Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Консервативное лечение трофических язв венозной этиологии. Современное состояние проблемы (обзор литературы) 12-28
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов исследования и лечения 29-44
2.1. Клинические наблюдения .
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические методы.
2.2.2. Инструментальные методы.
2.2.3. Лабораторные методы.
2.3. Методы лечения.
2.4. Контрольная группа.
Глава 3. Системная терапия венозных язв 45-63
3.1. Антибактериальная терапия .
3.2. Системные флебопротекторы.
Глава 4. Местное лечение венозных язв 64-85
4.1. Результаты применения лантаноида (Эплан).
4.1.1. Химический состав и механизм действия .
4.1.2. Методика применения.
4.1.3. Результаты применения.
4.1.4. Анализ отдаленных результатов.
4.1.5. Выводы по результатам применения лантаноидов.
4.2.Результаты применения раневого покрытия Воскопран.
4.2.1. Состав и механизм действия.
4.2.2. Методика применения.
4.2.3. Результаты применения.
4.2.4. Анализ отдаленных результатов.
4.2.5. Выводы по применению раневого покрытия Воскопран
Глава 5. Иммунный статус больных с трофическими язвами венозной этиологии и перспективы его коррекции 86-102
5.1. Характеристика пациентов.
5.2. Изменения системного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии .
5.3. Изменения местного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии.
5.4. Признаки декомпенсации иммунной защиты, выявленные у больных с трофическими язвами венозной этиологии.
5.5.Связь иммунного статуса с некоторыми клиническими характеристиками больных с трофическими язвами венозной этиологии.
5.6 Фармакологическая коррекция нарушений иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии. Результаты применения препарата гепон
5.6.1. Характеристика препарата.
5.6.2. Методика применения.
5.6.3. Динамика иммунологических показателей в процессе лечения.
5.6.4 Иммунологические признаки, позволяющие прогнозировать ранний эффект местного лечения.
5.6.5. Иммунологические признаки, позволяющие прогнозировать отдаленный эффект местного лечения.
Заключение 103-108
Выводы 109
Практические рекомендации 110-111
Приложение 112
Список литературы 113-123
- Клинические наблюдения
- Антибактериальная терапия
- Химический состав и механизм действия
- Изменения системного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии
Введение к работе
Актуальность проблемы: Трофические язвы являются наиболее частым и тяжелым осложнением хронической венозной недостаточности (ХВН) нижних конечностей. При этом, несмотря на прогресс в диагностике и лечении основного заболевания, частота развития венозных язв остается на высоком уровне и не имеет достоверной тенденции к снижению (С. V. Ruckley et al., 1999; J. Hafher et al., 1999; B.C. Савельев с соавт., 2001; A.H. Кузнецов, 2002). Это подтверждают и результаты последнего эпидемиологического исследования, проведенного в Польше, в ходе которого ХВН С 5-6 по СЕ АР (зажившие и открытые венозные язвы) были выявлены у 2,1% мужчин и 1,5% женщин в возрасте от 25 до 75 лет (А. Jawien et al., 2003; R. К. MacKenzie et al., 2003). Полученные данные с высокой долей вероятности отражают современную эпидемиологическую ситуацию по венозным язвам в России.
Главную роль в современном представлении патогенеза ХВН играет динамическая венозная гипертензия, что и определяет приоритетность хирургических методов лечения этой патологии. Действительно, только радикальное устранение патологических вено-венозных сбросов снижает флебогипертензию и прерывает каскад патологических реакций, логическим исходом которых является образование трофических язв (Согласительный документ: «Task Force on Chronic Venous Disorders of the Leg», 1999). В то же время, по данным P.D. Colerige Smith (2003) и Н. Partsch (2003), первичное, радикальное или паллиативное хирургическое вмешательство по ряду причин (состояние кожных покровов, сопутствующая патология, социально-бытовые условия, возраст пациентов и др.) невозможно у 70-75% больных с открытыми венозными язвами.
То есть, у подавляющего большинства пациентов с венозными язвами методом «первой очереди» является консервативная терапия.
