Введение к работе
Актуальность исследования. Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения в большинстве стран мира. В России смертность от данной опухоли продолжает увеличиваться в абсолютных и стандартизованных показателях, составляя 1/2 от заболеваемости (Иванов В.Г., 2004; Чиссов В.И., 2003; Трапезников Н.Н., 1998). Такая тенденция в первую очередь связана с тем, что у 30-40% первичных больных заболевание выявляется ме-стнораспространенным или уже при наличии отдаленных метастазов (Ахмедов Б.П., 1984; Куликов Е.П., 2004; Летягин В.П., 1997; Моисеенко В.М., 1997; Тюляндин С.А., 2000; Харченко В.П., 1998; Чиссов В.И., 2003). Кроме того, группа больных с метастатическим РМЖ постоянно пополняется пациентками, ранее получившими радикальное лечение по поводу операбельных форм заболевания, но у которых в последующем развились отдаленные метастазы. Именно по этой причине к местнораспространенному и метастатическому РМЖ в настоящее время приковано внимание ученых всего мира.
Современные данные о биологии опухоли и результаты лечения больных РМЖ наводят на мысль, что последние зависят не столько от успешного воздействия на первичный процесс, сколько от эффективной борьбы с отдаленными метастазами. Именно они в первую очередь сокращают продолжительность жизни и ухудшают ее качество. Лечебные мероприятия могут быть направлены либо против метастазов, которые себя клинически уже проявили, либо против микрометастазов, которые еще не дали клинической манифестации. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости (Летягин В.П., 1998; Fisher В., 1998; Hortobagyi G.N., 1996). Воздействие на отдаленные микрометастазы является одной из задач неоадьювантной терапии. Неоадь-ювантная терапия в настоящее время широко применяется в лечении больных местнораспространенным РМЖ (МРРМЖ). Вместе с тем остается ряд вопросов, который требует дальнейшего изучения. Определенную проблему составляет выбор рациональной схемы неоадьювантной химиотерапии, которая смогла бы обес-
РОС НАЦИОНАЛЬНА! КНБЛН0ТЕКА С. О»
печить высокие показатели выживаемости при сохранении качества жизни больных (Загрекова Е.И., 2000; Летягин В.П., 1997; Шомова М.В., 1999; Alvarez F., 1993; Bonadonna G., 1993; Buzdar A.U., 1999; Hortobagyi G.N., 1996; Hutcheon A.W., 2001; NSABP, 2001; Smith I.C., 2002). Другой малоизученной областью является предоперационная химиолучевая терапия МРРМЖ. Какие преимущества имеет локальная предоперационная лучевая терапия перед системной неоадъювантной химиотерапией? Или, может быть, есть смысл сочетать оба эти метода? Эти вопросы к настоящему времени остаются открытыми.
Основным методом лечения больных МРРМЖ на данный момент пока остаётся хирургический. В настоящее время ни у кого не возникает вопросов в связи с тем, что лечебная тактика больных РМЖ должна строится с учетом репродуктивного возраста женщины. Но уровень гормонов в крови зависит не только от того, сохранена менструальная функция у пациентки или она находится в менопаузе. В течение самого менструального цикла отмечается фазовое колебание концентрации половых гормонов. Поэтому можно предположить, что фаза менструального цикла оказывает влияние на результаты лечения больных раком молочной железы. Публикации, посвященные данной проблеме, содержат противоречивую информацию. Одни авторы считают, что дата выполнения оперативного вмешательства по отношению к фазе менструального цикла оказывает непосредственное влияние на результаты хирургического лечения больных РМЖ (Badwe R.A., 1991; Fentiman IS., 2002; Hrushesky W.J.M., 1989; Love R.R., 2002; Saad Z., 1994;Spratt J., 1993). Другие придерживаются диаметрально противоположной точки зрения (Goldhirsch А., 1991; Powles T.J., 1991; Rageth J., 1991). Влияет ли менструальный цикл на результаты хирургического лечения больных РМЖ? Если существует такая взаимосвязь, оправдано ли сводить проблему только к фазам цикла? На эти вопросы предстоит ещё дать ответы.
