Прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом Харламова, Ульяна Владимировна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Харламова, Ульяна Владимировна. Прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.04 / Харламова Ульяна Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО "Челябинская государственная медицинская академия"].- Челябинск, 2013.- 308 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Кардиоренальные взаимоотношения: механизмы развития и прогрессирования поражения сердечно сосудистой системы и почек 20

1.1. Концепция кардио-ренального континуума 20

1.2. Гемодинамические факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 25

1.3. Клиническая значимость нарушений в системе гемостаза у больных ХБП на хрониодиализе 36

1.4. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом 39

1.5. Натрийуретические пептиды и риск сердечно-сосудистых событий 44

1 .6. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП на гемодиализе 52

1.7. Генетические факторы риска кардиоваскулярных заболеваний 60

Глава 2. Материалы и методы исследования 65

2.1. Критерии формирования выборки 65

2.2. Материалы исследования 67

2.3. Лабораторные методы исследования 73

2.4. Инструментальные методы исследования 83

2.5. Статистическая обработка 87

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 89

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 89

3.2. Состояние липидного спектра, нитроксидергической системы, ПОЛ, АОЗ у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом, в зависимости от длительности лечения 94

3.3. Показатели фосфор-кальциевого обмена у пациентов ХБП в зависимости от длительности лечения гемодиализом 99

3.4. Состояние системы гемостаза больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 101

3.5. Частота развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом 106

3.6. Клинико-лабораторные факторы, ассоциированные с развитием сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП в зависимости от длительности диализной терапии 108

3.7. Обсуждение полученных результатов 113

Глава 4. Структурно-функциональные особенности сосудистой стенки у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 121

4.1. Показатели ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий у пациентов обследуемых групп 121

4.2. Показатели локальной жесткости артериальной стенки ОСА у больных ХБП в зависимости от длительности гемодиализа 125

4.3. Детерминанты жесткости сосудистой стенки у больных хронической болезнью почек на гемодиализе 127

4.4. Соотношение клинико - лабораторных показателей и структурно функционального состояния брахиоцефальных сосудов у больных ХБП с кардиоваскулярными осложнениями в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом 129

4.5. Обсуждение полученных результатов 146

Глава 5. Структурно-функциональные особенности миокарда левого желудочка у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом 151

5.1. Показатели эхо- и допплер-эхокардиографии у больных ХБП в зависимости от длительности терапии хрониодиализом 151

5.2 Взаимосвязь структурно-функциональных показателей миокарда и сосудистой стенки у больных на программном гемодиализе 154

5.3. Соотношение клинико - лабораторных показателей и структурно функционального состояния миокарда у больных ХБП с кардиоваскулярными осложнениями, в зависимости от длительности терапии гемодиализом 155

5.4. Обсуждение полученных результатов 172

Глава 6. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе 181

6.1. Показатели концентрации гомоцистеина у пациентов обследованных групп 181

6.2. Распространенность и выраженность гипергомоцистеинемии у больных ХБП на гемодиализе 182

6.3. Уровень гомоцистеина в зависимости от этиологии ХБП 184

6.4. Влияние молекулярно-генетического фактора на концентрацию гомоцистеина в плазме крови 185

6.5. Состояние нитроксидергической системы, ПОЛ, АОЗ, липидограммы у больных ХБП на гемодиализе в зависимости от выраженности гипергомоцистеинемии 187

6.6. Показатели гемостаза у больных ХБП на гемодиализе в зависимости от выраженности гипергомоцистеинемии 192

6.7. Влияние гомоцистеина на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных на гемодиализе 196

6.8. Влияние гомоцистеина на структурно-функциональные показатели брахиоцефальных артерий у больных ХБП на гемодиализе 202

6.9. Диагностическое значение гомоцистеина у больных ХБП с ССО на программном гемодиализе 206

6.10. Обсуждение полученных результатов 207

Глава 7. Аллельные варианты гена MTHFR у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе: клинико-генетические аспекты 213

7.1. Распространенность С677Т мутации гена MTHFR у больных ХБП на программном гемодиализе 213

7.2. Клинико-лабораторная характеристика больных на гемодиализе в зависимости от наличия С677Т мутации гена MTHFR 214

7.3. Уровень гомоцистеина в зависимости от наличия мутации С677Т гена MTHFR 215

7.4. Состояние нитроксидергической системы, ПОЛ, АОЗ, липидного профиля у больных ХБП на гемодиализе в зависимости от наличия С677Т мутации гена MTHFR 216