На сегодняшний день, за рубежом программа консервативного лечения венозных язв регламентируется специальными стандартами. В объединенной Европе наибольшей популярностью пользуются рекомендации Alexander House Group (1992), а в США - так называемый Орегонский Протокол (1999). Для российского здравоохранения, в силу экономических причин, полномасштабная реализация зарубежных стандартов лечения венозных язв неприемлема.
Как в нашей стране, так и за рубежом отсутствует единое мнение в отношении системной терапии венозных язв. Так, различные веноактивные препараты для адьювантной терапии венозных язв широко применяют в Италии, Германии, Швейцарии и Франции (Н. Ramelet et al., 1999; J. Hafher et al, 1999; P. Gloviczki, G. Yao 2001). С одной стороны, ряд исследований, свидетельствует, что в дополнение к компрессионной терапии, некоторые флебопротекторы способны ускорять процесс заживления венозных язв (W. Glinski et al., 1999; К. Roztocil et al., 2003; P.D. Colerige Smith, 2003). С другой- в национальных фармакологических регистрах Скандинавских стран, Великобритании, США и Канады веноактивные препараты отсутствуют (О. Nelzen, 1999; С. V. Ruckley et al., 1999; P. Gloviczki et al., 2001).
Серьезные разногласия касаются антибактериальной терапии. В качестве обязательного компонента 7-10-ти дневный курс антибиотиков широкого спектра действия входит в американский (Орегонский) протокол лечения венозных язв (А. P. Nicoloff et al, 1999). В то же время, в ходе мета-анализа ряда исследований, P.D. Colerige Smith (2003), пришел к выводу, что антибактериальная терапия не оказывает достоверного влияния на скорость закрытия венозной язвы и ее рецидив.
Высокую эффективность раневых покрытий при лечении венозных язв демонстрируют результаты ряда исследований (J. Hafher et al., 1999; P. Gloviczki et al., 2001; V. Falanga et al., 2003). В то же время, высокая стоимость импортных расходных материалов ограничивает их широкое внедрение в практику российского здравоохранения.
Большую роль при лечении венозных язв играет объективный анализ исходного местного статуса и его динамики в процессе лечения. При этом, мониторинг раневого процесса с помощью цитологического анализа и биохимии раневого экссудата не нашел реального прикладного значения (J. Hafher et al., 1999; V. Falanga, 2003). Вот почему большинство специалистов считают необходимым стандартизацию клинических визуальных критериев венозных язв, а также разработку специальных клинических тестов.
Отдельного обсуждения заслуживает лечение 8-10% венозных язв, полностью рефрактерных к традиционной терапии (W. Schmeller et al., 1999). Ряд авторов, предполагают, что торпидное течение раневого процесса у таких больных может быть связано с системными иммунологическими нарушениями, коррекция которых должна улучшить результаты лечения (J. Hafher et al., 1999; G. W. Schmid-Schonbein, F. Granger, 2003). Вместе с тем, объективного подтверждения этой гипотезы пока еще получено не было.
И, наконец, принципиальное значение имеет непрекращающаяся дискуссия о возможности эффективного лечения венозных трофических язв вне хирургического стационара.
Таким образом, основной целью настоящей работы явилась разработка эффективной программы комбинированного (системного и местного) консервативного лечения венозных язв нижних конечностей в амбулаторных условиях.
В соответствии с поставленной целью нам предстояло решить следующие задачи:
Разработать критерии, позволяющие объективно оценить исходное состояние венозной язвы и окружающих тканей, а также ее динамику в процессе лечения.
Изучить эффективность, обосновать необходимость и определить показания к системной терапии венозных язв с использованием антибактериальных и венотонизирующих препаратов.
3. Оптимизировать программу местного лечения венозных язв с
приоритетным использованием отечественных препаратов и раневых
покрытий нового поколения.
4. Разработать методику оценки системного и местного иммунитета у
больных с венозными язвами, а также оценить возможность его
медикаментозной коррекции.
