Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о патогенезе печеночной недостаточно сти и искусственные системы поддержки функций печени (обзор литературы) 15
1.1. Фульминантное течение острой печеночной недостаточности 16
1.2. Принципы лечения фульминантной печеночной недостаточности 20
1.3. Хроническая печеночная недостаточность и основные синдромы, связанные с ее прогрессированием
1.3.1. Современные представления о патогенезе печеночной энцефалопатии и методах ее коррекции 23
1.3.2. Формирование синдрома портальной гипертензии и связанных с ним основных осложнений хронической печеночной недостаточности 31
1.3.3. Патофизиология задержки натрия и асцит при циррозе 34
1.3.4. Репаторенальныйхиндром, диагностика и методы коррекции 38
1.4. Экстракорпоральнаягемокоррекция в лечении печеночной недостаточности.43
1.4.1. Патофизиологическое обоснование искусственных систем поддержки функции печени 43
1.4.2. Биологические системы искусственной поддержки функции печени 46
1.4.3. Искусственные системы поддержки функции печени 50
Глава II. Общая характеристика пациентов с печеночной недостаточностью и методов исследования 61
2.1. Общая характеристика клинического материала 61
2.2. Принципы комплексного лечения печеночной недостаточности 70
2.3. Методы исследования 75
2.3.1. Лабораторные методы 77
2.3.2.Инструментальные методы диагностики 79
2.4. Методы экстракорпоральной гемокоррекции 81
2.4.1. Плазмаферез 81
2.4.2. Продленная вено-венозная гемофильтрация/ гемодиафильтрация 2.4.3. Альбуминовый диализ с использованием молекулярной адсорбирующей ре циркулирующей системы (МАРС) 83
2.5. Статистическая обработка результатов 85
Глава III. Лучевые методы исследования в диагностике синдрома портальной гипертензии и гепаторенального синдрома при печеночной недостаточности .- 86
3.1. Радионуклидное исследование в диагностике портальной гипертензии 87
3.2. Комплексное ультразвуковое исследование и ультразвуковая допплерография при острой и хронической печеночной недостаточности 93
Глава IV. Особенности иммунологических нарушений при острой и хронической печеночной недостаточности 99
Глава V. Плазмаферез в комплексном лечении печеночной недостаточности 108
5.1. Плазмаферез в лечении пациентов с острой печеночной недостаточностью.. 109
5.2. Влияние плазмафереза на иммунологические показатели пациентов с печеночной недостаточностью 111
5.3. Плазмаферез в лечении пациентов с хронической печеночной недостаточностью 115
5.4.Коррекция коагуляционных нарушений при использовании плазмафереза в комплексном лечении печеночной недостаточности 118
Глава VI. Продленная вено-венозная гемофильтрация в лечении гепаторенального синдрома 126
Глава VII. Альбуминовый диализ с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы в комплексной терапии печеночной недостаточности 141
7.1. Альбуминовый диализ в лечении пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью 142
7.2. Альбуминовый диализ у пациентов с острой печеночной недостаточностью. 154
7.3. Альбуминовый диализ в лечении острого алкогольного гепатита 159
7.4. Альбуминовый диализ в лечении дисфункции печеночного трансплантата... 162 7.5.Альбуминовый диализ у пациентов с декомпенсацией хронической печеночной недостаточности 170
7.6. Патофизиологические аспекты эффективности альбуминового диализа при печеночной недостаточности 178
Глава VIII. Алгоритм использования методов экстракорпоральной гемокор рекции в комплексном лечении острой и хронической печеночной недоста точности 199
Заключение 215
Выводы 237
Практические рекомендации 239
Список литературы 2
- Современные представления о патогенезе печеночной энцефалопатии и методах ее коррекции
- Принципы комплексного лечения печеночной недостаточности
- Комплексное ультразвуковое исследование и ультразвуковая допплерография при острой и хронической печеночной недостаточности
- Влияние плазмафереза на иммунологические показатели пациентов с печеночной недостаточностью
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема лечения печеночной недостаточности сохраняет свою актуальность и в наши дни, являясь одной из важных и сложных проблем медицины. Отмечается тенденция к значительному росту заболеваемости, в частности острыми вирусными гепатитами и алкогольной болезнью печени (Хазанов А.И.,2003; Майер К.П.,2004; Ивашкин В.Т. и Маевская М.В.,2007). Существующая в настоящее время стандартная медикаментозная терапия (СМТ) направлена на возможность спонтанной регенерации при острых поражениях печени, а также на лечение осложнений и профилактику дальнейшего прогрессирования заболевания у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (Хазанов А.И. 1998,2006; Иваников И.О., 2003; Радченко В.Г.,2005; Майер К.П.,2004). Печень является единственным органом организма, не только по обилию функций, но и, в первую очередь, обладающим уникальной возможностью регенерации и функциональной реабилитации. (Starzl T., Bell R., Beart R. et al. 1975, Цирульникова О.М., 2004).
Несмотря на определенные успехи современной интенсивной терапии, летальность пациентов при острой печеночной недостаточности, или острой декомпенсации хронической печеночной недостаточности, остается неприемлемо высокой и не снижается ниже 60%, даже в специализированных гепатологических центрах (Kamath P.S.,et al.,2001; Kim W.R., Braun R.S., 2002; D, Amigo G., et al., 2006). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) среди причин смерти, печеночная недостаточность стабильно занимает шестое место (Kamath P.S.,2001; Cardenas A., et al., 2005; D, Amigo G., et al., 2006).
