Введение к работе
Актуальность проблемы. Острые воспалительные заболевания органов брюшной полости занимают одно из ведущих мест в структуре хирургической абдоминальной инфекционной патологии. Несмотря на внедрение новых оперативных технологий, применение высокоэффективных антибиотиков и других антисептических средств, проблема хирургической инфекции в абдоминальной хирургии сохраняет свою актуальность (Ерюхин И.А. и соавт., 2003, 2005; Савельев В.С., 2004; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2006; Wittman D.H. 1998; Shein M., 2002).
Неудовлетворительные результаты лечения больных с острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости связаны с возникновением тяжелых послеоперационных осложнений и высоким уровнем летальности (Гостищев В.К. и соавт., 2002; Брискин Б.С. и соавт., 2003). Количество гнойных осложнений не имеет тенденции к снижению и достигает 30%. В общей структуре хирургической летальности смертельные исходы в связи с инфекционно-воспалительными осложнениями составляют 42-60% (Кригер А.Г. и соавт., 2001; Савельев В.С. и соавт., 1996-2004).
Известно, что острые воспалительные интраабдоминальные заболевания ассоциируются в большинстве случаев с условно патогенной микрофлорой. Во всем многообразии взаимоотношений микрофлоры с организмом человека основная роль в возникновении, течении и исходе хирургических инфекций, в том числе абдоминальных воспалительных заболеваний, принадлежит иммунологической реактивности макроорганизма (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000; Черешнев В.А. и соавт., 2001). Именно иммунная система совместно с нейроэндокринной определяет интегральную реактивность организма и течение подавляющего большинства гомеостатических и адаптивных реакций. Однако следует учитывать и такой немаловажный фактор, как отрицательные тенденции в изменении иммунологической реактивности организма человека в течение последних нескольких десятилетий во всех экономически развитых странах, в том числе на Европейском Севере России (Шевченко Ю.Л., 2002; Добродеева Л.К., 2004-2007; Лиханова Е.Н., 2007).
В большинстве публикаций, несмотря на утверждение о специфичности, сложности и многофакторности иммуногенеза, практический выход хирургов из экскурса в иммунологию реализуется на оценке иммунного статуса, основанного, как правило, на общих лабораторных показателях клеточных и гуморальных компонентов (Ерюхин И.А., 1998). В настоящее время основная масса исследований по выявлению характера изменений иммунных реакций при заболеваниях воспалительного генеза строится на принципе выявления достоверных отличий имеющихся параметров от соответствующих показателей здорового человека и расценивается как проявление иммунодефицита, требующего его устранения (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2002). Следует отметить, что в современной литературе имеется ограниченное количество публикаций, отражающих дифференцированный подход при анализе иммунных реакций у больных с острой хирургической абдоминальной патологией (Брискин Б.С., 2003; Хачатрян Н., 2003; Булава Т.В., 2006; Абакумов М.М., 2007).
В контексте с современной концепцией о синдроме системного воспалительного ответа и системного воспаления (Черешнев В.А., Гусев Ю.Л., 2007-2008) значение «иммунологического сопровождения хирургических больных» (Лесков В.П., Затевахин И.И., 2001) с острой воспалительной патологией существенно возрастает. Установленная взаимосвязь между синдромом системного воспалительного ответа и возможным развитием полиорганной недостаточности и инфекционно-токсического шока, являющихся основными причинами фатальных исходов, возникает насущная потребнеость доклинической диагностики синдрома системного воспалительного ответа и поиска, в дополнение к общепринятым, критериев, адекватно отражающих характер иммунных реакций при данных патологических состояниях.
Изучение резервных, компенсаторно-адаптивных реакций иммунной системы, механизмов формирования иммунной недостаточности позволит обоснованно определять стратегию иммуннокорригирующей терапии, в том числе и при абдоминальных воспалительных заболеваниях у хирургических больных.
Цель исследования: выявить резервные, компенсаторно-приспособительные реакции иммунной системы у больных с абдоминальной хирургической патологией воспалительного генеза; разработать алгоритм диагностики для определения стратегии коррекции иммунных нарушений.
Задачи исследования:
-
Дать клиническую и иммунологическую характеристику больных с абдоминальной хирургической патологией воспалительного характера.
-
Установить особенности клеточных, гуморальных реакций и апоптоза клеток иммунной системы при локальном внутрибрюшном воспалении и развитии системной воспалительной реакции.
-
Выявить изменения иммунных реакций после оперативных интраабдоминальных вмешательств при неосложненном и осложненном течении послеоперационного периода.