В диссертации представлен большой объем научных исследований, проведенных в клинике факультетской хирургии Российского государственного медицинского университета, руководимой академиком B.C. Савельевым. Ряд разделов работы выполнен совместно с сотрудниками кафедры факультетской хирургии РГМУ, научно-исследовательских лабораторий и отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (кандидатом медицинских наук В.М. Куликовым - отделение ультразвуковой диагностики и ударноволновой литотрипсии, старшим научным сотрудником И.А. Золотухиным и ведущим научным сотрудником Л.И. Богданец). А так же совместно с ГНЦ Института иммунологии МЗРФ, лабораторией активации иммунитета (заведующий лабораторией проф., д.м.н. Р.И. Атуллаханов, ведущий научный сотрудник кандидат физико-математических наук А.В. Пичугин).
Научная новизна: Впервые исследована возможность применения балльных и аналогово-визуальных шкал для объективной оценки местного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии. Доказано диагностическое и прогностическое значение толщины фасции голени и плотности подкожно-жировой клетчатки, измеряемых с помощью ультрасонографии. Впервые исследованы системный и местный иммунный статус, а также некоторые иммунологические маркеры, отражающие возможность заживления венозной язвы. Изучены возможности системной антибактериальной и венотонизирующей терапии в комплексном лечении венозных язв. Доказана эффективность последней по критерию цена/качество. Исследована эффективность нового отечественного
9 антисептического препарата на основе лантана и сетчатого раневого покрытия с различными лекарственными наполнителями.
Практическая значимость: В клиническую практику внедрена программа амбулаторного лечения трофических язв венозной этиологии, основанная на рациональном сочетании системных и местных лекарственных препаратов, а также специальных раневых покрытий. Предложена методика объективной оценки венозного и местного статуса на основании системы баллов, а также визуально-аналоговых шкал. Разработана методика оценки выраженности местного воспалительного процесса с помощью ультразвукового измерения толщины фасции голени. Предложена схема применения системной терапии венозных трофических язв с использованием антибактериальных и венотонизирующих препаратов. Апробированы и внедрены в практику лечения венозных трофических язв новый отечественный антисептический препарат эплан и многоцелевое раневое покрытие воскопран. Разработана и внедрена в клиническую практику методика оценки иммунного статуса и варианты его коррекции у пациентов с венозными язвами, рефрактерными к стандартной терапии.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на 14 Международной конференции ангиологов и сосудистых хирургов, г.Ярославль, 2003; Международном хирургическом конгрессе, г. Москва, 2003, научно-практической конференции кафедры факультетской хирургии им. С. И. Спасокукоцкого с курсами сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии, анестезиологии и реаниматологии совместно с научными лабораториями ангиологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, биохимии, внутрисердечных и контрастных методов исследований Российского государственного медицинского университета и сотрудников городской клинической больницы №1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы.
10 Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей в журналах и сборниках, 8 тезисов докладов, получено положительное решение о выдаче патента РФ № 2003107786/14 от 24.03.2003.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав-разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Рукопись имеет 123 страниц текста, включая 45 рисунков и 13 таблиц. Библиография включает 109 наименований.
Внедрение в практику; Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику хирургических отделений городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова, Центральной клинической больницы Московского Патриархата, Центральной клинической больницы АМО «ЗИЛ», центра амбулаторно-поликлинической хирургии РАН, поликлиники № 192.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
Для объективной оценки состояния венозной язвы и окружающих ее тканей необходим систематизированный анализ местного статуса с использованием балльных и визуально-аналоговых шкал. Важная информация может быть получена с помощью ультразвукового исследования толщины фасции голени.
Системная антибактериальная и венотонизирующая терапия модулируют закрытие венозных язв, улучшают состояние окружающих тканей и снижают риск послеоперационных осложнений, а также уменьшают другие проявления ХВН*.
Современные отечественные антисептический препарат эплан и раневое покрытие воскопран ускоряют заживление венозных язв на разных стадиях раневого процесса.
Больные с длительно незаживающими венозными язвами имеют выраженные нарушения системного и местного иммунитета, нуждающиеся в коррекции, которая возможна с помощью иммуномодуляторов.
Рациональная программа консервативного лечения трофических язв венозной этиологии может быть эффективно реализована в амбулаторных условиях.
