Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Современные определения сепсиса и острого повреждения лег- 17 ких
1.2. Современные представления о механизмах сепсиса 21
1.2.1. Оксид азота: физиологическое значение и роль при сепсисе 28
1.2.2. Эндотелии: физиологическое значение и роль при сепсисе 30
1.3. Применение специализированных шкал для оценки состояния больного при сепсисе 33
1.4. Роль инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции 37
1.5. Значение коррекции гемодинамики в терапии сепсиса 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 53
2.1. Материалы исследования 53
2.1.1. Пациенты 53
2.1.2. Экспериментальные животные . 54
2.1.3. Экспериментальные модели 55
2.2. Характеристика методов обследования 55
2.2.1. Клиническое обследование 55
2.2.2. Инструментальная диагностика 56
2.2.3. Лабораторная диагностика 60
2.3. Протокол исследования 63
2.3.1. Пациенты 63
2.3.2. Экспериментальные животные 65
2.4. Характеристика методов лечения 67
2.4.1. Пациенты 67
2.4.2. Экспериментальные животные 69
2.5. Статистическая обработка результатов исследований 70
ГЛАВА 3. Результаты исследования 71
3.1. Частота, структура и исходы тяжелого сепсиса в отделении интенсивной терапии 71
3.2. Прогностическая роль шкалы физиологических изменений SAPS II при септическом шоке 72
3.3. Значение инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции при септическом шоке 72
3.4. Изменения в балансе медиаторов, участвующих в регуляции гемодинамики, на фоне сепсиса 76
3.5. Применение препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина, для коррекции гемодинамики при сепсисе 78
3.5.1. Метиленовый синий при септическом шоке 78
3.5.2. Сочетание инфузии метиленового синего и ингаляции оксида азота в модели эндотоксемии 85
3.5.3. Небулизация донора оксида азота DS1 в модели острого повреждения легких и оценка его эффектов у здоровых овец 91
3.5.4. Применение инфузии антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана в модели сепсиса и оценка его эффектов у здоровых овец 97
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 105
Заключение 130
Выводы 138
Практические рекомендации 141
Список литературы 143
Приложения 167
- Роль инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции
- Значение коррекции гемодинамики в терапии сепсиса
- Значение инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции при септическом шоке
- Небулизация донора оксида азота DS1 в модели острого повреждения легких и оценка его эффектов у здоровых овец
Введение к работе
Актуальность исследования
Сепсис является одной из основных причин летальных исходов у больных отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (Бьертнес Л.Я., 2003; Hotchkiss R.S. et al., 2003). В механизмах развития сепсиса ведущее место занимает синдром системного воспалительного ответа (ССВО) организма на инфекционный процесс, приводящий к нарушению гомеостаза (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Opal S.M. et al., 2003). Стимуляция бактериальными антигенами различных типов клеток ведет к высвобождению целого ряда медиаторов - фактора некроза опухолей (TNF-a), интерлейкинов, метаболитов арахидоновой кислоты, свободных радикалов, оксида азота (NO), эндотелина-1 (ЕТ-1) и других биологически активных веществ (Пестряков Е.В. и соавт., 2003). Повышенная выработка медиаторов системного воспалительного ответа обуславливает изменение их физиологических свойств, на основе которых осуществляются поддержание сосудистого тонуса, работа миокарда, процесс дыхания, регуляция целостности эндотелия и целый ряд других функций организма (ЖюнодА., 1997).
Дисбаланс в синтезе оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе, остром повреждении легких (ОПЛ) и септическом шоке приводит к системной вазодилатации, снижению чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, депрессии миокарда, отеку легких и артериальной гипоксемии (Рейнхарт К., 2003; Feihl F. et al., 2001). Кроме того, резкое повышение на фоне септического процесса содержания оксида азота и эндотелина-1 с последующим образованием токсичных метаболитов может модифицировать процесс экспрессии генов, выступает пусковым фактором оксидативного стресса и обладает цито-токсическим эффектом, что усиливает тканевую гипоксию, ведет к прогрессированию полиорганной недостаточности (ПОН) и обуславливает высокую летальность при данной патологии (РаггШо J.E., 1993; Hotchkiss R.S. et al, 2003).
Вместе с тем оксид азота может играть значимую физиологическую роль в функционировании эндотелия и в защите клеток от сеп-сис-индуцированного апоптоза (Feihl F. et al., 2001). Кроме того, за счет своих вазодилатирующих свойств оксид азота позволяет уменьшить выраженность легочной гиперТСШИН--^Коэлов И.А. и соавт.,
6с НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА I
"їґда
1999). Большое значение в регуляции механизмов сосудистого тонуса имеет и эндотелии, являющийся наиболее мощным вазоконстрикто-ром человеческого организма (Куклин В.Н. и соавт., 2003).
