Введение к работе
Актуальность темы исследования
В последние десятилетия в экономически развитых странах отмечается рост частоты рака панкреатодуоденальной зоны, составивший в структуре злокачественных новообразований 7% [Давыдов М.И. и соавт., 2009; Greenlee R.T. et al., 2001].
На первое место у больных со злокачественными новообразованиями панкреатодуоденальной зоны среди всех клинических признаков выходит механическая желтуха, которая встречается в 70-80% случаев [Ветшев П.С. и соавт., 2008; Гальперин Э.И. и соавт., 2011]. Она значительно ухудшает состояние пациентов, повышает риск развития печёночной и почечной недостаточности, тромбогеморрагического синдрома и холемического кровотечения, холангиогенных абсцессов печени, билиарного сепсиса, а также ряда других осложнений [Дусбоев А.К. и соавт., 2005; Давыдов М.И. и соавт., 2009].
Значимость проблемы усиливается из-за увеличения числа лиц с острым холангитом, который присоединяется к механической желтухе в 84% случаев [Меджидов Р.Т. и соавт., 2003; Гальперин Э.И. и соавт, 2011], а также количества больных пожилого и старческого возрастов, среди которых летальность составляет 50-75% [Долгов В.В. и соавт., 2005; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].
Нарушение пассажа желчи, сопровождающееся повышением внутрипротокового давления, играет ведущую патогенетическую роль в возникновении острого холангита [Шайн А.А., 2000; Пострелов Н.А. и соавт., 2002; Ахаладзе Г.Г., 2003]. Холестаз приводит к понижению потребления кислорода гепатоцитами, нарастанию билирубинемии [Joplin R., 2005; Katsinelos P. et al., 2008], а также к изменению гемодинамики и микроциркуляции в печени, что вызывает нарушение метаболических процессов и энергетический дефицит тканей, которые приводят к печёночной дисфункции, усилению апоптоза и замедлению регенерации [Третьяков А.А. и соавт., 2003; Оморов Р.А. и соавт., 2005]. Ранее выполненные исследования показали, что острый холангит снижает функциональный резерв печени, а развивающийся при этом «цитологический синдром» приводит к распространенному некрозу печёночной паренхимы [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Katsinelos P. et al., 2005]. Кроме того, к факторам, усугубляющим печёночную недостаточность, относится раковая интоксикация, операционная травма, наркоз, интра- и послеоперационное кровотечение [Гальперин Э.И. и соавт., 2011].
При раке панкреатодуоденальной зоны, осложнённом механической желтухой, происходит недостаточное усвоение витамина К, проявляющееся нарушением синтеза К-зависимых про- и антикоагулянтов. Последнее ассоциируется с развитием
4 интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, связанных с нарушением гемокоагуляции [Долгов В.В.и соавт., 2005; Момот А.П., 2006; Баркаган З.С. и соавт, 2008].
При развитии воспалительного процесса на фоне механической желтухи у больных раком панкреатодуоденальной зоны происходит повреждение и активация эндотелиальных клеток с развитием системного эндотелиоза [Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004]. В норме эндотелиальная поверхность препятствует адгезии тромбоцитов, регулирует тонус сосудов и ингибирует свертывание [Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004]. Эндотелиальная дисфункция служит пусковым механизмом для активации как тромбоцитарного, так и коагуляционного механизмов свертывания и развития тромбоза [Петрищев Н.Н., 2003; Bernardo A. et al., 2004]. Нарушение целостности сосудистой стенки приводит к гиперпродукции эндотелина-1, являющегося стимулятором активации всех фаз системы гемостаза - от агрегации тромбоцитов до образования фибринового сгустка [Петрищев Н.Н., 2003]. Фактор Виллебранда, секретирующийся из клеток эндотелия, является надёжным маркером эндотелиальной функции и её нарушений [Петрищев Н.Н., 2003; Iba Т. et al., 2005; Karlsson S., 2008], носителем прокоагулянтного фактора VII, осуществляет адгезию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки, выступая основным субэндотелиальным белком [Петрищев Н.Н., 2003; Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004].