Причиной высокой летальности являются осложнения, присоединяющиеся по мере прогрессирования основного заболевания и приводящие к развитию полиорганной недостаточности, в терминальной стадии хронического диффузного заболевания печени. Декомпенсация хронических заболеваний печени часто ассоциируется с полиорганной дисфункцией, включающей гемодинамическую нестабильность, развитие почечной и церебральной дисфункции, что приводит к высокому риску летального исхода (Буеверов А.О., Маевская М.В.,2005; Bulterwarth R.F.,2000;
Strkureja W.,et al.,2005; D, Amigo G., et al., 2006; Kamath P.S., Kim W.R.,2007).
У пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью и терминальной стадией хронических заболеваний печени стандартная медикаментозная терапия оказывается неэффективной (O, Gready J.G.,1989 Gotthardt D.,2007). Надежды и успехи современной гепатологии во многом связаны со значительным прогрессом современной медицины, и, в первую очередь, с возможностью выполнения операции трансплантации печени, безнадежным ранее пациентам. Однако и этот метод лечения, из-за недостатка донорских органов, или длительного времени ожидания операции, не может обеспечить всех нуждающихся пациентов.
Нарушение синтетической, метаболической и детоксицирующей функции печени при ее поражении приводит к накоплению различных токсических субстанций, таких как аммиак, медиаторы оксидативного стресса, желчные кислоты, оксид азота, лактат, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, эндогенные бензодиазепины, индолы, меркаптаны, воспалительные цитокины. В результате развиваются системные поражения – нарушения циркуляции, приводящие к гипертоническому типу кровообращения, коагуляционные и иммунологические расстройства. В дополнение имеет место вторичное поражение печени вследствие избытка воспалительных медиаторов и метаболитов оксидативного стресса, что приводит к клинической манифестации полиорганной дисфункции с последующим присоединением септических осложнений. Этот сложный патогенез порождает различные теоретические и патофизиологические подходы к восстановлению функции печени при печеночной недостаточности (Mitzner S., Stange J., 1996; Kramer L., Gendo A., 1997; Matsubara S., Okabe K., 1990; Kapatanoglu L., Brei A.N., 2000; Evenepoel P.W., et al., 2005).
Удаление из циркуляторного русла патологических метаболитов, воспалительных факторов и вазоактивных субстанций возможно только при использовании экстракорпоральной гемокоррекции. (Jalan R., Williams R.,2002; Stange J., et al., 2002; Davenport A., 2003; Evenepoel P.W., et al.,2005).
Создание и использование, искусственных систем поддержки функции печени, является основной идеей современной интенсивной терапии пациентов с печеночной недостаточностью, позволившей снизить летальность с 85% до 60%. (Kim W.R., Brown R.S., 2002; Wilmer A., et al., 2002; Isoniemi H., et al., 2005;Laleman W., et al., 2006; Ronco C., 2007)
За последние 20 лет опубликовано немало исследований использования методов экстракорпоральной гемокоррекции в лечении печеночной недостаточности как острой, так и хронической. Сведения литературы противоречивы, в основном основаны на анализе результатов лечения малочисленных и разнородных групп пациентов. Работы, оценивающие комплексное применение различных методов экстракорпоральной детоксикации в доступной литературе отсутствуют, традиционно большинство гепатологических клиник в нашей стране, придерживается консервативной тактики ведения пациентов. Существуют разногласия в определении лечебной тактики при тяжелых поражениях печени, особенно при фульминантном варианте течения заболевания. До сих пор нет единого мнения об эффективности плазмафереза и продленной гемофильтрации при тяжелых поражениях печени.
Таким образом, неуклонный рост числа пациентов с печеночной недостаточностью, неоднозначность подходов в вопросах лечебной тактики и неудовлетворительные результаты лечения определяют необходимость дальнейшей разработки клинических аспектов данной патологии. Появление современных гемопроцессоров и аппаратов искусственной поддержки основных функций печени, достижения трансфузиологии и реаниматологии, новые технологии в хирургии печени позволяют изучать проблему лечения печеночной недостаточности с новых позиций и на современном уровне.
Создание в 2000 году в НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Центра трансплантации печени предоставило уникальную возможность использования современных методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении печеночной недостаточности как на этапе ведения пациентов в период ожидания трансплантации печени, так и в случае осложненного течения послеоперационного периода.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения печеночной недостаточности путем включения в комплексную терапию экстракорпоральных методов гемокоррекции.
Задачи исследования
-
Провести оценку эффективности лучевых методов в диагностике ранних признаков синдрома портальной гипертензии при печеночной недостаточности.
-
Определить изменения иммунного статуса в зависимости от степени тяжести печеночной недостаточности.
-
Оценить эффективность плазмафереза в коррекции иммунологических и гипокоагуляционных нарушений в комплексном лечении печеночной недостаточности.
-
Провести оценку эффективности использования продленной вено-венозной гемофильтрации в лечении гепаторенального синдрома.
-
Оценить эффективность альбуминового диализа при острой и хронической печеночной недостаточности.
-
Провести оценку использования альбуминового диализа в лечении дисфункции печеночного трансплантата в разные сроки посттрансплантационного периода.
-
Определить тактику использования методов экстракорпоральной гемокоррекции в лечении острой и хронической печеночной недостаточности.
Научная новизна.
Впервые в отечественной практике обосновано, доказано и внедрено в клиническую практику раннее применение экстракорпоральной гемокоррекции в комплексной терапии острой и фульминантной печеночной недостаточности, в том числе, при развитии дисфункции печеночного трансплантата у реципиентов, перенесших операцию трансплантации печени, а также при декомпенсации хронических диффузных заболеваний печени, что позволило предупредить развитие полиорганной недостаточности и значительно улучшить результаты комплексного лечения больных.