Тем не менее роль оксида азота и эидотелина-1 в изменениях гемодинамики при сепсисе окончательно не вьшснена. Несмотря на то, что сепсис может осложнять течение самых различных заболеваний, его эпидемиология и воздействие на функции органов не получили развернутой оценки в отечественной медицинской литературе. Нет однозначного мнения о том, какие критерии и оценочные шкалы необходимо использовать для прогнозирования исхода при септическом шоке. Не ясно, каков оптимальный объем методов мониторинга гемодинамики при этом состоянии. Не определено, как назначение препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина-1, влияет на состояние медиаторного каскада при сепсисе и остром повреждении легких. Не изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения. Это обусловило наш интерес к проблеме, определило цель и задачи исследования.
Цель исследования: улучшить диагностику и результаты лечения нарушений гемодинамики при сепсисе.
Задачи исследования
Изучить частоту, структуру и исходы тяжелого сепсиса и септического шока, а также характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса.
Определить возможность использования упрощенной шкалы острых физиологических изменений (SAPS II) для прогнозирования исхода заболевания у больных с септическим шоком.
Исследовать воздействие инвазивного мониторинга гемодинамики на клинический исход при септическом шоке.
Оценить клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких при септическом шоке и остром повреждении легких.
В экспериментальных и клинических условиях выявить характер изменений в синтезе оксида азота и эндотелина при сепсисе и сравнить их с физиологической нормой.
6. Исследовать влияние препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина, на функцию дыхания и кровообращения и основные клинико-лабораторные показатели при сепсисе.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Тяжелый сепсис и септический шок встречаются с частотой 2,6 и 1,3 случая на 100 поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии; летальность при этих состояниях составляет соответственно 40 и 63%. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса и септического шока являются заболевания органов дыхания и абдоминальная патология; среди проявлений органной дисфункции превалируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболический ацидоз.
Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II прогнозирует вероятность летального исхода у больных с септическим шоком, что дает возможность рекомендовать ее к использованию в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.
Инвазивный мониторинг системы кровообращения при септическом шоке обеспечивает объективную диагностику нарушений гемодинамики и за счет своевременно и адекватно проведенных лечебных мероприятий способствует разрешению шока и улучшает выживаемость пациентов.
Мониторинг внесосудистой воды легких с помощью транспуль-мональной термодилюции при септическом шоке обеспечивает прогнозирование острого повреждения легких и клинического исхода.
При сепсисе как в клинических, так и в экспериментальных условиях возрастает синтез оксида азота и эндотелина, что усиливает явления острого повреждения легких и септического шока.
Препараты, модулирующие синтез оксида азота и ингибирую-щие рецепторы к эндотелину, улучшают состояние системной и легочной гемодинамики и уменьшают выраженность нарушений газообмена на фоне септического процесса, что создает предпосылки для их дальнейшего клинического исследования.
Научная новизна исследования
На основе обширного клинического материала изучены источники тяжелого сепсиса и характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса Выявлены частота встречаемости и исходы тяжелого сепсиса, септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара
Впервые в отечественной практике проанализирована целесообразность оценки тяжести септического шока с помощью шкалы SAPS II для определения тактики последующих лечебных мероприятий Доказана прогностическая роль шкалы SAPS II при септическом шоке
На основе современных инструментальных методов исследовано клинико-физиологическое значение инвазивного мониторинга гемодинамики при тяжелом сепсисе Выявлено, что, обеспечивая возможность целенаправленного подбора мер коррекции шока, данный метод может сократить его продолжительность и улучшить показатель выживаемости больных
Впервые произведена развернутая оценка применения при сепсисе нового волюметрического метода мониторинга гемодинамики на основе транспульмональной термодилюции с измерением содержания внесосудистой воды легких (ВСВЛ) Доказано, что у больных с тяжелым сепсисом индекс внесосудистой воды легких (ИВСВЛ), в отличие от общепринятых показателей иреднагрузки, соотносится с выраженностью острого повреждения легких Продемонстрировано, что увеличение значений индекса внесосудистой воды легких в динамике септического процесса свидетельствует о развитии отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком Обоснована роль внесосудисгой воды легких в качестве физиологического ориентира в ходе коррекции гемодинамики на фоне сепсис-индуцированного острого повреждения легких и септического шока
В клинических условиях и в экспериментальной модели эндо-токсемии на овцах исследована динамика концентрации в плазме крови фактора некроза опухолей-а, метаболитов оксида азота и эндо-телина-1 в сравнении с физиологической нормой Выявлено, что увеличение выработки оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе сопровождается выраженными нарушениями гемодинамики, требующими специфической коррекции
Впервые на основе комплексного функционального анализа экспериментальных и клинических данных проведена оценка влияния блокады синтеза оксида азота на параметры гемодинамики при сепсисе. В модели эндотоксемии на овцах продемонстрированы эффекты внутривенной инфузии ингибитора синтетазы оксида азота (метиленового синего) в сочетании с ингаляцией оксида азота. На той же экспериментальной модели изучена потенциальная роль донора оксида азота DS1 и антагониста эндотелиновых рецепторов тезосен-тана в лечении сепсис-индуцированного острого повреждения легких; кроме того, изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения у здоровых овец.