Клинические наблюдения
Кровь для иммунологических исследований забирали из локтевой вены натощак в строго фиксированное время (с 9 до 11 часов), использую систему «Vacutainer» фирмы «Becton Dickinson,USA» в пробирки с антикоагулянтами ЭДТА, гепарином и в сухую пробирку. Образцы доставляли в лабораторию не позднее 3 часов после взятия крови. Сыворотки для серологических тестов хранили при -20 С.
Тесты по оценке количественного состава и функционального состояния иммунокомпетентных клеток выполнялись в отделе активации иммунитета ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ (заведующий отделом д.м.н., профессор Р.И.Атауллаханов). Иммунный статус исследовали методами лазерной цитометрии, хемилюминесценции, иммунодиффузии. Количество клеток и фенотип лимфоцитов, относящихся к различным популяциям, а также молекулярные маркеры активации, зрелости и функциональной специализации клеток анализировали методом иммунофлуоресценции с помощью моноклональных антител и проточного лазерного цитофлюориметра фирмы «Бэктон Дикинсон». Определение зрелых цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток ex vivo проводили по содержанию внутриклеточного перфорина методом проточной лазерной цитофлуорометрии. О состоянии фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови судили по интенсивности фагоцитоза меченых флюоресцеином бактерий E.coli с последующей оценкой результатов на проточном лазерном цитофлюориметре. Функциональные ответы нейтрофилов на опсонизированный зимозан и ФМА измеряли по хемилюминесценции клеток. Концентрацию иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM определяли турбодиметрическим методом с помощью наборов фирмы
"Human", иммуноглобулина IgE - иммуноферментным методом с помощью набров «Диа Плюс» (Москва), циркулирующие иммунные комплексы — турбодиметрическим методом по скорости образования агрегатов в 3% и 4% полиэтиленгликоле.
В положении больного лежа, после предварительной обработки места забора крови 96% спиртом, делали 4-5 неглубоких проколов кожи в непосредственной близости от трофической язвы. После чего, в стерильную вакуумную пробирку «Vacutainer» кат.№ 367655 с антикоагулянтом ЭДТА вводили 2 мл стерильного физиологического раствора. 0,1 мл полученного раствора наносили на место проколов и выжидали 1-2 минуты, в течение которых «капиллярная» кровь смешивалась с полученным раствором. Затем с помощью автоматической пипетки переносили каплю физиологического раствора с кровью в полиэтиленовую пробирку, содержащую 0,1 мл физиологического раствора с 1% БСА (бычий сывороточный альбумин). От начала забора крови до ее анализа проходило не более 2-3 часов.
Субпопуляционный состав лимфоцитов «капиллярной» крови анализировали путем окрашивания моноклональными антителами с последующим анализом на проточном цитометре. Использовали антитела фирмы «Becton Dickinson», из которых были составлены 5 следующих смесей:
Для окрашивания клеток полученную каплю "капиллярной" крови центрифугировали при 1000 об/мин 10 мин осадок смешивали в 50 мкл забуференного физиологического раствора с 1% БСА. Затем 10 мкл суспензии крови помещали в пробирку и добавляли 2 мкл соответствующей смеси антител. Кровь с антителами инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре в темноте и добавляли в каждую пробирку по 0,5 мл лизирующего-фиксирующего раствора (cat.N 349202), а затем выдерживали в течение 15 минут при комнатной температуре. Анализ образцов осуществляли на проточном цитофлуориметре FASC Calibur фирмы "Becton Dickinson" с использованием программного обеспечения Cell Quest. Перед началом измерений прибор калибровали с помощью калибровочных микрошариков (cat.N340486.).