7.5. Показатели системы гемостаза у больных ХБП на гемодиализе в зависимости от наличия мутации С677Т гена MTHFR 221

7.6. Показатели ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий, локальной жесткости сосудистой стенки у пациентов на гемодиализе в зависимости от полиморфизма гена MTHFR 227

7.7. Структурно-функциональные показатели миокарда в зависимости от полиморфизма гена MTHFR 231

7.8. Влияние полиморфизма гена С677Т гена MTHFR на показатели диастолической функции миокарда у больных на гемодиализе 232

7.9. Ассоциация полиморфизма С677Т гена MTHFR и гипертрофии миокарда левого желудочка у больных на гемодиализе 235

7.10. Диагностическое значение наличия мутации С677Т гена MTHFR у больных ХБП с ССО на программном гемодиализе 236

7.11. Обсуждение полученных результатов 237

Глава 8. Определение клинико-лабораторных, инструментальных предикторов кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом 241

Заключение 276

Выводы 285

Практические рекомендации 287

Список литературы 288

Гемодинамические факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом
Клинико-лабораторная характеристика больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом
Соотношение клинико - лабораторных показателей и структурно функционального состояния миокарда у больных ХБП с кардиоваскулярными осложнениями, в зависимости от длительности терапии гемодиализом
Определение клинико-лабораторных, инструментальных предикторов кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом

Введение к работе

Актуальность проблемы

В настоящее время наблюдается неуклонный рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе, нуждающихся в заместительной почечной терапии. Число больных, получающих лечение всеми видами заместительной почечной терапии, в первую очередь гемодиализом, постоянно увеличивается – в среднем на 7 % в год. Рост числа пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, отмечается также и в Российской Федерации, причем темпы увеличения превышают среднемировые показатели [Гуревич К.Я. и др., 2004; Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2009, 2011; 2012; Grassman A. et al., 2005; Rutkowski B., 2006].

Кардиоваскулярные осложнения являются ведущей причиной заболеваемости и летальности больных с ХБП в Европе, США и развивающихся странах, составляя около 50-60% всех случаев смерти у диализных больных, что в 20-30 раз превышает летальность в общей популяции [Majunath G. et al., 2003, Hwang S.J. et al., 2010; . et al., 2012]. По данным Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации, смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) среди больных ХБП на программном гемодиализе примерно в 30 раз выше, чем в тех же возрастных группах в общей популяции.

Степень воздействия основных традиционных факторов риска не позволяет объяснить столь высокую распространенность сердечно-сосудистой патологии при терминальной стадии ХБП. Взаимозависимость патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек определяет кардиоренальные взаимоотношения, как непрерывную цепь событий, составляющих порочный круг – кардиоренальный континуум [Смирнов А.В. и др., 2005; Шутов А.М., Серов В.А., 2010; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2011]. Однако ряд аспектов этой проблемы остаются малоизученными [Арутюнов Г.П., 2008; Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., 2010, 2011; Смирнов А.В., 2011]. Недостаточно изучена роль неклассических (нетрадиционных, связанных с хроническим заболеванием почек) факторов риска ССО. Так, практически не определена роль факторов эндотелиальной дисфункции в формировании сердечно-сосудистого ремоделирования у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом [Гоженко А.И., Сусла А.Б., 2011]. Нет единого мнения о состоянии системы гемостаза и его роли в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе [Власова Е.А. и др., 2011; Ho S.J. et al., 2008; Costa E. et al., 2008; Sioulis A. et al., 2009]. Отсутствует четкое представление о механизме влияния избытка гомоцистеина на состояние системы свободно-радикального окисления и отдельных звеньев гемостаза у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом [Шмелева В.М., 2010; Конюх Е.А., 2011; Coppola A. et al., 2000; Kazory A., Ducloux D., 2004; Beltowski J., 2005; Liu X. et al., 2008]. До настоящего времени не исследовано влияние аллельных вариантов гена MTHFR в развитии сердечно-сосудистой патологии у диализных пациентов.

Вместе с тем, группы риска, наличие связи и количественный вклад определенных факторов в развитие каждого кардиоваскулярного осложнения у диализных пациентов являются сегодня предметом широких дискуссий, так как результаты исследований по этим вопросам противоречивы, в ряде случаев получены в ретроспективных исследованиях, а изучаемые популяции гетерогенны [Веснина Ж.В., Арсеньева Ю.А., 2012; Baigent C., Landray M., 2007; Sniderman A.D. et al., 2010; van Kuijk J.-P. et al., 2010].

