Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач медицинских исследований является изучение процессов., происходящих в организме при заболевании с целью поиска путей целенаправленного на них воздействия. Такие исследования предполагают накопление экспериментального и клинического материала, в результате анализа которого могут быть получены ответы на интересующие исследователей вопросы. Поэтому успех в проведении этих исследований определяется как состоянием экспериментальной базы, так и уровнем математических методов, применяемых для анализа получаемого материала. Это два аспекта одной комплексной проблемы, из которых второму до недавнего времени не уделялось должного внимания. Вследствие этого в настоящее время экспериментаторами и клиницистами при анализе данных наблюдений используются главным образом методы классической математической статистики, которых явно недостаточно для изучения сложных динамических систем, к которым относится организм человека.
Действительно, решение указанной задачи основано на установлении параметров, определяющих ту или иную форму течения заболевания и изучении возможностей воздействия на эти параметры, например, с помощью препаратов. Следовательно, речь идет об анализе данных наблюдений за динамикой характеристик состояния. Поэтому возникает необходимость в распространении критериев и методов классической статистики на случай, когда выборка представляет собой не множество реализаций случайной величины, а множество траекторий изменения характеристик состояния организма в процессе заболевания. Это говорит о необходимости перехода от статистики случайных величин к статистике случайных процессов при решении такого рода задач.
Если обозначить набор таких характеристик (показателей состояния) вектором Х= ( jc , х , .... X ), то формально задача выглядит следующим образом.
В результате наблюдения за одним объектом (больным в клинике, животным в эксперименте) имеется множество таких векторов
1-І
где &*=-к і , >> г ^а/ і ~ MH0JtecTB0 моментов времени, в которые проведены измерения вектора состояния. Располагая /тг объектами будем иметь множество
*«e{X'/ Ї~У, Я,.-,*}.
(I)
Задача заключается в построении некоторой статистики 6(луп ) такой, что с ее использованием на основе критериев математической статистики можно осуществить проверку интересующей исследователя содержательной гипотезы. .
К такой постановке сводится целый ряд практических задач, стоящих как перед клиницистами, так и перед экспериментаторами. Поэтому решение указанной проблемы является весьма актуальным в настоящее время.
Цель работы состоит в создании математических моделей и методов статистического анализа данных иммунологических экспериментов и клинических наблюдений для исследования воздействия различных факторов на параметры процессов, происходящих в организме при заболевании.
Проведение такого анализа потребовало выработки новых подходов и методов, суть которых состоит в следующем.
Научная новизна. Предлагаемые в диссертации методы статистического анализа клинико-лабораторных данных основаны на использовании математической модели, описывающей эволюцию вектора состояния X :
где ex = conJt Є К - вектор параметров исследуемого процесса,
величины которых определяют ту или иную форму течения болезни.
В структуре правой части модели заложена априорная информация
об изучаемом процессе, а параметры с* = (с* , <* с* ) име
ют содержательный смысл. Первое обстоятельство позволяет существен
но сократить объем выборки; подлежащей обработке, второе - постро
ить статистику Є {лп) для решения практических задач, поскольку
такой статистикой является оценка с< вектора параметров модели
(2), полученная по данным наблюдений X :
Это дает возможность сопоставления оценок, вычисленных по независимым выборкам, полученным в экспериментах при воздействии изучаемого фактора и без него. В результате такого сопоставления могут быть сформулированы гипотезы о влиянии данного фактора на исследуемые процессы.
В работе предложен новый подход к построению оценки (3) вектора параметров е< модели (2) по данным наблюдений (I).
Этот подход опирается на результаты А.Д.Вентцеля и М.И.Фрейд-лина и основан на переходе от модели (2) к стохастической модели, описывающей реально наблюдаемые траектории ее фазовых переменных.