Исследование системы гемостаза у больных выявило признаки повышенной склонности к тромбообразованию - гиперфибриногенемию и снижение фибринолитической активности плазмы [Баркаган З.С, 2005; Момот А.П., 2006; Кузник Б.И., 2010]. Некоторые авторы описывают возникновение при печёночной недостаточности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, что связано с поступлением в портальную систему эндотоксина (триггера образования тромбина и активации тромбоцитов), а также замедлением в ней кровотока [Баркаган З.С. и соавт, 2005; Levi М., 2007].
Адекватный гемостаз при операциях является важной составляющей, влияющей на исход оперативного вмешательства [Меджидов Р.Т. и соавт., 2003; Гальперин Э.И. и соавт., 2011]. Интраоперационное ведение больных раком панкретодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, может включать в себя применение свежезамороженной плазмы, витамина К, а при тромбоцитопении (менее 40 тыс.) - инфузию тромбоцитов [Шойхет Я.Н. и соавт., 2009; Кречетова А.В. и соавт., 2009; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].
В настоящее время свежезамороженную плазму используют в случаях продолжающегося кровотечения или профилактики кровотечения у пациентов с коагулопатией, которым
5 необходимо выполнение агрессивных процедур [Кречетова А.В. и соавт., 2009; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].
Свежезамороженная плазма (СЗП) в нашей стране остается одним из основных средств лечения геморрагического синдрома, возникшего на фоне острого гнойного холангита [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Holland L.L. et al., 2006; Balen S. et al., 2009]. В разных клиниках частота использования СЗП с этой целью значительно варьирует [Hui C.Y., et al. 2005; Holland L.L. et al., 2006; Balen, S. et. al., 2009].
Однако комплексное исследование панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, проявлений коагулопатии, воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции у больных раком не проводилось, что ограничивает оценку состояния тяжести и прогноза патологического процесса, разработку подходов к коррекции выявленных нарушений.
Степень разработанности темы исследования
В ранее опубликованных работах предпринимались попытки изучения изменений системы гемостаза и течения воспалительных реакций у больных раком панкретодуоденальной зоны, однако результаты таких исследований представляются противоречивыми и малодоказательными [Levi М., 2003; Krechetova A. et al., 2008]. В большинстве литературных источниках нарушения в системе гемостаза рассматривались отдельно от особенностей течения воспалительных реакций, поэтому их взаимозависимость не была изучена в полной мере [Dempfle СЕ et al., 2004; Kinasewitz G.T. et al., 2004]. He применялись современные интегральные методы анализа способности к генерации тромбина [Момот А.П., 2006; Баркаган З.С. и соавт., 2008; Кузник Б.И, 2010].
Данные о корреляции между концентрацией ИЛ-6 в плазме и уровнем AT (III) достаточно противоречивы. В одних работах описана активация системы свертывания крови с повышенной генерацией тромбина, а в других отмечают удлинение таких показателей, как АПТВ и ПВ, в остальных случаях колебания показателей отмечены в пределах нормальных величин [Кузник Б.И, 2010; Levi М., 2010].
Сведения о применении теста генерации тромбина у данных больных очень ограничены и противоречивы. Имеется очень мало данных о сопоставлении этого теста с обычными скрининговыми показателями, такими как АПТВ и ПВ [Наместников Ю.А., 2010; Hemker Н.С. et al., 2004; Galstyan G.M. et al., 2009.].
В литературе описано снижение активности AT III при раке панкреатодуоденальной зоны, однако остается неясным, как рано начинается снижение активности, как долго оно длится и как сочетается с другими нарушениями системы гемостаза [Levi М., 2005;
Wiedermann С.J., 2006; Galstyan G.M. et al., 2009]. Следует уточнить связь между воспалением и активностью протеина С [Faust S.N. et al., 2001; Yan SB. et al., 2001].
He установлено, как быстро происходит повышение уровня D-димеров в плазме у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, связано ли оно с активностью воспалительного процесса, как долго D-димеры циркулируют в крови после стихания воспаления [Dempfle СЕ. et. al., 2001; Shorr A.F. et. al., 2002; Ten Cate-Hoek A.J. et al., 2005].