Научно-практическая значимость
Внедрение разработок исследования раскрывает важные механизмы функционирования систем кровообращения и дыхания и способствует решению одной из приоритетных задач современного здравоохранения - улучшению клинического исхода у больных с сепсисом.
С помощью комплекса клинических методов определены эпидемиологические показатели, характеризующие частоту, источники и исходы тяжелого сепсиса в современном стационаре. Исследована структура органной дисфункции при тяжелом сепсисе, что позволяет считать одними из наиболее важных направлений его терапии коррекцию нарушений гемодинамики и дыхания. Документированная посредством физиологически обоснованных шкал оценка тяжести состояния при септическом шоке дает возможность правильного прогноза заболевания и проведения адекватного объема интенсивной терапии.
Предложенный алгоритм проведения инвазивного мониторинга кровообращения при септическом шоке позволяет с позиций клинической физиологии выявить приоритетные направления коррекции гемодинамики. На основе дифференцированного подхода к терапии шока и острого повреждения легких это дает возможность своевременно реагировать на изменения функции системы кровообращения, что способствует разрешению шока, сокращению пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии и снижению летальных исходов. Мониторинг внесосудистой воды легких при септическом шоке обеспечивает раннее прогнозирование острого повреж-
дения легких и имеет важное значение для предсказания клинического исхода.
Исследование изменений медиаторного каскада при сепсисе дает возможность решить, насколько целесообразно в данной конкретной ситуации проводить антимедиаторную терапию. При этом назначение ингибиторов синтеза оксида азота и эндотелина способствует улучшению гемодинамических показателей при септическом шоке и ускорению его разрешения. Кроме того, модуляция выработки медиаторов при сепсисе с помощью ингаляции доноров оксида азота и внутривенного введения антагонистов эндотелиновых рецепторов позволяет уменьшить проявления острого повреждения легких, что может внести вклад в улучшение клинического исхода при данном критическом состоянии. Изучение эффектов этих препаратов на функцию кровообращения и дыхания в эксперименте создает предпосылки к дальнейшему исследованию доноров оксида азота и антагонистов эндотелиновых рецепторов в клинической практике.
Апробация работы
С 1998 по 2004 г. результаты работы доложены и обсуждены в ходе 47 выступлений на заседаниях областного общества анестезиологов-реаниматологов, научных сессиях СГМУ, научно-практических конференциях, российских и международных медицинских конгрессах, в том числе на всероссийских съездах анестезиологов-реаниматологов (С.-Петербург, 2000; Омск, 2002), Скандинавских конгрессах анестезиологов-реаниматологов (Орхус, Дания, 1999; Тромсё, Норвегия, 2001; Хельсинки, Финляндия, 2003), европейских конгрессах по интенсивной терапии (Женева, Швейцария, 2001; Барселона, Испания, 2002; Амстердам, Нидерланды, 2003) и всемирных конгрессах анестезиологов (Монреаль, Канада, 2000; Париж, Франция, 2004).
Внедрение результатов работы
Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии различных лечебных учреждений России. Результаты исследования широко используются в научно-педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.
В практику реанимационного отделения МУ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска впервые в России внедрен метод транспульмональной термодилюции, обеспечивающий мониторинг важных показателей функции дыхания и кровообращения, что позволяет целенаправленно вести терапию септического шока и сеп-сис-индуцированного острого повреждения легких.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 56 печатных работ в отечественной и зарубежной медицинской литературе.
Структура и объем работы
Роль инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции
Инфузионная терапия, применение препаратов инотропного и вазопрес-сорного действия, респираторная поддержка, использование диуретиков и экстракорпоральных методов детоксикации оказывают комплексное и разнонаправленное воздействие на пациента ОРИТ. Взаимодействие этих компонентов интенсивной терапии и их влияние на гемодинамику весьма сложнопредска-зуемы, особенно на фоне шоковых состояний. Общепринятые клинико-лабораторные данные и неинвазивный способ мониторинга системы кровообращения часто не позволяют адекватно оценить динамические изменения в организме больного [Baudendistel L.J. et al., 1986]. В связи с этим, в интересах своевременной и адекватной коррекции нарушений гемодинамики у большинства больных реанимационного профиля необходим инвазивный контроль ее показателей.