В соответствии с поставленными задачами все пациенты, включенные в исследование, в зависимости от проводимого лечения, были разделены на несколько групп. 16 пациентам с венозными язвами на фоне выраженного индуративного целлюлита была назначена антибактериальная терапия. В 62 наблюдениях в качестве системной фармакологической поддержки использовали микронизированный диосмин (детралекс). Местное лечение проводили 50 пациентам. При этом в 20 наблюдениях использовали антисептический препарат на основе лантана (эплан), а в 30 случаях - сетчатое раневое покрытие с лекарственными наполнителями воскопран. Иммуномодулирующая терапия была проведена 25 пациентам. При этом использовали препарат гепон в виде мази. Отдельного описания заслуживает контрольная группа из 62 больных, получавших стандартную терапию. Средний возраст пациентов этой группы составил 53,9±12,0 лет, из них было 42 (67,7%) мужчины и 20 (32,3%) женщин. Варикозной болезнью нижних конечностей страдало 38 человек (61,3%), посттромбофлебитической - 24 пациента (38,7%). Средняя продолжительность основного заболевания составила 19,6 лет. У 29,% больных язвы открылись впервые, в 71,0% случаев - повторно. Однократный рецидив язв наблюдался у 29,0% больных, два у 11,3%, более двух у 30,7%. Наиболее часто встречаемой причиной рецидивов были длительные статические и тяжелые физические нагрузки (38,0%). Начальная средняя площадь язвы в контрольной группе составила 4,7± 3,1 см2.
Всем пациентам, включенным в контрольную группу предварительно санировали трофическую язву стандартными растворами антисептиков (хлоргексидин, мирамистин, перекись водорода), а также обрабатывали переульцерозные ткани 3% борным спиртом или увлажняющим кремом. Затем на язву накладывали марлевую повязку с метилурациловой мазью или левомеколем и компрессионный бандаж. При этом использовали бинты ограниченной растяжимости. Перевязки проводили ежедневно.
Для контроля за эффективностью антибактериальной терапии были отобраны 10 больных с венозной трофической язвой на фоне острого индуративного целлюлита. Подробная характеристика этих пациентов представлена в главе 3.1. (антибактериальная терапия).
Антибактериальная терапия
У 40% пациентов имелась сопутствующая патология. Наиболее часто встречаемыми заболеваниями были сахарный диабет (20% больных) и гипертоническая болезнь (20% больных).
Результаты лечения оценивали с помощью клинического осмотра, балльной оценки состояния язвенного дефекта и окружающих тканей на основании аналого-визуальной шкалы. Площадь язв измеряли с помощью компьютерной планиметрии. С целью оценки системного и местного иммунитета перед началом и к концу лечения (через 10 суток) проводили забор крови из центральной вены и капиллярного русла в непосредственной близости от язвы. Подробно методика оценки иммунитета описана в главе 2.
Проведенный анализ проб крови из центральной вены выявил у всех 25 пациентов до начала лечения признаки продолжительной активной иммунной реакции, развившейся на фоне хронического инфекционного воспаления. В частности, у 74% больных было отмечено повышение уровня IgG, а у 65% - интенсивная продукция IgA, характерная для активных инфекционно-воспалительных процессов в кожных покровах.
Кроме этого, у 38% больных был обнаружен повышенный уровень IgE, обычно отражающий замедление клиренса чужеродных антигенов из организма, или хроническую персистенцию микроорганизмов, являющихся источником небольшого количества чужеродных антигенов, присутствующих в очаге хронического воспаления в течение длительного времени.
Важно отметить, что у 83% обследованных больных было обнаружено увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, что связано с продолжающимся поступлением антигенов в кровь и хронической продукцией антител.
О наличии хронической активной иммунной реакции свидетельствовала не только продукция антител (IgG, IgA и IgE), но и активность моноцитов/макрофагов, NK-клеток и нейтрофилов. Эти популяции клеток иммунной системы были увеличены и активированы. Так, количество циркулирующих моноцитов и юных нейтрофилов было повышено у 72% и 64% пациентов соответственно. Спонтанная и индуцированная продукция активных радикалов зрелыми нейтрофилами была усилена в 52% и 70% случаев. Число фагоцитирующих нейтрофилов было выше верхней границы нормы у 50% больных.
У 60% больных с венозными язвами имели место гиперплазия NK-клеток и усиленная экспрессия активационных молекул HLA-DR на NK-клетках. Эти изменения являются характерными признаками хронического инфекционного воспаления. Соотношение подтипов NK-клеток у 78% пациентов было изменено в пользу CD16+56" NK-клеток, имеющих на клеточной поверхности FcY -рецепторы (CD 16) и лишенных молекул клеточной адгезии NCAM (CD56).