Несмотря на комплексный подход к лечению больных РМЖ, у 40% женщин в 5-летний период после проведенної о радикального лечения наступает прогрессирование процесса (Ахмедов Б.П., 1984; Летягин В.П., 1993; Тюляндин С.А., 2000). При этом скелет является излюбленной зоной метастазирования (Волкова М.А., 1979; Камчатова Н.А., 1980; Модников О.П., 2001; Новиков Г.А.,
5 1994; Coleman R.E., 1987; Hoskin P.J., 1991). Существенную роль в патогенезе костного метастазирования может играть вовлечение в опухолевый процесс костного мозга. Механизмы взаимосвязи между метастатическим поражением костного мозга и костной системы окончательно не определены. Кроме того, не описана клиника канцеромиеломатоза, не оценена возможность различных морфологических методов в диагностике микрометастазов в костный мозг.
Несмотря на то, что лучевая терапия с противоболевой целью широко используется для лечения костных метастазов, остаются существенные разногласия между лучевыми терапевтами в отношении оптимальных доз и методов фракционирования (Hoskin P.J., 1988; Roos D.E., 2003; Wu J.S.Y., 2002). В последнее время всё чаще в лечении костных метастазов стал использоваться метод системной радиоизотопной терапии, являющийся альтернативным при множественном поражении костей (Деньгина Н.В., 2001; Модников О.П., 2001; Ben-Josef Е., 1997; Lee С.К., 1996; Pons F., 1997). Наиболее известным из группы остеотропных радиофармпрепаратов является хлорид стронция-89. Этот препарат оказался высокоэффективным при остеобластических метастазах рака предстательной железы и успешно применяется уже в течение ряда лет (Деньгина Н.В., 2001; Панченко СВ., 2002; Lewington V.J., 1991; Porter А.Т., 1993; Quilty P.M., 1994; Smeland S., 2003). Насколько активным этот препарат может оказаться у больных РМЖ при метастазах в кости, которые в основном имеют остеолитический характер? Возможно ли повторное введение радиофармпрепарата и какие для этого существуют показания? Эти вопросы также пока остаются открытыми.
Неудовлетворенность результатами лечения больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ определила цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования заключается в разработке новых подходов в хирургическом и комбинированном лечении больных мест-нораспространенным и метастатическим РМЖ, позволяющих увеличить продолжительность и улучшить качество жизни данной категории пациенток.
Задачи исследования:
-
Определить наиболее эффективные методы предоперационной терапии больных местнораспространенным РМЖ.
-
Изучить влияние менструального цикла на результаты хирургического лечения больных РМЖ.
-
Изучить особенности метастатического поражения костного мозга у больных РМЖ.
-
Оценить эффективность комбинированной терапии костных метастазов у больных РМЖ.
-
Оценить эффективность различных методов фракционирования в лучевой терапии костных метастазов.
-
Оценить эффективность первичной и повторной системной лучевой терапии с использованием радиоактивного хлорида стронция-89 у больных РМЖ с метастазами в кости.
-
Изучит ьнродолжительность жизни больных РМЖ с метастазами в кости, а также определить факторы на неё влияющие.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые установлено и научно обосновано, что предоперационная химиотерапия в составе комплексного лечения больных МРРМЖ достоверно увеличивает вероятность развития лечебного патоморфоза в опухоли, снижает риск развития метастазов, тем самым улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости. Было показано, что включение антрациклиновых антибиотиков в схемы предоперационной химиотерапии не улучшает результаты лечения, что выражается в отсутствии статистически достоверных различий в частоте регистрации лечебного патоморфоза и показателях выживаемости больных МРРМЖ.
Впервые, с использованием специальной статистической обработки материала было показано, что результаты хирургического лечения больных РМЖ зависят не столько от фаз менструального цикла (лютеиновой и фолликулиновой), сколько от других временных промежутков, обусловленных уровнем половых гормонов. Были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных РМЖ.
Впервые была определена диагностическая ценность различных морфологических методов диагностики микрометастазов в ко-
7 стный мозг у больных РМЖ. Было показано, что совместное использование иммуноцитохимического и гистологического методов увеличивает вероятность выявления микрометастазов в костный мозг. Вместе с тем были описаны изменения в общем анализе крови, которые сопровождают оккультные метастазы в костный мозг. Впервые описан симптомокомплекс, характерный для макрометастазов в костный мозг у больных РМЖ.