Показано, что комплексное использование плазмафереза, методов заместительной почечной терапии и альбуминового диализа повышает шансы на выживаемость, ранее считавшихся бесперспективными пациентов, продлевая время, необходимое для поиска донорского органа для трансплантации.
Выявлено выраженное корригирующее влияние плазмафереза на изменения в системе гемостаза и иммунитета при тяжелой печеночной недостаточности, за счет быстрого и эффективного удаления из циркуляции плазменных активаторов гемостаза, продуктов распада фибриногена, а также избытка циркулирующих иммунных комплексов всех классов и функционально неполноценных иммуноглобулинов, преимущественно классов А и G. Помимо известного детоксикационного эффекта плазмафереза, показана его высокая эффективность в купировании цитолитического и холестатического синдромов.
Показана высокая эффективность использования продленной вено-венозной гемофильтрации в улучшении центральной и внутрипочечной гемодинамики, коррекции гипонатриемии и водного баланса при лечении резистентного асцита и гепаторенального синдрома.
Определены показания и оптимальные параметры проведения альбуминового диализа при острой, декомпенсации хронической печеночной недостаточности и дисфункции печеночного трансплантата. Выявлено, что высокоэффективное удаление из плазмы водорастворимых и альбуминсвязанных токсинов, способствует уменьшению выраженности синдромов цитолиза и воспаления, улучшению синтетической функции печени, регрессу энцефалопатии и купированию органной дисфункции.
Показано, что раннее проведение альбуминового диализа у пациентов с острой печеночной недостаточностью и первичной дисфункцией печеночного трансплантата позволяет избежать развития фульминантного течения заболевания и полиорганной недостаточности, существенно улучшая исходы лечения.
Патогенетически обосновано использование экстракорпоральной гемокоррекции, включающей плазмаферез с целью коррекции иммунных и гипокоагуляционных нарушений, продленную вено-венозную гемофильтрацию при развитии гепаторенального синдрома и альбуминовый диализ, в качестве искусственной поддержки основных функций печени, позволяющей значительно улучшить клиническое состояние пациентов и увеличить выживаемость в период ожидания донорского органа для выполнения операции трансплантации печени.
Предложен алгоритм использования методов экстракорпоральной гемокоррекции в лечении острой и хронической печеночной недостаточности.
Практическая значимость работы
-
Предложены объективно обусловленные принципы интенсивной терапии печеночной недостаточности различной степени тяжести, включающие раннюю лучевую диагностику повреждения печени и почек, нарушения гемодинамики, изменения иммунологических параметров, а также показания для включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной гемокоррекции.
-
Включение в комплексную терапию плазмафереза позволяет уменьшать выраженность синдромов цитолиза и внутрипеченочного холестаза, улучшает иммунный статус и временно стабилизирует гемокоагуляционные нарушения.
-
Использование продленной вено-венозной гемофильтрации способствует восстановлению функции почек и нормализует водно-электролитные нарушения у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, осложненными развитием резистентного асцита и гепаторенального синдрома II типа.
-
Раннее проведение альбуминового диализа у пациентов с острой печеночной недостаточностью и первичной дисфункцией печеночного трансплантата позволяет избежать развития фульминантного течения заболевания и полиорганной недостаточности, существенно улучшая исходы лечения.
-
Использование альбуминового диализа в качестве поддерживающей терапии у пациентов с декомпенсацией хронической печеночной недостаточности и при развитии поздней дисфункции трансплантата печени приводит к значительному уменьшению выраженности синдромов цитолиза и холестаза, регрессу энцефалопатии, восстановлению гемодинамики, позволяя выиграть время для спонтанной регенерации печени или поиска донорского органа для трансплантации.
-
Применение предложенной тактики и схемы оптимальных методов экстракорпоральной гемокоррекции, таких как, плазмаферез, продленная вено-венозная гемофильтрация и альбуминовый диализ, в комплексной терапии печеночной недостаточности, в том числе, у реципиентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени позволяет значительно улучшить клиническое состояние пациентов и увеличить выживаемость.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Развитие печеночной недостаточности сопровождается формированием синдрома портальной гипертензии, ранние признаки которого отмечаются при остром поражении печени на 1-й неделе заболевания и выявляются методами лучевой диагностики: радионуклидной сцинтиграфией печени и ультразвуковой допплерографией.
-
В иммунном статусе пациентов с циррозом печени класса А клеточное звено соответствует значениям физиологической нормы, имеются нарушения факторов естественной резистентности, связанные с дисбиотическими нарушениями, а также изменения гуморального звена, обусловленные нарушением метаболической функции печени. По мере развития заболевания и переходу пациентов из класса В в класс С, к нарушениям гуморальной составляющей, присоединяется недостаточность клеточного звена иммунной системы за счет увеличения доли цитотоксических Т-лимфоцитов, развития лимфопении и снижения иммунорегуляторного индекса.
-
Плазмаферез обладает выраженным иммунокорригирующим действием на параметры гуморального звена иммунитета при циррозе печени как класса В, так и класса С, за счет значительной и стойкой элиминации из плазмы циркулирующих иммунных комплексов всех классов и избытка иммуноглобулинов, преимущественно классов А и G.
-
Плазмаферез способствует поддержанию баланса в свертывающей и противосвертывающей системах и уменьшает риск гипокоагуляционного кровотечения, за счет быстрого и эффективного удаления из циркуляции продуктов распада фибрина и плазменных активаторов гемостаза, с последующей коррекцией, с использованием свежезамороженной донорской плазмы, являющейся источником факторов свертывания.