Важным разделом инвазивного способа гемодинамического мониторинга является катетеризация легочной артерии [Swan H.J. et al., 1970]. За последние 30 лет этот вид мониторинга быстро занял устойчивое положение среди прочих методов наблюдения за состоянием больного и контроля эффективности проводимой терапии. Несмотря на высокую инвазивность, техническую сложность, угрозу потенциально опасных для жизни осложнений и прочие недостатки, катетеризация легочной артерии дает незаменимую информацию о состоянии центральной гемодинамики больного. Основу подобной информации, характеризующей функцию сердца и волемический статус больного, составляют показатели сердечного выброса (СВ), определяемого методом термодилю-ции, и давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК). Мониторинг АД, ЧСС, центрального венозного давления (ЦВД) и давления в легочной артерии (ДЛА) дает возможность рассчитать системное сосудистое сопротивление (ССС) и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), а анализ смешанной венозной крови из легочной артерии - потребление кислорода тканями и величину легочного шунтирования. Таким образом, флотационный катетер позволяет получить развернутый «гемодинамический профиль» пациента и осуществить его своевременную коррекцию путем инфузионно-трансфузионной терапии и назначения инотропных и/или вазопрессорных препаратов, что обеспечивает повышение эффективности терапии сепсиса [Vincent J.-L., 2001]. Метод катетеризации легочной артерии получил широкое распространение в ОРИТ, особенно при ведении больных кардиологического и кардиохирургического профиля. Однако, мониторинг таких показателей преднагрузки как ЦВД и ДЗЛК далеко не всегда дает возможность полно отразить волемический и гемодинамический статус пациента [Shippy C.R. et al., 1984; Lichtwarck-Aschoff М. et al., 1992; Da-len J.E. et al., 1996].
В связи с этим, ценным дополнением современных методов наблюдения за больным может стать волюметрический мониторинг гемодинамики, основанный на методике транспульмонального разведения индикатора, что позволяет измерить внесосудистую воду легких (ВСВЛ, EVLW - Extravascular Lung Water), внутригрудной объем крови (ВГОК, ITBV - Intrathoracic Blood Volume) и ряд других показателей. Физиологическая значимость ВСВЛ становится ясной при обнаружении конечных нарушений газообмена на фоне воспаления, «капиллярной утечки» жидкости и гипоперфузии тканей [Hill S.L. et al., 1980]. Кроме шока и ОПЛ, контроль ВСВЛ актуален при всех состояниях, которые сопровождаются нарушением насосной функции сердца и увеличением проницаемости сосудов, поэтому он может использоваться у значительной части пациентов ОРИТ.
Методика транспульмональной термодилюции включает введение больному холодового индикатора (5% раствор глюкозы или 0,9% раствор NaCl температуры 0-10С), проникающего сквозь просвет сосудов во внесосудистый сектор. В отличие от катетера Сван-Ганца, дилюция носит транспульмональ-ный характер (раствор проходит через все отделы сердца и легкие, а не. только через правые отделы сердца, как при катетеризации легочной артерии).
Техника транспульмонального разведения индикатора основана на положении, что введенный в центральную вену термоиндикатор пройдет с кровотоком путь от правого предсердия до термодатчика фиброоптического катетера, расположенного в аорте (рис. 12). Это позволяет рассчитать СВ, который определяет скорость потока в системе (принцип Стюарта-Гамильтона). Кроме того, учитывается то обстоятельство, что время, через которое индикатор достигает термодатчика, линейно связано с потоком в системе и обратно пропорциональ 40 но объему распределения (принцип Кети-Шмидта). Исходя из этих принципов, индикатор достигнет точки определения температуры быстрее при высокой скорости потока (высоком СВ) и низком объеме распределения (гиповолемии). При этом внутригрудной термальный объем является объемом распределения термоиндикатора в кровеносном русле и рассчитывается как произведение объемного кровотока (СВ) и среднего времени прохождения термоиндикатором расстояния между правым предсердием и нисходящим отделом аорты (MTt - Mean Transit time). Расчет остальных параметров волюметри чес ко го мониторинга приведен в рисунке 13.
Значение коррекции гемодинамики в терапии сепсиса
Среди первоочередных мер терапии сепсиса приоритет отдается поддержанию функции жизненно важных органов. Этого можно добиться за счет воестановления проходимости дыхательных путей, раннего начала оксигенотера-пии и, по показаниям, ИВЛ, а также путем своевременной коррекции гемодинамики за счет назначения инфузионной терапии и, при ее неэффективности, инотропной/вазопрессорной поддержки [Vincent J.-L., 2001].
Основные цели коррекции гемодинамических нарушений при сепсисе -обеспечение адекватной перфузии тканей и транспорта кислорода, а также уменьшение патологической вазодилатации сосудов большого круга кровообращения и профилактика гиперволемии малого круга. Большое значение при этом приобретает выбор адекватного соотношения между инфузионной терапией, инотропной и вазопрессорной поддержкой, диуретиками и почечной заместительной терапией [Hotchkiss R.S. et al., 2003].