Такой переход позволил, во-первых, устранить несоответствие между детерминированной моделью (2) и случайным характером наблюдаемых траекторий ее фазовых переменных, во-вторых - построить критерий соответствия модели данным-наблюдений, в-третьих, исследовать свойства оценки с* , что в свою очередь позволило использовать классические критерии для проверки статистических гипотез и, наконец, предложить итерационные методы вычисления оценки, основанные на решении сопряженных задач. Установлены условия сходимости предложенных процессов. Такой подход успешно использован для анализа данных экспериментов с животными при изучении гриппозной инфекции.
В клинической же практике вектор состояния X = (X , х , ...,х ) составляют показатели, изменение которых не удается описать моделью вида (2), например, вялость, одышка, СОЭ и т.п... Тем не менее они содержат информацию о состоянии пациента. В работе дано обоснование целесообразности построения интегральной характеристики состояния р(Х ) - скалярной функции вектора Л , называемой обобщенным показателем или индексом тяжести заболевания.
Переход от векторной характеристики к скалярной упрощает и объективизирует оценку тяжести состояния больного, позволяет осуществлять контроль за ее изменением и описать динамику = /" (^ >
' Вентцель А.Д., Фрейдлин М.И. Флуктуации в динамических системах под действием малых случайных возмущений.-М.:Наука, 1979. 524 с.
с помощью модели вида (2). Последнее, в свою очередь, позволяет использовать уже описанный подход для решения различных практических задач, в частности, для оценивания эффективности применяемой терапии.
Практическая ценность. Предложенные в диссертации методы анализа данных наблюдений ориентированы на решение практических задач, поставленных клинической практикой или экспериментальными исследованиями. Эти задачи зависят от конкретного заболевания только своей содержательной частью, а с точки зрения их формальной постановки и решения сводятся к следующим основным проблемам.
Во-первых, это задача оценивания степени поражения организма по вектору состояния X , размерность которого оказывается довольно большой (~Ю ).' На ее решении с помощью построения обобщенного показателя Ф (X ) основаны рекомендации по выбору методов лечения, контроль за состоянием пациента, прогноз возможных исходов и т.д.
Во-вторых, - задача анализа процесса восстановления функций организма при заболевании. Результаты ее решения, опирающиеся на анализ динамики = f (Л# ), позволяют контролировать процесс восстановления здорового состояния организма и оценивать эффективность применяемой терапии.
В-третьих, это задача статистического оценивания параметров математической модели патологического процесса по наблюдаемой динамике вектора состояния. Решение этой задачи методами, предложенными в диссертации, позволяет осуществлять анализ данных наблюдений с целью изучения внутренних связей исследуемого процесса, поиска путей воздействия на этот процесс с помощью внешних факторов для получения желаемой динамики и т.п.
Рассмотрение указанных трех моментов позволяет осуществить решение весьма обширного класса практических задач. Разработанные в диссертации методы активно используются в ведущих клиниках страны. Они реализованы в виде двух пакетов программ. Первый - "Auto-med" предназначен для применения в клинических условиях, на компьютерах типа IBM PC. Второй - "iden" предназначен для решения задачи статистического оценивания параметров модели (2) по данным наблюдений X . С его помощью производится анализ данных иммунологических экспериментов.
б-
Апробация работы. Результаты диссертации обсуждались на семинарах Отдела вычислительной математики АН СССР, в ИМ им. Стек-лова, ВЦ СО АН СССР (г.Новосибирск), ВЦ СО АН СССР (г.Иркутск), ВЦ ДВО АН СССР (г.Хабаровск), ИК им. Глушкова АН УССР, ИМиК АН ЛитССР, на 14 международных конференциях, проходивших в нашей стране и за рубежом. Ее содержание составило предмет лекций, прочитанных автором в университете Пьера и Марии Кюри, Венском университете, Международном институте прикладного системного анализа (HASA), Калифорнийском и Орегонском университетах.
Структура диссертации. Работа состоит из введения, 5-ти глав и заключения. Объем диссертации 280 страниц, библиография содержит 108 наименований.