-
Продленная вено-венозная гемофильтрация при печеночной недостаточности, осложненной резистентным асцитом и гепаторенальным синдромом, помимо снижения уровня мочевины и креатинина, приводит к повышению среднего артериального давления, снижению центрального венозного давления и вазодилятации почечных артерий, корригирует гипонатриемию и водный баланс, увеличивает скорость клубочковой фильтрации и восстанавливает диурез.
-
Альбуминовый диализ позволяет уменьшать выраженность синдрома цитолиза и воспалительной активности, нормализует неврологический статус при печеночной недостаточности, вследствие детоксикационного эффекта процедуры, совмещающей элиминацию водорастворимых токсинов за счет гемофильтрации и токсинов связанных с альбумином, благодаря адсорбции на колонках с углем и анионобменной смолой.
-
Увеличение активности сывороточной холинэстеразы и уровня протромбина, стабильный уровень сывороточного альбумина, указывают на значимое улучшение синтетической функции печени при включении в комплексную терапию печеночной недостаточности альбуминового диализа.
-
Комплексное использование плазмафереза, продленной гемофильтрации и альбуминового диализа позволяет полностью восстанавливать функцию печени при острой печеночной недостаточности, функциональный статус органа до декомпенсации при хронических диффузных заболеваниях печени, стабилизирует и поддерживает состояние пациента в период ожидания донорского органа для трансплантации, способствует восстановлению функции трансплантата.
Внедрение результатов работы
Основные положения проведенных исследований внедрены в клиническую практику отделения лечения острых эндотоксикозов, реанимационных отделений и Центра трансплантации печени Научно-исследовательского института скорой помощи им.Н.В.Склифосовского, а также используются в практической работе медицинских учреждений г.Москвы (Информационное письмо №3, М,-2004, «Возможности ортотопической трансплантации печени при лечении больных с терминальными поражениями печени»).
Результаты диссертационной работы используются в лекционном и учебном материале, на семинарских и практических занятиях учебно-клинического отдела НИИ СП им.Н.В.Склифосовского (Методические материалы «Печеночная энцефалопатия», М.2004.22с.), кафедры трансплантации и искусственных органов ГОУ ВПО МГМСУ (Московского государственного медико-стоматологического университета) Росздрава и кафедры неотложной и общей хирургии РМАПО.
Апробация работы
Основные материалы исследования доложены и обсуждены на:
Московском городском семинаре «Диагностика, клиника и лечение острой печеночной недостаточности». Москва 1998г,
I и II Съезде токсикологов России, Москва, 1998 и 2004,
4, 5 и 6 международных конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2004, 2006 и 2008 год,
«Неотложная медицина в мегаполисе», Москва, 2004, 2005, 2006, 2007 г.,
XLIII Конгрессе Европейской ассоциации диализа и трансплантации в Глазго (Великобритания, 2005г.).
Конференции «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии», Москва 2005 год,
Московском городском семинаре «Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов», Москва 2003 и 2007г.
Российском съезде реаниматологов и анестезиологов, Москва, 2006г,
шестой Московской ассамблее «Здоровье столицы», Москва 2007г.
IV Всероссийском съезде трансплантологов, Москва 2008г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в виде статей и тезисов в журналах, сборниках трудов конференций, съездов, симпозиумов, в том числе 9 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, а также 4 публикации в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 290 источников, их них 239- иностранные авторы. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 54 таблицами.
Современные представления о патогенезе печеночной энцефалопатии и методах ее коррекции
До внедренияв клиническую практику операции трансплантации печени летальность при ФПН достигала 80-90%. За последние 10; лет, отмечено снижение уровня летальности, что связано с разработкой.современных диагностических и терапевтических опций. Мониторирование внутричерепного давления профилактика инфекционных осложнений коррекция развивающейся гипогликемии, предотвращение артериальной гипотонии, применение методов экстракорпоральной гемо-коррекции и своевременная постановка показаний к трансплантации печени обеспечивают улучшение результатов лечения.фульминантной печеночной недостаточности: [57, 77, 106, 119, 184, 280]. В настоящее время трансплантации печени принадлежит. ведущая роль в лечении фульминантной печеночной недостаточности, и составляет 5-12% в структуре ОТП[208 216, 282].
Пациенты с прогнозируемым высоким риском летального исхода должны вноситься! в Лист ожидания трансплантации печени в класс неотложности 1А по критериям UNOS (предполагаемая продолжительность жизни без выполнения ОТП не превышает 7 суток) до развития полиорганной недостаточности и септического состояние [208,282].
Лечение пациентовс ФПН проводитсяїВ отделении реанимации и интенсив ной терапии. Пришрогрессировании энцефалопатии до III степени пациента необ ходимо перевести на, ИВЛ, в том- числе и с целью профилактики аспирационнои, пневмонии. При развивающемся отеке мозга проводится гипервентиляция легких, минимизация; внешних раздражителей, поддержание темодинамической стабиль ности. .