-
Установить степень корреляционной зависимости между иммунологическими показателями в зависимости от варианта реализации воспалительного процесса.
-
Сформировать иммунологический симптомокомплекс, определяющий стратегию иммунокорригирующей терапии.
Концепция. Неудовлетворительные результаты лечения больных с острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости связаны с возникновением тяжелых послеоперационных осложнений и высоким уровнем летальности и ассоциируются с генерализацией воспалительной реакции, манифестируемой синдромом системного воспалительного ответа. Основная роль в возникновении, течении и исходе абдоминальных хирургических инфекций принадлежит иммунологической реактивности пациента.
Иммунный ответ у хирургических больных при остром воспалении в брюшной полости развивается при значимом увеличении популяции нейтрофильных лейкоцитов со сниженной фагоцитарной активностью и выражается, главным образом, изменениями количественных и функциональных показателей клеточного звена иммунитета. Уменьшение популяции лимфоцитов происходит с возможно прогрессирующим сокращением резервных возможностей роста пролиферативной активности Т-лимфоцитов, индуцируемой тимусзависимым митогеном. Измененный характер баланса про- и противовоспалительных цитокинов не всегда свидетельствует о нарушении взаимоотношений между про- и противовоспалительными механизмами, несмотря на отдельные проявления иммуносупрессии, касающиеся, прежде всего, лимфоцитарного звена. Общий вектор качественных изменений иммунных реакций не может зависеть от нозологической формы интраабдоминального воспаления, но, вероятно, не может исключать широкий диапазон изменений количественных показателей.
При развитии гнойного интраабдоминального воспаления, вызванного преимущественно условнопатогенной микрофлорой, реакция в моноцитарно-макрофагальной системе выражается большей ингибицией процессов дифференцировки моноцитов, что обуславливает снижение количества функционально полноценных и активных клеток данной популяции. Интраабдоминальная инфекция инициирует реализацию резервных возможностей В-лимфоцитов к пролиферации и повышения абсолютного количества зрелых В-клеток, способных к антителообразованию. Гнойное воспаление развивается при более высоких концентрациях провоспалительных цитокинов TNF-, IL-1, IL-2, ИЛ-6 и более выраженной активизацией антителобразующих клеток. Низкий уровень дифференцировки моноцитов предполагает реализацию резервных возможностей и развитие компенсаторных механизмов путем усиления процессов пролиферации моноцитарных клеток и повышения интенсивности процессов фагоцитоза при классическом антителозависимом механизме активизации системы комплемента, дополненным альтернативным механизмом.
При локальном воспалении в брюшной полости сохраняется баланс между процессами пролиферации и апоптоза, про- и противовоспалительными цитокинами. Клинические признаки разрешения воспалительного процесса соответствуют положительной динамике иммунологической реактивности. Развитие системного воспаления обусловлено чрезмерно высокой интенсивностью провоспалительных механизмов, в которых одну из ведущих позиций занимает ИЛ-6, диспропорцией между субпопуляциями лимфоцитов, процессами пролиферации и апоптоза, обусловленными, в первую очередь, нарушением баланса между оппозитными цитокинами.
Оперативное вмешательство у больных с абдоминальной патологией вызывает непродолжительный иммуносупрессивный эффект, однако сопровождается в дальнейшем положительной динамикой иммунных реакций при неосложненном течении послеоперационного периода, что проявляется снижением концентрации провоспалительных цитокинов. При развитии послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений изменения иммунных реакций приобретают характер, свойственный гнойно-воспалительным заболеваниям органов брюшной полости. Общая закономерность динамики иммунных параметров у больных с воспалительными заболеваниями до и после лечения, в том числе и оперативного, свидетельствует об универсальности изменений иммунных реакций при остром воспалительном процессе независимо от конкретной нозологической формы, что дает основание для разработки единых научных подходов к иммунокорригирующей терапии.
Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка всех звеньев иммунитета при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости, в том числе при различных вариантах органных патоморфологических изменений, протекающих с локальным неосложненным внутрибрюшным воспалительным процессом и осложненных перитонитом и генерализацией воспаления, манифестирующего синдромом системного воспалительного ответа.
Впервые интерпретация полученных данных о характере иммунных реакций у хирургических больных проведена с учетом исходного фона иммунологической реактивности жителей приполярного региона европейской части России, которая характеризуется снижением резервных возможностей иммунной системы.