Гиперплазия CD4+45RO+ Т-клеток «памяти» имела место у 64% больных. Это доказывает, что Т-хелперы активно участвуют в иммунной реакции. Более того, накопление избыточного количества клеток «памяти» свидетельствует о постоянно повторяющейся активации этих клеток чужеродными антигенами, то есть о хроническом характере процесса и о его длительной (многомесячной) истории.
У 96% исследованных больных также регистрировали усиленную экспрессию молекул CD25 (а-цепь рецептора интерлейкина-2) на CD4+T-клетках, что свидетельствовало об активной фазе иммунной реакции и, следовательно, об активной фазе инфекционно-воспалительного процесса. Интересно отметить, что по последним представлениям СБ4+25+Т-клетки могут подавлять функционирование других Т-клеток, то есть выступать в роли супрессоров Т-клеточных иммунных реакций.
Активные клеточные и гуморальные иммунные реакции сочетались с признаками, характерными для активной фазы воспаления. Значения СОЭ были выше нормы у 68% пациентов, индекса СОЭ - у 72%. Повышение концентрации С- реактивного белка было зарегистрировано у 38% обследованных, что свидетельствовало о достаточно интенсивной продукции воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ6, ФНО) в очаге воспаления.
При исследовании крови, полученной из капиллярного русла воспалительного валика трофической язвы, были получены чрезвычайно интересные данные, представленные в таблице 5.1. Оказалось, что в капиллярной крови вблизи язвы достоверно снижено содержание CD16+56" NK-клеток, то есть тех самых NK-клеток, количество которых значительно повышено в венозной крови больных. Этот феномен можно объяснить экстравазацией CD16+56"NK-icneTOK в очаг воспаления, что подтверждает их активное участие в патологическом процессе.
Кроме CD 16 56" NK-клеток, в капиллярной крови больных отмечено снижение количества NKT-клеток, а также CD8+ Т-клеток, имеющих а-цепь рецептора интерлейкина-2 на клеточной мембране. При этом в крови локтевой вены популяция этих клеток у большинства больных оставалась в пределах нормы. По-видимому, происходит выход небольшого количества NKT и CD8+ Т-клеток в ткань, окружающую язву, и этот процесс не требует их усиленного производства о чем свидетельствует отсутствие гиперплазии указанных ростков в крови.
Химический состав и механизм действия
В своей работе мы использовали мазь, приготовленную на основе гепона. Предварительно трофическую язву и кожные покровы обрабатывали слабыми растворами антисептиков (хлоргексидин, мирамистин, перикись водорода). Затем непосредственно на трофическую язву тонким слоем наносили мазь, прикрывали стерильной марлевой салфеткой и накладывали компрессионный бандаж бинтами средней степени растяжимости. Перевязки выполняли один раз в сутки в течение 10 дней.
Динамика иммунологических показателей в процессе лечения Динамика средних значений иммунологических показателей в целом по группе больных с венозными трофическими язвами, использующих гепон, доказывала, что под влиянием лечения произошла активация нейтрофилов. Увеличилось содержание юных (палочкоядерных) нейтрофилов в венозной крови, повысилась фагоцитарная активность зрелых сегментоядерных нейтрофилов. Важно, что активация ростка нейтрофилов — это вполне ожидаемый эффект применения гепона. Очевидно, что повышение эффективности функционирования нейтрофилов является полезным вкладом препарата, способствующим заживлению венозных язв.
Кроме этого, на фоне применения гепона было отмечено довольно быстрое (к 8-10 дню после начала лечения) снижение содержания IgG в периферической крови (таблица 5.2). Этот факт свидетельствовал об уменьшении интенсивности ранее усиленных гуморальных (антительных) реакций, что отражает уменьшение антигенной нагрузки. Иными словами, лечение гепоном, по-видимому, приводит к снижению поступления в кровь чужеродных антигенов, всасывающихся из области язвы. Отсутствие антигенов или снижение их поступления способствует адекватному «затуханию» продукции антител, специфичных к этим антигенам.