При: молниеносном (сверхостром) течении ФПН в течение первой недели может развиться сепсис, ОРДС и-полиорганная недостаточность, которые и станот вятся причиной смерти пациентов. При: прогрессировании почечной недостаточности, отеке легких и. гипотонии проводимое лечение дополняется заместительной почечной терапией. Инфузия дофамина (2,5 мкг/кг/мин) у. пациентов с ФПН с. гипотонией и высоким сердечным выбросом не увеличивает почечную перфузию, а возможное усиление диуреза связано с натрийуретическим эффектом. При развитии олигоанурии и повышении уровня сывороточного креатинина.используют продленные или интермиттирующие методы заместительной почечной терапии [106, 157, 216; 250, 251]. При зтхщ предпочтение отдается продленной вено-венозной гемофильтрации или гемодиафильтрации, преимуществом которых, является воз-. можность стабилизировать гемодинамику, и использовать управляемую ультрафильтрацию, что позволяет избежать, вклинения у пациентовс отеком мозга [106;.. 108, 150, 205, 206, 212, 250]. Учитывая выраженные метаболические нарушения, у пациентов с ФГШ, при проведении гемодиафильтрации используется замещающий раствор,, содержащий бйкарбонатный буфер, способствующий эффективной коррекции нарушений;КЩС [106; 108; 150, 157]. У пациентов с клинической манифестацией коагулопатии и выраженной тромбоцитопенией используется минимальная антикоагуляция с использованием цитрата натрия, либо антикоагуляция не применяется [250, 251]. Метаболические нарушения включают гипогликемию; ги-покалиемию, гипонатриемию, гипофосфатемию и метаболический ацидоз или; алкалоз. Несмотря на ряд положительных эффектов, продленная вено-венозная гемо-фильтрация не влияет на выживаемость больных.[100; 101, 102, 157];,
Применение плазмафереза способствовало коррекции.нарушений факторов коагуляции и временному снижению уровня сывороточного билирубина;[123, 188,
Наиболее эффективным методом экстракорпоральной гемокоррекции; по мнению большинства исследователей; является альбуминовый-, диализ (MAPG-терапия), особенно, в качестве поддержки печени в период ожидания донорского органа [59, 236, 264, 282]. Альбуминовый диализ способствует улучшению системных параметров: нормализуется гемодинамика,, снижается уровень; сывороточного билирубина и трансаминаз, высокоэффективен в снижении, уровня.энцефалопатии: [59, 134, 135; 137, 264]. Мнение исследователей о влиянии МАРС - терапии; на параметры коагу-ляции. весьма противоречивы. Ряд авторов-указывает на тенденцию к нормализации свертывающей: системы, в то же время большинство исследователей сходятся во мнении, о невозможности коррекции коагулопатии при проведении альбуминового диализа [134, 137, 212, 214, 264, 282].
В ряде исследований зарубежных авторов, показана высокая эффективность альбуминового диализа в лечении ФПН при болезни Вильсона-Коновалова и при отравлении ядом бледной поганки [58; 59, 133]. В тоже время летальность у пациентов с лекарственным генезом ФПН, получавших МАРС-терапию оставалась на уровне 85% [210, 212].
Ни один из существующих методов экстракорпоральной гемокоррекции не показал улучшения выживаемости, что связано с их неспособностью, замещать синтетическую функцию печени на период ее регенерации.
Развитие хронических заболеваний печени можно представить на рис. 1: Развитие цирроза Хр. заболевание печени— Компенсированный —»Декомпенсированный—»Смерть цирроз печени цирроз печени Желтуха Энцефалопатия Кровотечение из варикозно расширенных вен Асцит Гепаторенальный синдром
Пациенты с компенсированным циррозом печени (класс «А» и «В» по классификации Child-Pugh) имеют среднюю продолжительность жизни около 9 лет [37, 39, 141], а наиболее высокая выживаемость в этой стадии не превышает 12 лет [39, 105]. В течение этих лет компенсированные пациенты становятся декомпенсиро-ванными за счет развития различных клинических осложнений: желтухи, энцефа-лопатии, варикозных кровотечений, асцита, гепаторенального синдрома [105, 141], которые развиваются ежегодно в среднем в 5-7% [37, 105].
Принципы комплексного лечения печеночной недостаточности
Исследование эффективности MARS и Prometeus по изменению цитокинового профиля, у пациентов с декомпенсацией хронической печеночной недостаточности и острым алкогольным гепатитом, показало более высокую способность MARS к удалению из циркуляции интерлейкинов (П-б, 11-7, 11-8, 11-10) и фактора некроза опухоли (TNF-d, TNF-aRl) [122]. В тоже время P.Evenepoel и W.Lalerrmn в своей работе не отмечали изменения цитокинового профиля ни при использовании системы MARS, ни при использовании системы Prometeus [231].
Отдельные публикации анализируют влияние альбуминового диализа на спланхническую и системную гемодинамику у пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью [120, 149]. Авторы отмечают значительное улучшение параметров гемодинамики, тенденцию к нормализации гипердинамической циркуляции с увеличением среднего артериального давления, ударного объема и снижением периферического сосудистого сопротивления, стабилизацией системной микроциркуляции, за счет удаления во время процедуры вазоактивных медиаторов.
В двух исследованиях, выполненных в 2003 и 2005 годах, сообщается о том, что альбуминовый диализ с MARS значительно уменьшает портальную гипертен-зию, что было доказано снижением градиента давления в печеночных венах [58, 149].
В исследовании M.V.Catalina с коллегами, проведен анализ влияния альбуминового диализа на портальное давление, системную гемодинамику и эндогенную вазоактивную систему [149]. Терапия проводилась 4 пациентам с декомпенсацией хронической печеночной недостаточности (Child-Pugh С), которым устанавливали катетер в правую легочную артерию, а так же катетеризировали правую печеночную вену. У всех пациентов к концу первой сессии МАРС снижался градиент давления в печеночных венах с 23±7 до 17,3±9,9 мм рт. ст. (р=0,05), в среднем уменьшаясь на 32±24%. Снижалось также давление заклинивания печеночных вен с 40,7±5,6 до 34±9,6 мм рт. ст. (р=0,025), среднее снижение на 18±19%. Среднее значение градиента давления в конце первой сессии было значительно ниже исходного уровня, но оно увеличивалось перед 2-й сессией, уменьшаясь за время 2-й процедуры всего на 3 %. Таким образом, эффект снижения портального давления носил транзиторный характер.