Все вышеизложенное определяет актуальность исследований, направленных на поиск клинико-лабораторных, молекулярно-генетических, инструментальных предикторов развития кардиоваскулярных осложнений, что позволит усовершенствовать алгоритмы обследования и ведения больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом, а также индивидуально прогнозировать развитие ССО.

Цель исследования

Провести комплексный анализ предикторов развития кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе.

Задачи исследования

Изучить динамику показателей липидного профиля у больных хронической болезнью почек в зависимости от длительности лечения программным гемодиализом.
Оценить состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов изучаемых групп.
Провести оценку показателей, определяющих состояние функции эндотелия у больных хронической болезнью почек в зависимости от длительности нахождения на лечении гемодиализом.
Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена в обследуемых группах больных.
Провести анализ состояния коагуляционного гемостаза, агрегационной функции тромбоцитов, антикоагулянтной активности, фибринолиза, маркеров тромбинемии в зависимости от длительности диализной терапии.
Оценить клиническое значение гипергомоцистеинемии и определить её взаимосвязь с факторами риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на почечно-заместительной терапии.
Изучить структурно-функциональные особенности состояния миокарда левого желудочка и брахиоцефальных сосудов, определить их влияние на развитие кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе.
Выявить распространенность и характер влияния полиморфизма С677Т гена MTHFR в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных на программном гемодиализе.
На основе анализа изученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей выявить предикторы кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом в зависимости от длительности лечения.
Разработать унифицированный алгоритм интегрального определения риска манифестации кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом

Научная новизна

Впервые было проведено комплексное исследование ряда традиционных (возраст, пол, АГ, показатели липидного спектра) и нетрадиционных (анемия, показатели состояния белкового и фосфорно-кальциевого обменов, показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, нитроксидергической системы, гомоцистеинемия, состояние системы гемостаза, индекс коморбидности) факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений у диализных больных в зависимости от длительности лечения.

При изучении показателей гемостаза у больных ХБП, получающих терапию гемодиализом были выявлены признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, усугубляющиеся при увеличении длительности почечно-заместительной терапии.

Впервые продемонстрирована взаимосвязь уровня гомоцистеина с классическими факторами риска атеросклероза и тромбоза, выявлена ассоциация гипергомоцистениемии с дисфункцией эндотелия, структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у больных ХБП на гемодиализе.

Результаты проведенного исследования доказали ассоциацию между носительством мутации гена MTHFR и развитием концентрической гипертрофии ЛЖ, наличием псевдонормального типа диастолической дисфункции, что обосновывает необходимость проведения молекулярного генотипирования с целью формирования групп риска и прогнозирования развития миокардиального ремоделирования и прогрессирования сердечной недостаточности у больных ХБП на гемодиализе.

Доказано, что при увеличении длительности терапии программным гемодиализом у больных ХБП в развитии сердечно-сосудистых осложнений ведущее значение приобретают нетрадиционные, потенциально обратимые факторы риска: высокий уровень индекса коморбидности Charlson, снижение уровня гемоглобина, низкий уровень устойчивых метаболитов оксида азота, повышение уровней атерогенных липопротеинов, ТБК-позитивных продуктов, мозгового натрийуретического пептида, снижение показателей антиоксидантной защиты, наличие гиперпаратиреоза, гипергомоцистеинемии, протромботические сдвиги системы гемостаза.

Установленные клинико-лабораторные, инструментальные предикторы позволили выделить группы риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации хронической сердечной недостаточности у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования расширяют базисные положения кардиоренального континуума, что имеет важное теоретическое значение.

Полученные результаты клинических, лабораторных инструментальных данных позволяют расширить представление о роли нетрадиционных факторов в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных на хрониодиализе, а также обосновывают необходимость проведения диагностики и коррекции как традиционных, так и нетрадиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных, получающих терапию программным гемодиализом.

Выявленные изменения генетического полиморфизма гена MTHFR обосновывают проведения молекулярного генотипирования для определения групп риска и прогнозирования развития миокардиального ремоделирования, прогрессирования сердечной недостаточности.

Определенные в ходе исследования клинические, лабораторные, инструментальные предикторы позволяют выявлять группы пациентов высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95% доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических, лабораторных, инструментальных факторов с конкретными кардиоваскулярными осложнениями могут использоваться при составлении индивидуального плана ведения пациента, находящегося на лечении программным гемодиализом.