Начало процесса заживления язвы в ответ на лечение с использованием гепона-мази фиксировали на основании появления в язве грануляционной ткани или неоэпителия. Из 25 больных, включенных в это исследование, к 10 дню лечения у 12 (48%) пациентов отмечено очищение язвы от фибрина и некротических тканей с появлением отдельных грануляций, которые у 4 больных полностью заполняли язву. У 6 (24%) больных зафиксировано появление краевой эпителизации при увеличении раневой экссудации. В 7 наблюдениях - видимых изменений в язве не произошло. У больных, ответивших и не ответивших на лечение, мы сравнили иммунологические показатели до начала лечения. Больные без клинического эффекта от проведенной терапии характеризовались достоверно более высоким содержание CD8+ Т-клеток и, наоборот, сниженным содержанием тромбоцитов. Вероятно, эти признаки можно рассматривать как прогностические. Кроме этого, местное лечение с применением гепона, скорее всего, не даст быстрого (в течение 10 дней) клинического эффекта у больных с венозными язвами, имеющими более 500 СБ8+Т-клеток и менее 200 тромбоцитов в 1 мкл венозной крови.
В отсутствие указанных иммунологических маркеров можно прогнозировать быстрый положительный ответ на местное лечение трофических венозных язв с применением препарата гепона. В частности, благоприятный прогноз сцеплен с более высоким содержанием NK-клеток (свыше 25% от всех лимфоцитов), и, особенно, цитолитических NK-клеток, содержащих внутриклеточный перфорин (свыше 20% от NK-клеток). Так, у больных, которые ответили на лечение с применением гепона быстрым (в течение 10 дней) началом эпителизации язвы, содержание NK клеток составило 31,6% против 20,9% (р=0,004) у пациентов, не ответивших на терапию. Содержание цитолитических NK-клеток с перфорином у больных с быстрой эпителизацией, в среднем составило 25,1% против 13,6% (р=0,0055) у пациентов, не давших быстрого ответа на лечение. Следовательно, высокое содержание NK-клеток перед началом лечения может рассматриваться как важный прогностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности быстрого положительного эффекта от лечения с применением гепона .
Изменения системного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии
Трофические язвы венозной этиологии представляют актуальную медико-социальную проблему, решение которой с позиции агрессивной хирургии представляется малоперспективным. Это положение можно подтвердить следующими аргументами. Во-первых, реальные хирургические мощности и отсутствие достаточного количества подготовленных специалистов не позволяют своевременно и адекватно вмешиваться у пациентов с тяжелыми формами ХВН.
Во- вторых, подавляющее большинство пациентов с ХВН бкласс по СЕАР имеют ряд сопутствующих заболеваний, делающий невозможным выполнение хирургического вмешательства.
И, наконец, не вызывает сомнений, что хирургическое вмешательство при закрытой трофической язве сопровождается существенно более низким риском послеоперационных осложнений и более высокими темпами медико-социальной реабилитации. Таким образом, модернизация консервативных методов лечения венозных трофических язв сохраняет свою актуальность и в новом тысячелетии.
В своей работе, основанной на опыте обследования и лечения 225 больных с ХВН 6 класс по СЕАР, мы попытались оптимизировать консервативное лечение и изучить влияние различных его видов на течение раневого процесса.
Не вызывает сомнений, что адекватная компрессионная терапия, направленная на снижение динамической венозной гипертензии, является основой для закрытия венозной язвы. В то же время большой практический интерес представляет возможность ускорения этого процесса с помощью адьювантной системной терапии. В связи с этим, в двух раздельных группах больных мы изучили влияние системной антибактериальной терапии и приема флебопротекторов на течение раневого процесса. Было установлено, что системная антибактериальная терапия, включающая антибиотик широкого спектра действия и производные имидазола, назначаемые коротким курсом (7 суток), значительно снижают активность раневого процесса и подавляют воспалительную реакцию мягких тканей в зоне трофической язвы. Об этом свидетельствуют снижение болевого синдрома, уменьшение явлений острого индуративного целлюлита, уменьшение толщины фасции голени. Целесообразность применения инициального курса антибактериальной терапии доказывает тот факт, что на ее фоне процент закрытия венозных язв увеличивается в 2 раза. При этом, мы предполагаем, что иррадикация патогенной микрофлоры пролонгирует период надежного закрытия венозной язвы. Это подтверждает тот факт, что частота рецидива венозной язвы у пациентов, получавших антибактериальную терапию в период двухлетнего наблюдения почти в четыре раза меньше.