Альбуминовый диализ значительно смягчал гемодинамическую циркуляцию за счет снижения минутного объема крови в среднем на 12,3% за сессию, увеличения среднего артериального давления в среднем на 9,2% и общего периферического сопротивления сосудов в среднем на 41%. Значительно уменьшалось содержание в плазме активного ренина и норэпинефрина, что коррелировало со снижением портальной гипертензии. Авторы представляют свою работу как предварительное сообщение, высказывая мнение, что возможность MARS удалять вазоактивные субстанции, частично влияет на портальную гипертензию и может улучшать спланхническую системную гемодинамику, что и собираются уточнить дальнейшим исследованием.
S. Sen с соавторами, подтвердили эти данные, проведя исследование у 9 пациентов, а тагоке уточнили, что эффект снижения портального давления не зависит от экстракорпоральной циркуляции, так как отсутствует при проведении продленной вено-венозной гемофильтрации, при которой из циркуляции удаляются только водорастворимые токсины, а является следствием элиминации альбуминсвязанных вазоактивных субстанций [58].
В 2006 году были опубликованы результаты исследования сравнивающего гемодинамические эффекты при применении двух систем: MARS и Prometeus (рис. 3, 4, 5) [120]. Авторы сообщают о том, что система Prometeus убедительно эффективней в снижении сывороточного билирубина, в то время как система MARS, значительно улучшает параметры центральной гемодинамики, за счет элиминации сы 57 вороточных маркеров циркуляторной дисфункции, таких как, плазменный активатор ренина, альдостерон, норэпинефрин, вазопрессин и оксид азота. Следует отметить, что отдельные исследования эффективности MARS-терапии в лечении пациентов с острой печеночной недостаточностью включают короткие серии случаев, в. которых отмечалось улучшение системной гемодинамики, регресс энцефалопатии, снижение внутричерепного давления.
Эффективность MARS-терапии в лечении пациентов с декомпенсацией хронической печеночной недостаточности, представлена рядом рандомизированных исследований,. выполненных на небольшом количестве пациентов. Одно из них оценивало эффект альбуминового диализа у пациентов с Iі типом гепаторенального синдрома: 13-пациентов-были рандомизированы, на группу, получавшую MARS-терапию (п=8) и группу с гемодиафильтрацией.(п=5). Пациенты,.которым,проводили альбуминовый, диализ, имели значительное снижение уровня сывороточного билирубина и креатинина, по сравнению с группой ГДФ. В группе MARS 7-дневная выживаемость составила 27%, в то время как, в группе ГДФ - 0% [164].
Второе исследование было многоцентровым и рандомизированным, однако его результаты опубликованы только в,виде тезисов (37). Авторы стремились оценить эффективность альбуминового диализа у пациентов,с циррозом печени и прогрессирующей энцефалопатией, конечной точкой исследования являлся регресс энцефалопатии, с уменьшением на.2 градации по шкале West Haven. Выявлено, что применение MARS-терапии значительно повышает возможность-, восстановления, по сравнению, как со стандартной медикаментозной терапией, таю и, с продленной гемофильтрацией. Выживаемость в, группе с MARS составила 58%, в группе СМТ - 37%. В настоящее время проводится.Европейское многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование эффективности альбуминового диализа у пациентов с острой печеночной недостаточностью - «RELIFE», результаты которого должны быть опубликованы в 2012 году. Несмотря на значительное улучшение результатов лечения печеночной недостаточности, существующие на сегодняшний день системы поддержки печени еще далеки от совершенства
Комплексное ультразвуковое исследование и ультразвуковая допплерография при острой и хронической печеночной недостаточности
Радионуклидное исследование проводилось в лаборатории радиоизотопной диагностики НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. Для объективной оценки тяжести состояния пациентов и контроля» эффективности проводимой терапии использовали комплекс из четырех радионуклидных методов, включающих статическую сцинти-графию печени, динамическую гепатобилисцинтиграфию, определение индекса пече-ночно-почечной или печеночно-селезеночной артериальной перфузии и динамическую сцинтиграфию почек.
Проанализированы результаты радионуклидных исследований 114 пациентов с заболеваниями печени различной этиологии, из них 65 женщин и 49 мужчин в воз-расте от 19 до 63 лет (средний возраст - 41,7±10,6).
Острая печеночная недостаточность имела место у 10 пациентов, из них у 5 вследствие острого лекарственного гепатита, у 3-х - острого алкогольного гепатита и у 2-х пациентов .вследствие отравления грибным токсином (Amanita phalloides).
В группе с декомпенсацией хронических диффузных заболеваний-печени исследования были выполнены у 104-х пациентов.. Аутоиммунное поражение печени являлось причиной развития печеночной, недостаточности у 28 пациентов, из них первичный билиарный цирроз у 21 женщины, первичный склерозирующий холангит у 3-х мужчин и 1 женщины, аутоиммунный-цирроз печени у 3-х женщин. Болезнь Вильсона-Коновалова была диагностирована у 4-х пациентов (2 женщины, 2 мужчины). 72 пациента имели цирроз печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии; из них 5 пациентов по степени тяжести были отнесены к функциональному классу «А» по шкале Child-Pugh, 50 - к классу «В» (из них 32 пациента обследованы в динамике) и 49 - к функциональному классу «С» (из них 38 пациентов обследованы в динамике).