Положения, выносимые на защиту

Интегральный анализ показателей функции эндотелия у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом, выявил нарастание признаков эндотелиальной дисфункции при увеличении длительности диализной терапии.
У пациентов ХБП, получающих лечение хроническим гемодиализом, выявлено нарастание признаков ремоделирования брахиоцефальных сосудов и миокарда левого желудочка при увеличении сроков лечения.
В первые три года лечения программным гемодиализом у пациентов выявлены взаимосвязи между показателями, характеризующими сердечно-сосудистое ремоделирование и факторами риска ССО, такими как возраст, САД и ДАД, состояние нитроксидергической системы, липидограммы. По мере увеличения длительности терапии гемодиализом на первый план выходят неклассические факторы риска, связанные с состоянием липидного спектра, уровнем ПОЛ, АОЗ, показателями системы гемостаза и функции эндотелия, гипергомоцистеинемия, а также показатели состояния фосфорно-кальциевого обмена, белкового баланса и анемии, индекса коморбидности, адекватности процедуры гемодиализа (Kt/V), МДПВ.
Патологические эффекты полиморфизма гена MTHFR, гипергомоцистеинемии ассоциируются с активацией оксидативного стресса. Процессы тромбообразования при гипергомоцистеинемии взаимосвязаны с нарастанием показателей эндотелиальной дисфункции, активацией коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, со снижением активности естественных антикоагулянтов и фибринолиза.
Предикторами развития кардиоваскулярных осложнений в первые три года лечения программным гемодиализом являются АГ, возраст, длительность АЧТВ, дислипидемия (К-атерогенности, ХСЛПНП), уровень NO₂. С увеличением длительности лечения ведущими предикторами становятся адекватность процедуры гемодиализа, междиализная прибавка веса, длительность диализной терапии, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемия, гипергомоцистеинемия, активность фактора Виллебранда, СОД, наличие тромбофилического состояния, дисфункции артерио-венозной фистулы, синдиализной артериальной гипотензии, уровень мозгового натрийуретического пептида, показатель индекса коморбидности Charlson.
Выявленные предикторы развития кардиоваскулярных осложнений дают возможность расчета степени риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации хронической сердечной недостаточности у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделений гемодиализа МБУЗ ГКБ № 8, г. Челябинск, МЦ «Лотос», а также используются в педагогическом процессе на кафедре безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения работы диссертации доложены и обсуждены на VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 65-летию ЧелГМА (Челябинск, 2009); I международной (VIII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2010); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2010); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, октябрь); Областной научно-практическая конференции «Актуальные вопросы клинической нефрологии» (Челябинск, 2010); II межрегиональной конференции, посвященной 10-летнему юбилею лаборатории нейрокардиологии ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница» «Нейрокардиология достижения перспективы» (Челябинск, 2010); V конгрессе «Сердечная недостаточность» (Москва, 2010); Областной научно-практической конференции «Хроническая болезнь почек – этапы заместительной терапии» (Челябинск, 2011); I Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011); II международной (IX итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2011); I съезде терапевтов Приволжского Федерального округа России (Пермь, 2011); II Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011); III международной (X итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск,2012); III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХIХ ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, 22 из них - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК (из них 6 – в изданиях, цитируемых в международных базах данных).

По материалам диссертации выпущено 2 учебных пособия для врачей с грифом УМО; 2 монографии; опубликованы методические рекомендации для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись объемом 287 машинописные страницы и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя цитированной литературы. Библиографический указатель включает 429 наименований, из них – 124 отечественных и 305 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 55 рисунками и 66 таблицами.

Гемодинамические факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом

Одним из наиболее частых факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении хрониодиализом, является АГ, которая служит как причиной, так и следствием заболеваний почек, а также является основным фактором, повышающим летальность при ХБП [Визир В.А. и др., 2011; Mancia G. et al., 2009].

По данным различных авторов [Ильин А.П. и др., 2002; Ляшенко О.А. и др., 2011; Cohen Е.Р., 2000; Mazzuchi N. et al., 2000; KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease, 2012], распространенность АГ в диализной популяции колеблется в пределах от 55 до 95%, являясь фактором риска развития ИБС, ХСН, цереброваскулярных катастроф, ускоряя формирование и прогрессирование гипертрофии левого желудочка, одновременно способствуя прогрессированию почечной недостаточности [Арутюнов Г.П., Оганезова n.r.,2011;Zoccali С, 2003].