В имеющихся литературных источниках отсутствуют данные о проведении исследований эндотелиальной дисфункции с совместной оценкой эндотелина - 1 и фактора Виллебранда у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой [Aird W.C. et al., 2001; Bernardo, A. et al., 2004].
Остается неясным, когда возникает активация прокоагулянтных факторов и связана ли она со степенью воспаления. Отражается ли выраженность воспалительного ответа на степени активации свертывания крови у больных с механической желтухой. Ответы на эти вопросы в литературе пока освещены недостаточно [Levi М., 2003; Krechetova A. et al., 2008].
Отсутствуют сведения об исследованиях, включающих в себя сопоставление и сравнительную характеристику таких состояний, как механическая желтуха, осложненная и не осложненная острым холангитом.
Представляется возможной коррекция нарушений системы гемостаза у пациентов со злокачественными новообразованиями панкреатодуоденальной зоны, осложнённых механической желтухой, переливанием свежезамороженной плазмы [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Holland L.L et al.., 2006; Balen S. et al., 2009].
Цель работы. Определить патогенетическую и прогностическую значимость сопряжения гемостатических реакций, воспаления и проявлений эндотелиальной дисфункции у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, в том числе острым холангитом, для поиска новых лечебных подходов к коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
-
Провести динамическое исследование параметров разных звеньев системы гемостаза в пред- и раннем послеоперационном периодах у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, в том числе с острым холангитом.
-
Оценить степень выраженности и динамику маркеров дисфункции эндотелия и воспаления у пациентов до и после оперативного вмешательства по поводу рака панкреатодуоденальной зоны, осложнённого механической желтухой.
-
На основе анализа результатов лабораторных исследований определить основные сопряженные сдвиги в трех исследовавшихся морфофункциональных системах крови (гемокоагуляции, эндотелии сосудов, воспалительном ответе) у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой.
-
Путем сопоставления клинических данных с результатами лабораторного обследования определить прогностическую значимость различных сопряженных сдвигов в отношении тяжести патологического процесса и исходов.
-
Провести апробацию и оценить эффективность включения в комплексную терапию свежезамороженной плазмы по исходам и частоте послеоперационных осложнений.
Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение показателей трех систем, изменения которых составляют патогенетическую основу развивающегося осложнения рака панкреатодуоденальной зоны - механической желтухи, в том числе острого холангита (системы гемостаза, состояние эндотелия и воспалительного ответа).
Впервые на основе комплексного изучения показателей системы гемостаза, маркеров дисфункции эндотелия и воспаления определены основные сопряженные сдвиги системы гемостаза, состояния эндотелия и воспалительного ответа и их корреляция с тяжестью течения и исходами, то есть установлено прогностическое значение различных сдвигов.
Показано, что введение в комплексное лечение больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, свежезамороженной плазмы уменьшает частоту послеоперационных осложнений, прежде всего гнойно-септического характера, снижает выраженность проявлений воспалительной реакции.
Теоретическая и практическая значимость
Установлено, что у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, снижение белок-синтетической функции печени, о чем свидетельствовала выявленная гипоальбуминемия в сыворотке крови, не влияло на продукцию гепатоцитами физиологических антикоагулянтов - антитромбина III и протеина С, но снижало способность крови к свёртыванию, обусловленное резким снижением К-зависимого VII фактора у пациентов с признаками острого гнойного холангита.
Определено, что у больных с острым холангитом наблюдаются сочетания высокого уровня D-димеров и С-реактивного белка относительно стабильного уровня ИЛ-1, резкое снижение активности фактора VII, при остающейся стабильной активности протеина С, сочетание сниженной активности фактора V с проявлением депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза, документируемого удлинением времени ХПа-зависимого лизиса (эндогенный путь активации этого механизма).
Изменение соотношения концентрации основных регуляторов фибринолитических реакций - t-PA и PAI-1, с преобладанием последнего, снижает вероятность превращения плазминогена в плазмин во внутрисосудистых отложениях фибрина, что ведет к изменению баланса между звеньями системы гемостаза в сторону повышенного фибринообразования.
В оценке тяжести течения патологического процесса при развитии острого гнойного холангита у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, прогностическое значение имеет раннее нарастание интегральных показателей воспалительной реакции, таких как С-реактивный белок в сыворотке крови, ФНО-а, а также свидетели эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда и эндотелина-1).