При анализе результатов статической сцинтиграфии печени (табл. 14) было выявлено, что у пациентов с хронической, печеночной недостаточностью, как правило, наблюдалась деформация изображения печени за счет уменьшения правой доли и провисания гипертрофированной левой доли, наиболее выраженная у пациентов с циррозом печени функционального класса «С» по Child-Pugh. Только у 17% пациентов (п=12) с циррозом печени класса «С» печень имела нормальные размеры и конфи 88 гурацию. У 64% (п=46) отмечалось увеличение и у 19% (п=14) пациентов - уменьшение размеров печени.
У пациентов с острой печеночной недостаточностью в 62% (п=6) случаев отмечалось увеличение размеров шечени. У пациентов с острым алкогольным гепатитом, обращала на себя внимание выраженная деформация печени за счет провисания левой доли. Уменьшение размеров печени выявлено только у 2-х пациентов: с фульми-нантным течением болезни Вильсона-Коновалова и острым лекарственным гепатитом, что составило 16%.
Во всех наблюдениях имело место значительное снижение накопления радиофармпрепарата печенью, сглаженность типичных вырезок, нечеткость контуров изображения, повышенный внеорганный фон.
Распределение РФП в печени было диффузно неоднородным у 69% (п=47) пациентов, диффузно-очаговым у 25% (п=17), а по мере прогрессирования заболевания, размеры очагов с гипофиксацией радиоколлоида увеличивались за счет их слияния, у 6% (п=4) пациентов накопление РФП в печени практически отсутствовало и было сопоставимо с фоном.
У всех пациентов выявлено увеличение размеров селезенки, с возрастанием размера органа по мере прогрессирования заболевания и портальной гипертензии.
Определялся повышенный захват радиоколлоида левой долей печени, в среднем до 38%, по сравнению со всей печенью (при норме до 30%), селезенкой от 20 до 70 %, в среднем до 48% от суммарного накопления печенью и селезенкой (при норме не, более; 15%) и костным мозгом; оті Юг до 40% в среднем-: 26,2%, (в норме костный мозг не визуализируется)
Уг пациентов;с; острой печеночнойнедостаточностью сохранялся нормальный захват радиоколлоида, левой; долейшечени; но при этом; повышался процента захвата селезенкой в среднем ДО 22% (12-30) и начинал визуализироватьсякостныйшозг. - в? среднем: до3%(0:-20)].
Достоверное преобладание радиоколлоида, в І селезенке (50-60% захвата) и костном мозге (30-47%,) у пациентов с,циррозом печени -классов «В» и «С», в отличие от пациентов с; острым поражениемкпечени- указывает на длительное существование синдрома портальной гипертензии, с уже сформировавшимисячколлатералями; и сосудистыми шунтами; наряду с явлениями гепато- и спленомегалии, нарастающими по мере прогрессирования процесса.
Индекс печеночно-почечной артериальной перфузии; имеющий физиологическую норму ОД6±0,03, у пациентов с хроническими-диффузными заболеваниями печени, увеличивал ся в два и более раза, по сравнению с нормальными значениями: у пациентов класса «В» до 0,35±0,05; а у пациентов класса «С» до 0,55±0,08; что свидетельствовало развитии тяжелой степени синдрома-портальной гипертензии и соответствовало клиническим проявлениям в виде варикозного расширения вен пищевода 2-3 степени, наличию5 плохо поддающегося, медикаментозной коррекции асцита и различной степени выраженности гидроторакса, а» также начальным признакам формирования гепаторенального синдрома.
При анализе результатов І динамической холесцинтиграфии у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, особенно при первичном, билиарном циррозе, помимо указанных выше сцинтиграфических признаков, таких каюгепато- и спле-номегалия, наблюдались, признаки, значительного нарушения, желчевыделительной? функции» печени. Отмечалось значительное увеличение времени максимального по-глощеншьРФП паренхимой печени до 1 б - 57 минут, составляя в среднем 26±8;7 минут, при-норме для показателях макс - 12-13 минут, увеличение времени полувыве- дения РФП до 35 - 180 минут, составляя в среднем 87,2 минут при норме Т до 30 минут, выраженное снижение клиренсовой функции5печени: Т1/2 клиренса более-18 минут при норме 7,08 минут, увеличение времени начала визуализации.общего желчного протока и поздняя визуализацшькишечника (после 40мин) (табл. 16).
Влияние плазмафереза на иммунологические показатели пациентов с печеночной недостаточностью
Геморрагический синдром частое осложнение печеночной недостаточности, развивающееся как при остром поражении печени, так и при хроническом течении заболевания. В печени синтезируются все факторы свертывания (за исключением VIII фактора), ингибиторы свертывания и белки фибринолитической системы. Нарушение белоксинтезирующей функции печени приводит к дефициту факторов свертывания крови, либо к патологическому синтезу функционально неполноценных белков про-тивосвертываюшей системы, ответственных за процессы коагуляции. На фоне снижения синтеза, развивается повышенное потребление факторов свертывания. Наконец, тромбоцитопения, являющаяся следствием гиперспленизма, вносит значительный вклад в развитие синдрома гипокоагуляции.
Плазмаферез является единственным методом экстракорпоральной гемокор-рекции, позволяющим удалять из циркуляции аномальные субстанции, продукты распада фибрина и, восполнять имеющийся дефицит, используя донорскую плазму, являющуюся источником факторов свертывания.
Исследование корригирующего действия плазмафереза на показатели гемостаза выполнено нами у 21 пациента с острой печеночной недостаточностью и 65 пациентов с циррозом печени классов «В» и «С».