По данным Dialysis morbidity and mortality study Wave 1, представленным M. Rahman et al. (2000), в котором обследованы 5369 пациентов, 63% имели АГ. Похожие данные были получены НЕМО study [Rocco M.V. et al., 2001]. Неудовлетворительный контроль АД у диализных пациентов может рассматриваться как одна из главных причин, объясняющих тот факт, что, в отличие от общей популяции, где достигнуты значительные успехи в снижении заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний, в популяции диализных пациентов отмечается прогрессивный рост этих показателей, несмотря на значительные технологические усовершенствования самой процедуры гемодиализа [Dhakal М.Р., Sloand J.A., 2000; Zucchelli P., 2000]. В ряде исследований связи между АГ и выживаемостью диализных пациентов не показано. В крупном японском исследовании [Tozawa М., 1996], где проанализированы данные 1243 пациентов за четырехлетний срок наблюдения, статистически значимого различия в уровне смертности в группах гипер- и нормотоников не установлено (23,1 и 20,9% соответственно). М. Salem (1999) в двухлетнем мультицентровом исследовании, в которое были включены 649 гемодиализных пациентов, показали, что АГ, наоборот, связана с лучшей выживаемостью, а пациенты с систолическим артериальным давлением (АД) менее 110 мм рт. ст. имеют большую летальность. По данным P.G. Zager et al. (1998) только постдиализное АД, превышавшее 180/90 мм рт. ст., увеличивало риск сердечно-сосудистой смертности, в то время как преддиализная АГ на показатели смертности не влияла. F. Port et al. (1999) выявили, что высокое АД перед сеансом гемодиализа увеличивало только риск цереброваскулярной смертности; в то же время отмечено, что низкое систолическое АД (менее ПО мм рт. ст.) как до, так и после процедуры гемодиализа, увеличивало риск сердечно-сосудистой смертности. Аналогичные данные приводит R.N. Foley et al. (2002), основываясь на результатах исследования UsRDs Waves 3 and 4 study, в которое было включено 11 142 пациента. Кроме того, в этом исследовании показано, что с учетом коморбидных факторов большие междиализные прибавки жидкости уменьшают выживаемость. Исследование, основанное на 5-летнем наблюдении за 5400 гемодиализными пациентами, показало, что систолическое АД 180 мм рт.ст. и 110 мм рт.ст. в постдиализном периоде ассоциировано с повышением уровня кардиоваскулярной смертности [Hopkins К., Bakris L.G., 2009]. Другое исследование с участием более 16 000 пациентов на гемодиализе показало, что преддиализное систолическое АД между 140 и 160 мм рт. ст. не ассоциировано с повышением смертности от кардиоваскулярных событий в течение более 3-летнего периода наблюдения. В то же время постдиализное систолическое АД 120 мм рт.ст., напротив, было ассоциировано с повышением процента возникновения сердечнососудистых событий [Stidley С.A. et al., 2006].

Противоречивость данных многочисленных исследований по связи АД и выживаемости обусловлена несколькими причинами. Прежде всего это непродолжительность исследований - срок наблюдения менее 5 лет. По данным Framingham study, требуется не менее 10 лет наблюдений за больными, чтобы установить положительное влияние нормализации АД на показатель выживаемости [Sytkowski Р.А. et al., 1990]. Другой причиной противоречий влияния АД на смертность является отличие патофизиологии артериальной гипертензии у данной группы пациентов в сравнении с общей популяцией [Смирнов А.В. и др., 2004]. Объемзависимый механизм развития повышенного АД рассматривается как ведущий в патогенезе артериальной гипертензии у диализных больных. Улучшить контроль АД у диализных пациентов можно, корригируя длительность и частоту диализных сессий. В частности, ежедневный по 2-3 ч в день и трехразовый по 8 ч в неделю гемодиализ позволяет добиться адекватного контроля АГ у 95% больных. При достаточной ультрафильтрации во время сеанса ГД у 50-60 % пациентов происходит спонтанная нормализация АД [Buoncristiani U., 2001]. Гипернатриемия приводит к увеличению объема циркулирующей плазмы и повышению общего периферического сосудистого сопротивления за счет хронического отека сосудистой стенки [Ильин А.П. и др., 2002]. Существующая прямая причинно-следственная связь между гипергидратацией, артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка у гемодиализных пациентов, базирующаяся на результатах многочисленных исследований, сегодня не вызывает сомнения [Fagugli R. М. et al., 2003]. В ряде работ показано влияние на рост АД повышенного уровня ионизированного кальция [Shenker Y., 2003], а также обсуждается роль повышения гематокрита при терапии эритропоэтином [Vaziri N.D., 1998]. Авторы предполагают, что в данном случае рост АД связан со значительным увеличением периферического сосудистого сопротивления как за счет прямого действия эритропоэтина на сосудистую стенку, так и опосредованно, за счет улучшения доставки кислорода в ткани и увеличения вязкости крови. Роль активации ренин-ангиотензин альдостероновой системы в прогрессировании ХБП, развитии АГ и кардиоваскулярных осложнений является ведущей и хорошо изученной.