Актуальную проблему консервативной терапии трофических язв венозной этиологии, широко обсуждаемую в специальной литературе, представляет использование препаратов- протекторов венозной стенки. Механизм их действия включает в себя не только улучшение функции венозной системы, но и стимуляцию лимфатического оттока, а так же подавление различных воспалительных реакций мягких тканей и лейкоцитарной активности. Т.е. современные флебопротекторы воздействуют на изученные в последние годы патогенетические механизмы, участвующие в образовании венозных трофических язв. Нами было изучено влияние микронизированного диосмина на течение раневого процесса у 62 пациентов с ХВН С-6класса. Было установлено, что ежедневный прием микронизированного диосмина 1000мг ускоряет заживление венозных трофических язв почти в 1,5 раза. Кроме этого, дополнительное назначение поливалентных флебопротекторов приводит к более быстрому снижению болевого синдрома, улучшает состояние мягких тканей, а следовательно увеличивает все известные параметры качества жизни. Важным фактом является почти трехкратное снижение частоты рецидивов венозной язвы в
105 течение двух лет у пациентов, ранее получавших микронизированный диосмин.
Наличие дефекта мягких тканей и необходимость ежедневных перевязок обуславливают актуальность оптимизации программы местного лечения трофических язв венозной этиологии. При этом уникальность раневого процесса у этой категории пациентов, заключается в одновременном выявлении признаков всех трех стадий раневого процесса в области трофической язвы. Это значительно затрудняет подбор подходящего препарата и раневого покрытия для местного использования. В связи с этим нами были изучены принципиально новый антисептический препарат, синтезированный на основе редкоземельного элемента-лантана и раневое покрытие воскопран с различными наполнителями.
В силу своих физико-химических свойств местный антисептик эплан не обладает выраженной избирательностью в отношении той или иной стадии раневого процесса и может быть успешно использован у пациентов с любым видом венозных трофических язв. Применение препарата эплан даже в короткий промежуток времени (1 месяц) достоверно ускоряет более чем в три раза заживление венозных язв и предупреждает их рецидив в течение двух лет (при ежедневном уходе за кожей).
Раневые покрытия в современной флебологической практике составляют основу лечения трофических язв венозной этиологии на разных стадиях раневого процесса. Высокая стоимость и низкая избирательность различных генераций раневых покрытий значительно ограничивает их широкое применение в практике отечественного здравоохранения. Вот почему разработка и изучение отечественных раневых покрытий представляется важным вкладом в практическую флебологию. В связи с этим нами было исследовано влияние раневого покрытия воскопран на процессы репарации у больных с венозными язвами. Доказано, что его применение в течение 2 месяцев, в 2,5 раза ускоряет процесс заживления язв, в 2 раза улучшает состояние периульцерозных тканей и значительно снижает болевой синдром в язве. Важным фактом является почти шестикратное снижение частоты рецидивов венозной язвы в течение двух лет.
В ряде современных публикаций, посвященных лечению тяжелых форм ХВН отмечается наличие 8-10% больных с венозными трофическими язвами полностью рефрактерными к консервативной терапии. Причину этого явления большинство специалистов связывает с необратимыми изменениями мягких тканей, полностью утратившими регенераторную способность. Мы полагаем, что наряду с изменениями мягких тканей, у этой категории пациентов присутствуют тяжелые иммунологические нарушения, возникшие на фоне длительного течения раневого процесса и пролонгирующие его. С целью проверки этой гипотезы нами была разработана и применена методика комплексной оценки системного и местного иммунитета у больных с длительно незаживающими венозными язвами. При этом были выявлены признаки продолжительной активной иммунной реакции, развившейся на фоне хронического инфекционного воспаления. В частности, отмечено повышение уровня иммуноглобулинов классов G, А и Е, а так же активированных форм моноцитов/макрофагов, NK-клеток и нейтрофилов в венозной крови. В капиллярной крови обнаружено снижение NK-клеток, что подтверждает их активное участие в патологическом процессе.