В результате проведенного исследования впервые разработана комплексная система воздействия на костный метастатический очаг с использованием традиционных противоопухолевых методов. Обоснованы роль и место локальной лучевой и системной противоопухолевой терапии в этом комплексе лечебных мероприятий. Определены преимущества и недостатки различных режимов лучевой терапии костных метастазов.
Впервые доказана эффективность системной лучевой терапии с использованием хлорида стронция-89, в лечении костных метастазов у больных РМЖ. Кроме того, оценена эффективность и сформулированы показания для повторных введений радиофармпрепарата.
Практическая значимость работы. В диссертации разработан комплекс лечебных мероприятий с включением предоперационной химиолучевой терапии, позволяющий улучшить результаты хирургического лечения больных МРРМЖ. В этих же целях были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных РМЖ.
Определены наиболее эффективные методы диагностики метастатического поражения костного мозга. Кроме того, обозначен симптомокомплекс, который позволит в повседневной клинической практике заподозрить канцеромиеломатоз у больных РМЖ.
В результате проведенного исследования сформулированы наиболее оптимальные терапевтические подходы в лечении костных метастазов у больных РМЖ в зависимости от клинической ситуации.
Результаты работы внедрены в повседневную практику МНИОИ им. П.Л. Герцена, клинического онкологического диспансера Республики Татарстан, Челябинского областного онко-
8 логического центра, Ульяновского областного клинического онкологического диспансера, используются в образовательном процессе на кафедре онкологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО Ряз.ГМУ. По материалам диссертации планируется выпуск учебно-методических пособий.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Предоперационная химиолучевая терапия улучшает результаты лечения больных МРРМЖ. В первую очередь это касается больных с ШЬ стадией заболевания. Применение предоперационной химиотерапии достоверно снижает риск развития отдаленных метастазов, тем самым увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество. Включение ан-трациклиновых антибиотиков в схемы предоперационной химиотерапии не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения больных МРРМЖ.
-
Менструальный цикл существенно влияет на результаты хирургического лечения больных РМЖ. Причем этот процесс в большей степени зависит от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Наиболее благоприятным периодом для выполнения оперативного вмешательства является периовуляция (10 16 дн.), самым неблагополучным период перименструации (24-2 дн.).
-
Костный мозг является зоной, куда достаточно часто мета-стазирует РМЖ. Наиболее информативными в диагностике микрометастазов в костный мозг являются иммуноцитохи-мический и гистологический методы. Макрометастазы в костный мозг характеризируются специфическими клиническими проявлениями.
-
Лечение костных метастазов у больных РМЖ должно носить комбинированный характер с обязательным включением локальной лучевой и системной противоопухолевой терапии. Лекарственная терапия в большей степени влияет на полноту развития противоболевого эффекта, в то время как локальная лучевая терапия на быстроту его реализации.
-
Субъективная эффективность локальной лучевой терапии при использовании дробно-протяженного, укрупненного и крупного режимов фракционирования в лечении костных метаста-
зов у больных РМЖ является приблизительно одинаковой. С учетом различий в объективном эффекте, использование различных режимов локальной лучевой терапии должно определяться особенностями метастазирования. 6. Системная лучевая терапия в первую очередь показана больным РМЖ с костными метастазами, имеющими устойчивый болевой синдром, рефрактерный к традиционным методам специфической противоопухолевой терапии, включая локальную дистанционную терапию, а также у пациенток с рецидивирующей болью.
Апробация диссертации. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на VII и VIII Российских онкологических кошрессах (г. Москва, 2003, 2004); на Российской весенней онкологической конференции (п. Ольгинка, Краснодарский край, 2004), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы» (г. Казань, 2005), на межкафедральном совещании сотрудников кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО, госпитальной, факультетской, общей хирургии, хирургических болезней с курсом урологии Рязанского государственно! о медицинского университета (г. Рязань, 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 297 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 93 рисунками и содержит 72 таблицы. Библиографический указатель составляет 75 отечественных и 208 иностранных источников.
Похожие диссертации на Пути улучшения хирургического и комбинированного лечения больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы
