрокортизона в малых дозах (200-300 мг/сут) на протяжении 5-7 дней в комплексную терапию СШ позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отменить симпатомиметическую поддержку и снизить летальность у больных сепсисом с сопутствующей относительной надпочечниковой недостаточностью (Brigel J. et al.,1999). Кроме того, было установлено, что длительное применение кортикостероидов предотвращает формирование фибропролиферации легочной ткани в поздней стадии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (Meduri G.U. et al., 1998).
Применение кортикостероидов при сепсисе имеет серьезное патофизиологическое и фармакодинамическое обоснование. Тяжелый сепсис и СШ могут привести к развитию относительной надпочечниковой недостаточности, являющейся результатом циркуляции супрессивных факторов (провоспалительных цитокинов), синтезируемых в процессе системного воспаления (Drucker D. et al., 1986; Sibbald W.J. et al., 1977; Rothwell P.M. et al., 1991; Annane D. et al., 2000; Soni A. et al., 1995; Zaloga G.P. et al., 2001). Относительная надпочечниковая недостаточность является нередким явлением у больных с рефрактерным СШ, достигая частоты 50 -75% (Brigel J. et al., 1999; Annane D. et al., 2002; Annane D. et al., 2000). Кроме того, существует ряд доказательств того, что при сепсисе появляется резистентность периферических тканей к кортикостероидам (Brigel J. et al., 1999; Annane D. et al., 2000; Meduri G.U. et al., 2002). У больных с сепсисом возникает снижение связывания кортизола, уменьшение количества и ухудшение функциональной способности кортизоловых рецепторов (Koo D.J. et al., 2001). Кроме того, было установлено, что умеренные дозы кортикостероидов могут восстанавливать чувствительность сосудистых рецепторов к катехоламинам, что в свою очередь способствует снижению интенсивности воспалительной реакции и уменьшению органной дисфункции (Briegel J. et al., 2001; Keh D. et al., 2003; Bollaert P.E. et al., 1998; Oppert M. et al., 2005).
В основе действия гидрокортизона при СШ лежит весьма сложный механизм активации ингибитора ядерного фактора (NF-kB) и коррекция относительной надпочечниковой недостаточности. В свою очередь, торможение активности ядерного фактора (NF-kB) ведёт к снижению синтеза оксида азота (мощный эндогенный вазодилататор), а также подавление образования провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии (Meduri G.U. et al., 1998; Carlet J. et al., 1999; Matot I. et al., 1998).
Следует отметить, что имеющиеся данные о клиническом эффекте гидрокортизона не охватывают всего спектра клинических ситуаций и не в полной мере могут быть перенесены на всю гетерогенную популяцию больных с сепсисом. В частности:
Нет чётких данных о частоте развития и методах диагностики относительной адреналовой недостаточности у больных с СШ.
В настоящее время отсутствует протокол назначения глюкокортикоидов больным в критических состояниях.
Недостаточно доказательных данных о влиянии малых доз гидрокортизона на летальность, на проявления синдрома системной воспалительной реакции, тканевую перфузию, длительность применения и дозы катехоламинов, у больных СШ.
Противоречивы данные о безопасности применения малых доз глюкокортикоидов у больных с СШ.
Это послужило побудительной причиной проведения настоящей работы.
Цель исследования
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности малых доз гидрокортизона в лечении больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников (наличия или отсутствия относительной адреналовой недостаточности).
Задачи исследования:
-
Оценить с помощью кортикотропинового теста функциональное состояние коры надпочечников (наличие или отсутствие надпочечниковой недостаточности).
-
С помощью многокомпонентного мониторинга и динамической интегральной оценки состояния больных по шкалам APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) и SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) определить клиническую эффективность малых доз кортикостероидов у больных с СШ.
-
Оценить различия эффективности малых доз гидрокортизона у больных с СШ в зависимости от наличия или отсутствия относительной надпочечниковой недостаточности.
-
На основании результатов проведенного исследования определить показания и алгоритм применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ.
Научная новизна исследования
1. Впервые в отечественной клинической практике изучили:
функциональное состояние коры надпочечников на основании результатов кортикотропинового теста у больных с СШ;
влияние малых доз гидрокортизона на летальность, 28-дневную выживаемость, проявление синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), тканевую перфузию, уровень гликемии, потребность в катехоламинах, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у больных с септическим шоком.
2. Обоснованы и определены основные принципы применения малых доз гидрокортизона у больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников.
3. На основании проведенного исследования разработан алгоритм применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ.
Практическая значимость
1. Установлено что, проведение кортикотропинового теста позволяет оценить наличие или отсутствие относительной адреналовой недостаточности у больных СШ. Предложен оптимальный вариант кортикотропинового теста.
2. Изучено влияние малых доз гидрокортизона на результаты лечения больных с септическим шоком.
Применение малых доз гидрокортизона (200 мг гидрокортизона/сутки в течение 7 дней) в качестве компонента интенсивной терапии у больных с септическим шоком с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне вазопрессорной поддержки снижает риск летального исхода в течение 28 суток госпитального периода, повышает выживаемость в течение 28-дневного периода, снижает интенсивность синдрома системной воспалительной реакции, способствует уменьшению органной дисфункции, улучшает тканевую перфузию, способствует снижению уровня гликемии, снижает потребность в катехоламинах, длительность искусственной вентиляции легких без увеличения частоты развития нежелательных явлений.
3. Рациональная терапия малыми дозами гидрокортизона не только позволит снизить летальность, связанную с септическим шоком, но и расходы, связанные с продлением госпитализации при неэффективной терапии.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ № 7, ГКБ № 70. Материалы диссертации используются в лекциях и семинарских занятиях курса анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии ФУВ при кафедре факультетской хирургии РГМУ, а также при обучении аспирантов и клинических ординаторов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Применение малых доз гидрокортизона (200мг гидрокортизона/сутки в течение 7 дней) в качестве компонента интенсивной терапии у больных с септическим шоком с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне терапии катехоламинами снижает риск летального исхода в течение 28 суток госпитального периода, повышает выживаемость, снижает интенсивность проявления синдрома системной воспалительной реакции, способствует уменьшению органной дисфункции, улучшает тканевую перфузию, способствует снижению уровня гипергликемии, сокращает потребность в катехоламинах, длительность искусственной вентиляции легких без увеличения частоты побочных эффектов.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на:
-
IV и V Всеармейской международной конференции “Современные проблемы терапии хирургических инфекций” (г. Москва, 2004г., 2005г.);
-
III Всероссийской научно-практической конференции Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям (РАСХИ)
-
“Инфекция в хирургии, травматологии и ортопедии” (г. Калуга, 2004г.);
-
IV Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ (г. Москва, 2005г.);
-
V Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ: “Актуальные проблемы хирургических инфекций” (г. Москва, 2006г.);
-
Объединённой научно-практической конференции сотрудников кафедры факультетской хирургии с курсом анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии и курсом сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии РГМУ, хирургических, анестезиологического и реанимационного отделений Городской клинической больницы №1 им. Пирогова 28.06.2006 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура диссертации