В большинстве случаев оправдывает себя тактика инфузионной терапии, направленная на поддержание объема циркулирующей крови на минимальном уровне, достаточном для обеспечения адекватного транспорта кислорода. В то же время, важно избегать искусственно создаваемой гиповолемии, которая может ухудшить кровоснабжение органов и тканей. Актуальным вопросом является адекватный выбор инфузионной среды. До сих пор не найдено однозначного ответа на вопрос о преимуществах коллоидных или кристаллоидных растворов при ОПЛ. Среди кристаллоидов на фоне сепсиса предпочтение отдается раствору Рингера. Коллоиды (в первую очередь, альбумин или препараты гидроксиэтилкрахмала) рекомендованы при гипоонкии (общий белок 50 г/л); часто для достижения оптимального гидробаланса необходимо параллельное назначение фуросемида [Martin G.S. et al., 2001; Martin G.S. et al., 2002].
При коррекции анемии минимальная концентрация гемоглобина составляет при тяжелом сепсисе 80 г/л, при септическом шоке - 90-100 г/л [Vincent J.-L., 2001]. При дефиците антитромбина III и плазменных факторов свертывания может быть использована трансфузия свежезамороженной плазмы.
При неэффективности инфузионной терапии и сохраняющейся гипотен-зии должен быть использован дифференцированный подход к выбору инотропной и вазопрессорной поддержки. Так как инфузия норадреналина обеспечивает нормализацию АД в 93% случаев, а допамина лишь в 31%, предпочтение отдается первому из этих препаратов. Следует отметить, что низкие дозы допамина (до 5 мкг/кг/мин) могут увеличивать почечный кровоток и объем диуреза, однако их применение не позволяет снизить частоту почечной недостаточности и не может быть рекомендовано в качестве стандартного приема для защиты почек при сепсисе [Vincent J.-L., 2001]. В связи с тем, что применение адреналина на фоне сепсиса может привести к тахиаритмиям, ухудшает спланхни-ческий кровоток и усиливает лактат-ацидоз, его следует использовать лишь при неэффективности других вазопрессоров. Параллельно с вазопрессорами для поддержания нормальных величин СИ назначают добутамин [Костюченко А.Л., 2000].
По результатам последних клинических исследований использование ва-зопрессина для коррекции рефрактерной сосудистой недостаточности при септическом шоке не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с норадреналином. Препарат снижает СВ, но сохраняет гепатоспланхни-ческий кровоток, вызывая однако его перераспределение, сопровождающееся ухудшением перфузии слизистых оболочек. При септическом шоке, сопровождающемся ОПЛ, предпосылки к использованию препарата еще более ограничены, поскольку он вызывает вазоконстрикцию сосудов малого круга кровообращения [Klinzing S. et al., 2003].
В 2001 г. Rivers и соавт. предложили новый алгоритм ведения больных с тяжелым сепсисом, получивший название «ранняя целенаправленная терапия» (Early Goal-Directed Therapy - EGDT). В основе подхода лежит постоянный мониторинг насыщения гемоглобина кислородом в центральной вене (Scv02). В контрольной группе проводилась терапия, направленная на достижение ЦВД в пределах 4-9 мм рт. ст., АДсред. 65 мм рт. ст. и диуреза 0,5 мл/кг/ч. Наиболее важной целью терапии в группе EGDT являлось поддержание Scv02Ha уровне 70% и выше. Летальность на 28-й день после включения в исследованиє составила 46,5% в контрольной группе и 30,5% в группе EGDT (р 0,009). В первые 6 ч исследования пациенты в группе EGDT получали больший объем инфузионной терапии, а также большее количество гемотрансфузий и катехо-ламинов. После 6 ч картина менялась на диаметрально противоположную: эти меры интенсивной терапии назначались в большем объеме в контрольной группе. Таким образом, в группе EGDT удалось добиться более быстрой коррекции гемодинамики. Это показывает, что при тяжелом сепсисе, в том числе, сопровождающемся ОПЛ, ранняя и агрессивная коррекция гемодинамики позволяет улучшить клинический исход [Rivers Е. et al., 2001].
Среди антимедиаторной терапии, направленной на коррекцию гемодинамики при септическом шоке и ОПЛ, важное место занимают препараты, модулирующие выработку в организме NO и эндотелина.
Существуют различные способы снижения избыточной активности NO при сепсисе и септическом шоке, включающие в себя использование антител к LPS и TNF-a, антагонистов фактора активации тромбоцитов, ингибиторов синтеза NO (кортикостероиды, IL-10 и -8, нифедипин и др.), неспецифических ингибиторов NO-синтетазы (аналоги L-аргинина), специфических ингибиторов индуцируемой NO-синтетазы (аминогуанидин и изотиомочевина), и, наконец, метилтионина, или метиленового синего [Vincent J.-L. et аі., 1995].
