Введение к работе
Актуальность исследования. Международным агентством по изучению рака ВОЗ Helicobacter pylori (HP) был признан канцерогеном 1-й группы в 1994 году. HP не вызывает рак желудка, однако запускает воспалительную реакцию в слизистой оболочке желудка - хронический гастрит. Хроническое воспаление, в свою очередь, изменяет эпителиальный дифферон слизистой оболочки желудка, приводит к развитию в нем определенной последовательности молекулярно-биологических и морфологических изменений, отражением которых является атрофия слизистой оболочки желудка, развитие эпителиальной дисплазии/неоплазии, а затем и рака желудка кишечного типа (Correa P. et al., 1987-2012; Konturek P.C. et al., 2009).
Особенности течения воспалительной реакции при HP-инфекции у индивидуума могут быть обусловлены носительством полиморфных аллелей генов цитокинов, обеспечивающих повышенную продукцию белка и, следовательно, выраженный воспалительный ответ (El-Omar E.M. et al., 2000). Установлены полиморфные аллели генов цитокинов, ассоциированные с развитием рака желудка кишечного типа (Camargo M.C. et al., 2006, Shanks A.M. et al., 2009). Эти ассоциации значительно варьировали в различных популяциях (Gianfagna F. et al., 2008). Причем в большинстве исследований биологические эффекты носительства полиморфных аллелей генов цитокинов и их роль в регуляции воспаления при развитии рака желудка оценивались только на основании сведений об уровнях экспресии генов цитокинов и содержании цитокинов в сыворотке крови. При этом особенности проявлений воспаления в слизистой оболочке желудка, связанные с носительством полиморфных аллелей генов цитокинов, изучены только на уровне установления ассоциации двух феноменов: аллельный полиморфизм и язвенный дефект, аллельный полиморфизм и эксхеликобактерный гастрит, аллельный полиморфизм и рак желудка (Маев И.В. и соавт., 2008, Кононов А.В. и соавт., 2010, Агеева Е.С. и соавт., 2011, El-Omar E.M. et al., 2003, Achyut B.R. et al., 2008). Конкретные морфогенетические механизмы, в которых реализуется последовательность: полиморфный ген - цитокин - молекулярная или клеточная мишень - структурные изменения в органе-мишени все еще мало понятны.
Цель исследования: определить особенности хронического воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка у больных раком желудка кишечного типа, носителей полиморфных аллелей генов цитокинов, для оценки функциональной роли генетического полиморфизма.
Задачи исследования:
-
Установить ассоциацию иммунофенотипа клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка с носительством полиморфных аллелей генов цитокинов (интерлейкина-1р, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-а) у больных раком желудка кишечного типа.
-
Выявить особенности атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, ассоциированные с носительством полиморфных аллелей перечисленных генов цитокинов у больных раком желудка кишечного типа.
-
Оценить состояние слизистой оболочки желудка (характеристику атрофии, состав воспалительного инфильтрата) в ее параканкрозной и дистантной зонах у больных раком желудка кишечного типа с учетом носительства комбинаций полиморфных аллелей генов цитокинов.
Научная новизна. При раке желудка кишечного типа, ассоциированного с носительством трех и более полиморфных аллелей C+3953T и C-511T гена IL-1p, VNTR в интроне 2 гена IL-1RN, G-1082A гена IL-10, G-308A гена TNF-а («провоспалительная» комбинация аллелей) установлены особенности развития хронического воспаления: среди мононуклеарных клеток, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки, доминируют CD20+, CD138+ лимфоциты и IgG- плазматические клетки; атрофия слизистой оболочки желудка характеризуется стадией IV хронического гастрита и наличием распространенных очагов кишечной метаплазии III типа (неполная толстокишечная метаплазия с продукцией сульфомуцинов).
«Молчащая» комбинация полиморфизмов (носительство менее 3 идентифицированных полиморфизмов) не ассоциирована с проявлением гуморального типа иммунного ответа в слизистой оболочке желудка (отсутствует пролиферация IgG-плазмоцитов) и, вероятно, каскад канцерогенеза у носителей данного генотипа поддерживается иными механизмами.
Практическая значимость работы. Полученные данные о топографии и иммунофенотипе клеток воспалительного инфильтрата и особенностях клеточного обновления эпителия могут использоваться в практике научных исследований по расшифровке ассоциативной взаимосвязи полиморфизма генов цитокинов и канцерогенеза при HP-инфекции.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования были использованы при разработке новой медицинской технологии «Молекулярно-генетическая методика прогноза и патоморфологический мониторинг риска развития рака желудка кишечного типа при Helicobacter pylori-инфекции», утвержденной Росздравнадзором (ФС № 2010/220 от 10 июня 2010 г., серия АА 0000001, авторы: Кононов А.В., Потрохова Е.А., Мозговой С.И., Поморгайло Е.Г., Новиков Д.Г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Основные положения работы доложены на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2010» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых с международным участием «Здоровье человека и среда обитания: фундаментальные и прикладные аспекты» (Омск, 2010), Всероссийской научной школе «Превентивная медицина, вызовы XXI века» (Омск, 2011), заседании Омского отделения Российского общества патологоанатомов (Омской областной общественной организации «Ассоциация патологоанатомов») (Омск, 2011).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
-
Носительство трех и более полиморфных аллелей генов цитокинов: +3953T и -511T гена интерлейкина-1р, IL-1RN*2 гена рецепторного антагониста интерлейкина-1, -1082A гена интерлейкина-10, -308A гена фактора некроза опухолей-а («провоспалительная» комбинация аллелей) у больных раком желудка кишечного типа фенотипически проявляется высокой долей CD20+ лимфоцитов, CD138+ IgG-продуцирующих плазмоцитов в мононуклеарном воспалительном инфильтрате и доминированием стадии IV хронического гастрита, проявляющейся распространенными очагами кишечной метаплазии III типа (неполной толстокишечной метаплазии).
-
При раке желудка кишечного типа в дистантной зоне слизистой оболочки желудка доминируют (в сравнении с параканкрозной зоной) IgG- продуцирующие плазматические клетки, численность которых коррелирует с инфильтрацией CD20+ лимфоцитами. Параканкрозная зона характеризуется выраженной инфильтрацией CD8+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами. В дистантной и параканкрозной зонах выявляются выраженные атрофические изменения слизистой оболочки желудка (стадии
-
и IV хронического гастрита). При раке желудка диффузного типа не наблюдается различий между параканкрозной и дистантной зонами слизистой оболочки желудка: слабо выражены CD20+, CD4+, CD8+, CD68+ клеточная инфильтрация, атрофические изменения слизистой оболочки желудка соответствуют I и II стадиям хронического гастрита.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 62 рисунка. Работа состоит из 7 глав. Список литературы включает 33 отечественных и 120 зарубежных источников.
Личный вклад автора. Автором проведен анализ научных публикаций по теме диссертационного исследования, вырезка операционного материала, его гистопатологическая оценка, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование, статистический анализ полученных результатов.
Похожие диссертации на Особенности воспалительного инфильтрата, атрофии слизистой оболочки желудка и полиморфизм генов цитокинов при раке желудка кишечного типа
-
-