Получены новые данные об изменениях иммунного гомеостаза после оперативных интраабдоминальных вмешательств при неосложненном и осложненном развитии послеоперационного периода. На основании регрессионного анализа показана зависимость исходов острых абдоминальных воспалительных заболеваний от тенденции изменений оппозитных цитокинов, определяющих локальный или генерализованный вариант воспаления.
Выявлены различия корреляционных связей между показателями иммунологической реактивности в зависимости от варианта развития воспалительного процесса в организме больного.
Практическая значимость. Комплексное иммунологическое обследование больных с острой абдоминальной хирургической патологией позволяет выделить дополнительные диагностические маркеры раннего доклинического проявления генерализации воспалительной реакции. Доказано, что исход заболеваний зависит не только от высоких уровней провоспалительных цитокинов периферической крови, но и в значительной степени от баланса оппозитных медиаторов воспаления, определяющих тенденции про- и противовоспалительных механизмов. Ориентация на исходный дооперационный уровень иммунологической реактивности, особенно на уровень IL-6 и анергию мононуклеарных клеток, дает возможность адекватного выбора тактики оперативного лечения между вариантами с меньшей («контроль повреждения») и большей степенью травматичности («контроль источника»).
Полученные данные позволяют сформировать иммунологический симптомокомплекс, дающий возможность определить стратегию иммунокорригирующей терапии и исключить необоснованное вмешательство в иммунную систему. Изменение профиля и баланса оппозитных цитокинов является отражением неблагоприятного развития заболеваний, требующего коррекции схемы лечения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Изменения иммунологической реактивности у больных с острыми воспалительными хирургическими заболеваниями органов брюшной полости имеют общую тенденцию, что подтверждает универсальность иммунных реакций, и характеризуются снижением фагоцитарной и лимфоцитарной активности и высокими уровнями провоспалительных цитокинов.
-
Оперативное вмешательство оказывает супрессивное влияние на иммунный гомеостаз больных, особенности восстановления которого зависят от характера заболевания и варианта развития воспаления.
-
Иммунный ответ при острых абдоминальных заболеваниях, протекающих с признаками местного воспаления, имеет транзиторный иммуносупрессивный характер и не требует иммунокоррекции.
-
Нарушение цитокиновой регуляции, выражающееся в дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов, приводит к развитию системной воспалительной реакции, что соответствует клиническим проявлениям осложненного течения острых воспалительных заболеваний органов брюшной полости.
-
Прогрессирующая и некупируемая активность провоспалительных цитокинов при низкой активности противовоспалительных медиаторов ИЛ-10 и растворимого рецептора ФНО-а у больных с синдромом системной воспалительной реакции является неблагопрятным прогностическим признаком.
Апробация и внедрение результатов исследования. Результаты внедрены в работу хирургических отделений г.Архангельска, ФГУ Северного медицинского центра им. Н.А.Семашко ФМБА РФ, Института физиологии Коми НЦ УрО РАН (акты внедрения от 16 февраля 2008 г. , 18 февраля 2008 г., 9 сентября 2008 г.).
Полученные данные используются в программах обучения студентов на кафедрах хирургии, нормальной и патологической физиологии, а также на кафедре хирургии и курсе иммунологии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Северный государственного медицинский университет» (акт внедрения от 24 февраля 2008 г.).
Основные положения диссертации представлены на Всероссийских научных конференциях с международным участием (Саратов, 2001; Архангельск, 2002, 2005, 2006; Москва, 2002, 2005, 2006), Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), Всеармейских конференциях с международным участием «Инфекция в хирургии» (Москва, 2002, 2006, 2007), Международном симпозиуме «Физиология иммунной системы» (Москва, 2006, 2008), XXXIV Ломоносовских чтениях (Архангельск, 2006), Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ (Москва, 2005, 2007, 2008), XI Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2007), 3-й Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы управляемых инфекций» (Архангельск, 2008 г.), II съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы военно-морской и клинической хирургии» (Санкт-Петербург, 2008).
По материалам исследования опубликовано 40 работ: 17 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК, из них 9 статей по списку для докторских диссертаций, 23 публикации представлены в материалах конгрессов, съездов, конференций и симпозиумов, из них 4 – международного уровня, 9 – российского с международным участием, 7 – российского и 3 – регионального уровня. Результаты работы представлены в монографии и в главе «Иммунологические маркеры воспаления» методических рекомендаций для врачей.
Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера России» и «Фундаментальные исследования в клиническую практику» (№ гос. регистрации 01200602801).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, иллюстрирована 63 таблицами и 38 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 475 отечественных и 225 зарубежных источников.