Значение инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции при септическом шоке
Одной из таких методик является инвазивный мониторинг гемодинамики. Этот вид мониторинга дает возможность провести анализ доставки и потребления кислорода и осуществить их целенаправленную коррекцию путем инфузионно-трансфузионной терапии и назначения инотропных и вазопрес-сорных препаратов [Бунятян А.А., 1994; Vincent J.-L., 2001]. Улучшение результатов интенсивной терапии септического шока в условиях инвазивного мониторинга центральной гемодинамики, отмеченное в нашем исследовании, мы связываем с объективной оценкой перфузионного давления и сердечного выброса и своевременной диагностикой стадийных изменений гемодинамики, характерных для септического шока [Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Parrillo J.E., 1993]. В настоящий момент инвазивный контроль за функцией сердечнососудистой системы включен в перечень общепринятых рекомендаций в тактике при септическом шоке [Vincent J.-L., 2001], Тем не менее, роль его новых разделов, к одним из которых относится транспульмональная термодилюция, до сих пор требует более детальной функциональной оценки.
Преимуществом транспульмональной термодилюции перед катетеризацией легочной артерии по методу Сван-Ганца является возможность измерить содержание внесосудистой жидкости легких и внутригрудной объем крови, что позволяет целенаправленно проводить терапию отека легких [Sakka S.G. et al., 1999]. В нашей работе мы изучили аспекты измерения ИВСВЛ и ИВГОК при септическом шоке, где особенно важно наряду с коррекцией гиповолемии избежать гипергидратации малого круга кровообращения.
Изменения со стороны гемодинамики и дыхания, отмеченные в ходе этого раздела исследования, типичны для тяжелого сепсиса и ОПЛ [Boussat S. et al., 2002]. Возрастание значений ИВСВЛ на фоне прогрессирования сепсиса является независимым фактором, указывающим на высокую вероятность летального исхода [Sturm А., 1990; Sakka S.G. et al., 2002]. В нашей работе летальность у больных с септическим шоком составила 58%. Однако, данный показатель ниже прогнозируемого риска летального исхода по шкале SAPS II (при полученном в первые сутки значении SAPS II прогнозируемый уровень летальности составляет 70-76%) [Le Gall J. et al., 1993]. Этот эффект может быть обусловлен своевременными и целенаправленными мероприятиями по коррекции показателей гемодинамики на фоне проводимого мониторинга [Sturm А., 1990]. Действительно, за период исследования мы отметили уменьшение выраженности тахикардии и снижение тяжести изменений гомеостаза организма по шкалам SAPS II и SOFA, что, по-видимому, связано с достигнутой стабилизацией состояния у большей части больных.
На начальных стадиях септического процесса, когда еще отсутствуют значительные изменения капиллярной проницаемости, явления отека легких могут быть выражены в меньшей степени, чем при развернутой картине ССВО и активации медиаторного каскада [Marini J.J. et al., 1998]. Напротив, к третьим суткам с момента диагностики септического шока в нашем исследовании ИВСВЛ нарастал, в первую очередь, у больных с неблагоприятным исходом. Это может свидетельствовать об ухудшении оксигенирующей функции и увеличении жесткости легких на фоне нарастания явлений ОРДС и накопления жидкости в легочном интерстиции [Boussat S. et al., 2002].
Интересно, что в первые сутки шока была отмечена достоверная отрицательная корреляция между ИВСВЛ и количеством тромбоцитов. Эта зависимость может быть обусловлена секвестрацией и агрегацией тромбоцитов в легочном сосудистом русле на фоне сепсиса, что сопровождается высвобождением большого количества воспалительных медиаторов и прогрессированием ОПЛ [Marini J.J. et al., 1998]. Кроме того, ИВСВЛ коррелировал со шкалой повреждения легких Murray, Pa02/Fi02 и комплайнсом легких, отражая тяжесть ОПЛ и ОРДС. В отличие от ИВСВЛ, оценка ЦВД в ходе исследования не выявила взаимосвязи между этим показателем и тяжестью повреждения легких. Следовательно, на фоне увеличенной проницаемости сосудов, характерной для ОПЛ и ОРДС, ЦВД не может служить адекватным критерием состояния водного баланса организма, что показано и в работах других авторов [Godje О. et al., 1998].
Представляем вашему вниманию два клинических случая, которые иллюстрируют важное клинико-физиологическое значение волюметрического мониторинга, позволяющего оценить в динамике показатели ИВСВЛ и ИВГОК и подобрать более адекватную терапию по сравнению с одним лишь традиционным мониторингом гемодинамики (АД, ЦВД, ЧСС).
Больной Р., 54 лет, № истории болезни 22275, доставлен в ОРИТ 8.12.2002 с диагнозом: острая двухсторонняя пневмония, септический шок, полиорганная недостаточность. Сопутствующая патология: хронический алкоголизм. При поступлении состояние больного крайне тяжелое, температура тела 36,0С, тахикардия 130 уд/мин, АД 60/30 мм рт. ст., ЧДД 40 в мин, энцефалопатия, олигурия. При исследовании газового состава крови - артериальная гипоксемия (PaCVFiCb = 184 мм рт. ст.) и декомпенсированный смешанный ацидоз. В лабораторных анализах - лейкоциты 9,6 х 109 /л, токсическая зернистость нейтрофилов, тромбоциты 109 х 109 /л, билирубин 32 мкмоль/л, креатинин 0,15 ммоль/л, признаки ДВС-синдрома в стадии коагулопатии потребления, гипокалиемия и гипонатриемия. При ау-скультации легких и по данным рентгенографии грудной клетки - признаки двухсторонней пневмонии. Оценка по шкалам SAPS 11 - 74 балла (прогнозируемая летальность - 88%), SOFA - 13 баллов. Выполнена интубация трахеи и начата ИВЛ, контролируемая по давлению; после перевода на ИВЛ - легочный комплайнс 45 мл/кг. Произведена катетеризация подключичной вены. В асептических условиях забраны образцы крови и мокроты на посев. Из посева мокроты выделена полирезистентная к исследованным антибиотикам Brancha-mella cattharalis; в посевах крови роста нет.
Небулизация донора оксида азота DS1 в модели острого повреждения легких и оценка его эффектов у здоровых овец
Ухудшение оксигенации, возникающее в ходе эндотоксемии, может быть обусловлено не только морфологическим повреждением легких, но и нарушением защитного механизма гипоксической легочной вазоконстрикции в результате избыточного образования NO [Hutchison А.А. et al., 1985; Ullrich R. et al., 1999]. Повышение синтеза NO в легких может вести к нитрозилированйю ряда белков, в том числе тирозина [Feihl F. et al., 2001], что проявлялось увеличением активности нитротирозина, отражающего тяжесть ОПЛ.
Выбор дозировки МС, использованной в экспериментальной части нашего исследования, был основан на результатах ряда работ, показавших благоприятное действие этого препарата на гемодинамику и газообмен при сепсис-индуцированном ОПЛ [Galili Y. et al., 1997; Evgenov O.V. et al., 2001]. Так как период полужизни МС составляет 102 мин [Burrows GE., 1984], мы прекращали его инфузию за 2 ч до конца эксперимента. Общая доза МС за весь период исследования составила 21 мг/кг. Как указывалось ранее, у пациентов с септическим шоком МС используется в значительно меньших дозах [Preiser J.-C. et al., 1995; Andresen M. et al., 1998].
Концентрация NO 40 ppm также с успехом применялась другими авторами [Fratacci M.D. et al., 1991; Dyar О. et al., 1993; Bjertnaes L.J. et ali, 1998]. Более высокие дозировки NO обеспечивают более мощную легочную вазодилата-цию, но сопровождаются рядом побочных эффектов [Loh Е. et al., 1994; Shah N.S. et al., 1994; Young J.D. et al., 1994]. Напротив, дозы NO менее 40 ppm обеспечивают меньший эффект на малый круг кровообращения, но более благоприятны для улучшения оксигенации [Steudel W. et al., 1999].
В нашем исследовании ингаляция N0 уменьшала выраженность легочной гипертензии, главным образом, в позднюю фазу эндотоксемии; это согласуется с результатами других авторов [Weitzberg Е. et al., 1993; Bjertnaes L.J. et al., 1998]. Данный эффект ингаляции NO, прежде всего, обусловлен высвобождением цГМФ и может сочетаться с действием эндогенного NO [Steudel W. et al., 1999]. Относительно умеренный эффект N0 на легочный кровоток в раннюю фазу эндотоксемии может объясняться его неспособностью противостоять механизму легочной вазоконстрикции, вызванной избыточным синтезом ТхА2 [Fratacci M.D. et al., 1991].
Сочетание ингаляции N0 с введением МС позволило более эффективно снизить выраженность легочной гипертензии по сравнению с изолированным назначением N0. Благоприятный эффект МС при легочной вазоконстрикции на фоне сепсиса может быть обусловлен его ингибирующим воздействием на высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты [Martin W. et al., 1989].
В настоящем исследовании ингаляция N0 уменьшала прирост ИВСВЛ в период с 2 до 5 ч, что свидетельствует о снижении выраженности отека легких. Основными механизмами, уменьшающими накопление жидкости в легких в ходе ингаляции N0, могут быть снижение давления в микроциркуляторном русле легких и устранение избыточной проницаемости сосудов. В пользу последнего предположения говорит также динамика отношения ВСВЛ/ЛОК во время проводимой терапии [Slutsky R.A. et al., 1985]. Наши результаты подтверждаются еще одним экспериментальным исследованием, в котором авторы обнаружили благоприятный эффект N0 на легочной лимфоток [Bjertnaes L.J. et al., 1998]. Уменьшение избыточной проницаемости капиллярного русла в результате ингаляции N0 обусловлено, по всей видимости, снижением адгезивной способности тромбоцитов и лейкоцитов, нейтрализацией свободных радикалов и увеличением содержания циклического аденозинмонофосфата [Gaboury J. et al., 1993; Gupta M.P. et al., 2001].
МС также может влиять на водный баланс легких. Уменьшение ИВСВЛ, наблюдаемое в группе MC+NO, может быть связано со снижением ЛМСД и проницаемости сосудов [Evgenov O.V. et al., 2001]. Это подтверждается уменьшением отношения ВСВЛ/ЛОК и отсутствием гемоконцентрации в данной группе. Кроме того, МС может увеличивать скорость лимфотока в легких, что также позволяет предотвратить накопление жидкости в этом органе [Evgenov O.V. et al., 2001]. При сепсисе действие МС на легочный эндотелий может включать в себя и снижение его избыточной проницаемости. МС можетумень-шить повреждение эндотелия путем угнетения синтеза простациклина и за счет инактивации свободных радикалов, образующихся при сепсисе [Martin W. et al., 1989; Salads S.C. et al., 1991; Evgenov O.V. et al., 2002].
Легочная гипертензия и отек легких, возникающие на фоне эндотоксе-мии, сопровождаются нарушением соотношения между вентиляцией и перфузией и ухудшением газообмена [Newman J.H., 1994; Hinder F. et al., 1999]. Ингаляция NO позволяет улучшить показатели оксигенации артериальной крови при ОПЛ [Weitzberg Е. et al., 1993; Shah N.S. et al., 1994; Steudel W. et al., 1999]. Этот эффект обусловлен селективной вазодилатацией в малом круге кровообращения и увеличением кровотока через хорошо вентилируемые участки легких [Bjertnaes L.J. et al., 1998; Steudel W. et al., 1999]. В нашем исследовании в ходе ингаляции NO мы отметили преходящее снижение Qs/Qt. Тем не менее, после прекращения подачи газа показатели оксигенации несколько ухудшились, демонстрируя так называемый «феномен отдачи», который объясняется угнетением эндогенного синтеза N0 в легких на фоне его ингаляции [Combes X.etal., 1997].
В отличие от изолированной терапии N0, ее сочетание с инфузией МС позволило практически предотвратить развитие артериальной гипоксемии. Примечательно, что нормальные показатели газообмена в группе MC+NO сохранялись даже после прекращения ингаляции N0. Это согласуется с результатами других авторов, продемонстрировавших улучшение оксигенации после введения МС в экспериментальной модели сепсиса на крысах [Galili Y. et al., 1997]. Вероятно, данный эффект МС обусловлен его ингибирующим действием на образование супероксида [Salaris S.C. et al., 1991]. Тем не менее, некоторые авторы отмечают, что болюсное введение МС может вызвать прогрессиро-вание гипоксемии и повышение ДЛА [Gachot В. et al., 1995]. Хотя данный эффект МС не был подтвержден другими исследователями [Daemen-Gubbels C.R. et al., 1995; Andresen M. et al., 1998], прочие ингибиторы NOS, такие как производные L-аргинина и аминогуанидин, также могут вызвать увеличение ЛСС [Meyer J. et al., 1992; Hinder F. et al., 1999]. Сочетание ингибиторов NOS с ингаляцией NO может предотвратить этот побочный эффект и, в связи с этим, выглядит физиологически обоснованным.
Кроме уменьшения давления в микроциркуляторном русле легких и снижения избыточной проницаемости сосудов, благоприятный эффект МС на газообмен может быть обусловлен и другими механизмами. Один из таких механизмов включает в себя восстановление гипоксической легочной вазоконст-рикции в гиповентилируемых участках за счет угнетения активности NOS и растворимой гуанилатциклазы [Weissmann N. et al., 2000]. Схожий эффект был отмечен и при назначении других ингибиторов NOS [Fischer S.R. et al., 1997]. Ингаляция NO наиболее эффективно улучшает газообмен в нормально вентилируемых участках легких, поэтому сочетание N0 и МС позволяет еще больше оптимизировать вентиляционно-перфузионное соотношение на фоне ОПЛ. Дополнительным подтверждением этому служат результаты Young и соавт., которые показали, что при гипоксии МС не снижает выраженность дилатирующего эффекта ингаляции N0 на сосуды легких [Young J.D. et al., 1994].
