Введение к работе
Актуальность темы.Установление связи мевду структурой молекулы и еэ биологической активностью, выявление молекулярного механизма действия химических соединений по структурным аспектам является одной из важнейших задач фундаментальной науки.Повышенный интерес к таким исследованиям объясняется перспективой молекулярного управления живыми объектами и поиском новых, экологически безвредных биологически активных соединений.
Молекула пиридина является действующей основой расширяющегося класса биологически активных соединений, использующихся в фармакологии,медицине и в сельском хозяйстве. Обзор литературных данных показывает,что гетероциклические соединения о атомом азота в кольце при взаимодействии с биологическими молекулами образуют комплексы, как правило, за счет образования водородной связи типа N...Н-0, либо с участием ионной пары Ж*...(Г. Однако внимательный анализ имеющихся биологически активных соединений на основе молекулы пиридина показывает, что на практике применяются обширная группа биологически активных производных пиридина, для которых указанные типы взаимодействий невозможны из-за пространственных препятствий. Следовательно, должен существовать еще какой-то дополнительный механизм взаимодействия этой группы молекул. В то щ время, для более глубоких исследований молекулярного механизма биологической активности данного класса препаратов в дальнейшем необходимы данные об изменениях электронной структуры, геометрических и энергетических параметров.
Поскольку пиридин и его производные являются препаратами, обладающими широким спектром действия, есть основания предаоло-
-2.-жйть, что проявления его биологической активности обусловлены слабыми взаимодействиями, исследования молекулярного механизма действия биологически активных молекул на фосфолшгида клеточных мембран прямыми экспериментальными методами сложны. Бурное развитие квантово-химических методов расчетов и вычислительной техники за последнее'десятилетие сделало возможным решение этой задачи на основе математического моделирования.
Целью работы является математическое моделирование молекулярного механизма первичного действия молекулы пиридина и некоторых его производных на фосфолишды клеточных мембран методами квантовой химии. Экспериментальное исследование методом радиоспектроскопии іШР комшіексообраговвния пиридина с фосфолипидвми.
Нвучное значение и новизна. Построена методика математического моделирования процесса взаимодействия молекулы пиридина с фосфатидалхолином при участии чс-системы электронов молекулы пиридина и.холиновой грушш фэсфатидилхолина. Методами квантовой химии обнаружен комплекс, образущийся при взаимодействии молекулы пиридина с фосфатидалхолином при участием ic-сиотемы электронов молекулы пиридина и холиновой грушш фосфатидалхолша.
Методом радиоспектроскопии ЯМР, на ядрах 13С, %, подтверждено комплэхсообраэованш пиридина и некоторых его производных с фосфатидалхолином с участии чс-системы электронов молекулы пиридина и холиновой группы фосфатидалхолина.
Научно-практическая ценность. Построена методика математического моделирования процесса взаимодействия молекулы пиридина и некоторых его производных с фосфатидалхолином при участии %~
системы электронов молекулы пиридина и холиновой группы фосфати-далхолина. Полученные результаты исследований могут быть применены для направленного синтеза биологически активных лекарственных препаратов на основе пиридина.
Данные об электронной структуре и геометрические параметры комплекса "пиридин - фосфолипид" могут быть использованы для построения корреляционных.соотношений "структура - активность".
Разработанная методика повышения чувствительности ЯМР спектрометра BS 487С, с помощью ЭВМ связанная с восстановлением спектра по спаду сигнала свободной индукции, и составленная к нему программа Фурье-преобразования спектров позволят расширять область применения этих спектрометров.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на отраслевом совещании "Метода магнитной радиоспектроскопии в биотехнологии" (0боленск,1990г), на Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов внародном хозяйстве" (Киев,1990т), на Первом конгрессе международного общества патофизиологов ( Москва, 1991г),на 3(16) съезде Физиологического общества пря Российской академии наук (Москва,1993г), на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы теории и практики физической медицины" (Иваново,1993г),на Всероссийском совещании "Физико-химические методы исследования структуры и динамики молекулярных систем" (Йошкар-Ола,19Э4г),на 1 научной конференции молодых ученых-фйзиков республики Башкортостан (Уфа,1994г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.
_4-Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и кратких выводов. Работа изложена на 110 страницах и содержит 5 таблиц, 21 рисунок. Приведенная библиография имеет 160 наименований. Распечатка разработанной программы для ЭВМ вынесена в приложение.