Как видно из табл. 25, при проведении процедур плазмафереза, у пациентов с фульминантным течением острой печеночной недостаточности, достоверно снижался показатель протромбинового времени по международному нормализованному отношению (MHO) в среднем на 45%, с 6,4±1,7 до 3,67±1,2. Лечение плазмаферезом способствовало достоверному повышению уровня фибриногена с 1,26±0,5 г/л до 2,0±0,4 г/л. У 9 пациентов на фоне проведения плазмафереза отмечена нормализация активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), которое достоверно уменьшалось на 64% с 156±20,4 сек до 55,6±10,4 сек (р=0,04). Значение протромбинового индекса по Квику, значительно сниженное по отношению к физиологической норме (на 78,5%) в среднем до 17,2±3.4%, достоверно возрастало в среднем до 28,4±5,3%, что составляло 64%. На фоне проведения плазмафереза достоверно улучшались показатели противосвертывающей системы, так уровень протеина С возрастал с 37,5±18,6% до 73,7±12,4%, антитромбина III с 51,5±4,2% до 65,8±1,76%, фибри-нолитическая активность возрастала с 45,7±10,8 до 21,б±8,4 мин, что в среднем составляло 52%.
Улучшение клинической симптоматики сопровождалось снижением склонности к кровоточивости слизистых оболочек, образованию подкожных гематом и пете-хий, у 2-х пациентов исчезли явления геморрагического цистита. Таким образом, проведение плазмафереза у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью позволяло быстро и эффективно удалять плазменные акти 120 ваторы гемостаза, продукты патологического синтеза, активированные факторы крови и тем самым осуществлять коррекцию синдрома гипокоагуляции.
У пациентов с хронической печеночной недостаточностью (циррозом печени) плазмаферез так же оказывал корригирующее влияние на факторы свертывающей системы. Так на фоне проведения плазмафереза отмечалась тенденция к снижению показателя протромбинового времени и достоверное увеличение показателя протром-бинового индекса на 20% за одну процедуру. Однако, динамика роста сохранялась в течение 3-х первых сеансов плазмафереза, достигнув определенного уровня, на 35-40% превышающий исходный до начала лечения, показатели MHO и ПТИ стабилизировались и не меняли своего значения в ходе дальнейшего использования плазмафереза.
Уровень фибриногена имел тенденцию к увеличению с 1,1±0,62 г/л до 1,3±0,87 г/л, что указывало на значительное угнетение синтетической функции у пациентов с циррозом печени, в отличие от пациентов с острой печеночной недостаточностью, у которых уровень фибриногена на фоне лечения увеличивался на 66%.
Проведение плазмафереза способствовало достоверному снижению показателя активированного тромбопластинового времени в среднем с 72,6±14,4 сек до 49,2±8,7 сек, (на 32%), в то время как при острой патологии печени мы наблюдали уменьшение на 64%, при этом ни в одной из групп АПТВ не достигало значений нормы.
При оценке влияния плазмафереза на показатели противосвертывающей системы нами отмечено, что уровень протеина С у пациентов с циррозом печени находится на нижней границе нормальных значений и оставался стабильным в ходе всех процедур. При острой печеночной недостаточности содержание протеина С было в два раза ниже нормы, а в ходе лечения плазмаферезом его уровень достоверно увеличивался на 90%, достигая нормальных значений.
Антитромбин III оставался стабильным у пациентов с циррозом печени, составляя в среднем 77,8±5,1 % до плазмафереза и 85,4± 6,7% после.
Фибринолитическая активность достоверно улучшалась у пациентов с циррозом печени на фоне проведения плазмафереза в среднем на 35%: с 23,2±4,8 мин. до 14,9±2,6 мин.
При оценке результатов лечения пациентов с печеночной недостаточностью с использованием лечебного плазмафереза выявлено следующее:
Из 21 пациента с острой печеночной недостаточностью 9 были выписаны, из стационара с полностью восстановленной функцией печени. Фульминантное течение заболевания имели 12 пациентов из 21, трем из них, по жизненным показаниям, была выполнена операция»трансплантации печени, 4 выписаны из стационара, у 4-х возник летальный.исход. Выживаемость составила 63,6%.
В группе пациентов с циррозом печени класса «В» (п=37), 7 пациентам-х первичным билиарным циррозом, 6-ти с циррозом вирусной этиологии и одному с первичным склерозирующим холангитом, была выполнена операция трансплантациише-чени. 23 пациента выписаны из стационара со значительным улучшением-функции печени. Умерших пациентов в этой группе нет.
У 25 из 47 пациентов с циррозом печени класса «С» использование плазмафе- резат позволило стабилизировать клиническое состояние, они были выписаны из стационара. Операция трансплантации печени была выполнена 12 реципиентам, которым плазмаферез выполнялся в период нахождения ж/листе ожидания. Летальным исходом закончилось лечение 10 пациентов. Выживаемость в группе больных класса «С» составила 78,7%.
Всего из 105 пациентов, комплексная терапия которых включала проведение лечебного плазмафереза, 26 пациентам была выполнена операция ортотопической трансплантации печени, что составило 24,8%. Летальный исход у 14 пациентов, что составило 13,3%.
Таким образом, оценивая влияние плазмафереза на основные параметры гомео-стаза, у пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью, независимо от степени выраженности цирроза печени, можно сделать вывод, что дезинтокси-кационный эффект, выявляемый при клиническом обследовании пациентов, связан с нормализацией пигментного обмена печени, заг счет достоверного снижения общего билирубина и его фракций, уменьшением синдрома цитолиза гепатоцитов, подтвержденного достоверным снижением активности АЛТ и ACT и синдрома внутрипече-ночного холестаза, на что указывает достоверное снижение прямой фракции билирубина, а также уровня ЩФ и ГГТП.
![Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы [Электронный ресурс]](/i/i/4602/211083.png "Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы [Электронный ресурс] Кутепов Дмитрий Евгеньевич")