Определено, что применение в комплексном лечении рака панкреатодуоденальной зоны, осложненного механической желтухой, свежезамороженной плазмы способствовало снижению общего количества послеоперационных осложнений на 30,3 % (р<0,001), прежде всего - за счет уменьшения частоты гнойно-септических осложнений на 17,2% (р<0,05), уменьшению на 3-5 сутки после операции частоты встречаемости и выраженности лихорадки на 20,4% (р<0,01), уровня фибриногена - на 0,7 г/л (р<0,001) и увеличения исходно низкой концентрации белка в сыворотке крови на 7-10 сутки после операции на 3,5 г/л (р<0,02) .
Методология и методы исследования
Исследование носило проспективный, сравнительный рандомизированный характер.
Наряду с общепринятыми: клинико-лабораторными, рентгенологическими,
функциональными и эндоскопическими обследованиями больных, применялись специализированные методы исследования системы гемостаза (скрининговые коагуляционные тесты - активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое и тромбиновое время, оценка активности факторов V и VII, определение концентрации фибриногена; маркеров тромбинемии и фибринолиза - растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димеров; свидетелей, эндотелиопатии - активности фактора Виллебранда, уровня эндотелина-1, активности физиологических антикоагулянтов -антитромбина III и протеина С; участников фибринолитических реакций - тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-1); интегральной оценки системы гемостаза по тесту генерации тромбина. Кроме того, оценивался уровень маркеров воспалительной реакции - С-реактивного белка, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли - а (ФНО-а).
Положения, выносимые на защиту
1. Установлено наличие взаимосвязи между тяжестью течения рака панкреатодуоденальной зоны, осложнённого механической желтухой и острым гнойным
9 холангитом, определяемой по клиническим шкалам APACHE II и SOFA, и степенью повышения маркеров воспалительной реакции и фибринообразования, а также депрессией фибринолиза.
-
Показана целесообразность использования в оценке и прогнозе тяжести течения механической желтухи, в том числе в сочетании с острым гнойным холангитом, обусловленной раком панкреатодуоденальной зоны, раннего нарастания интегральных показателей воспалительной реакции (С-реактивного белка в сыворотке крови, ФНО-а) и ряда показателей маркеров системы гемостаза (уровня D-димеров), фибринолиза (t-PA), а также свидетелей эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда и эндотелина-1).
-
Высокая вероятность тяжелого течения раннего послеоперационного периода у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой с гнойным холангитом, ассоциировалась с сочетанием высокого уровня D-димеров и СРБ, на фоне относительно стабильного уровня ИЛ-1, значительным снижением активности коагуляционных факторов VII и V и депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза.
-
Возможность присоединения острого гнойного холангита к механической желтухе, обусловленной раком панкреатодуоденальной зоны, более вероятна при уменьшении показателей теста генерации тромбина, демонстрирующего задержку и уменьшение выраженности образования тромбина (по показателям Lagtime, Peak thrombin и ЕТР).
-
Целесообразность применения в комплексном лечении рака панкреатодуоденальной зоны, осложнённого механической желтухой, острым гнойным холангитом, свежезамороженной плазмы в комплексе с гепарином для снижения риска послеоперационных осложнений и тяжести течения процесса.
Степень достоверности и апробация результатов
Работа основана на достаточном количестве наблюдений, носила проспективный, сравнительный характер. Анализируемые группы больных по характеру заболевания, клиническим проявлениям, сопутствующей патологии были сопоставимы. Результаты исследования и их оценка анализировались с использованием современных методов статистической обработки, принятых в биологических исследованиях.
Апробация результатов работы проведена на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике» (Барнаул, 2011), VI и VII Международных Пироговских научных медицинских конференциях студентов и молодых учёных (Москва, 2011, 2012), III итоговой конференции научного общества молодых учёных и студентов АГМУ (Барнаул, 2012), I международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины»
10 (Москва, 2012), IV Конгрессе хирургов Казахстана с международным участием «Новые технологии в хирургии» (Алматы, 2013), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике» (Барнаул, 2013).