Метаанализ показал, что длительное применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента или сартанов в диализной популяции уменьшает гипертрофию левого желудочка, что можно трактовать как предиктор снижения заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии [Малишевский М.В., 2012; Doulton T.W.R., MacGregor G.A. 2004; Davina J. Т. et al., 2010]. Роль альдостерона как независимого фактора развития и прогрессирования АГ не вызывает сомнений с момента открытия неэпителиальных минералокортикоидных рецепторов, локализованных в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов почек. Элевация плазменного уровня альдостерона у диализных пациентов, по данным некоторых исследований, тесно коррелирует с гипергидратацией и повышением АД, способствует фиброзированию тканей, мелких артерий и артериол, стимулирует апоптоз кардиомиоцитов, оказывает профибротическое влияние на миокард [Bomback A.S. et al., 2009]. Активация симпатической нервной системы - одна из важных детерминант повышения АД при ХБП. Отрицательные последствия гиперактивности симпатической нервной системы продемонстрированы в исследовании, включавшем 228 диализных пациентов, которое показало, что норадреналин является независимым предиктором фатальных и нефатальных сердечнососудистых событий [Zoccali С, Mallamaci F., 2002]. Определенный вклад в становление АГ вносит наличие постоянного сосудистого доступа как в виде артериовенозной фистулы, так и при наличии протеза, что приводит к изменению центральной гемодинамики вследствие увеличения нагрузки на правые отделы сердца из-за значительного возрастания венозного возврата, а также увеличения сердечного выброса. Формирующийся при этом неблагоприятный гемодинамический статус способствует прогрессированию гипертрофии левых отделов сердца [Мойсюк Я.Г. Беляев А.Ю., 2004]. Наиболее высок риск развития этого осложнения после наложения проксимальных артериовенозных фистул или имплантации синтетических протезов.

Таким образом, высокое значение систолического АД, превышающее 180/90 мм рт. ст., и низкое давление (менее 110 мм рт. ст.) как до, так и после процедуры гемодиализа, увеличивают риск сердечно-сосудистой смертности.

Интрадиализная артериальная гипотензия является наиболее частым осложнением гемодиализа, существенно влияющим на результаты лечения [Строков А.Г. и др., 2010; Шишкин А.Н., Федорова Ю.Ю., 2012].

Клинико-лабораторная характеристика больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом

Группы больных были сравнимы по возрасту, полу, заболеваниям, приведшим к ХБП.

У пациентов всех групп был стабильный показатель Kt/V, небольшая междиализная прибавка веса.

При нарастании стажа терапии программным гемодиализом отмечено достоверное увеличение частоты развития синдиализной гипотонии pi_2 = (0,45; рьз= 0,0001; р2_3 =0,005), дисфункции артерио-венозной фистулы (рі.2 = 0,06; р,_з = 0,00001; р2.3 =0,03).

Выявлено снижение ИМТ (рі_3 = 0,002; р2-з =0,03) во II и III группах в сравнении с больными I группы. Выявленные изменения могут быть обусловлены снижением аппетита у диализных пациентов, желудочно-кишечными расстройствами, приводящими к снижению потребления пищи, повышением уровня провоспалительных цитокинов, активацией катаболизма при диализе [Шутов Е. В., 2008; Gokal R.2002; Kimmel P. L., Peterson R. A., 2005; Wasserfallen J. B. et. al., 2006].

Показатели САД и ДАД были достоверно выше у всех больных в сравнении с контрольной группой. Однако, при нарастании длительности терапии гемодиализом показатели АД во II и III группах оказались ниже в сравнении с больными I группы: САД (рі.2=0,01; рі_3=0,0009), ДАД (pi-2= 0,01; pi.3-0,002). С увеличением длительности лечения наблюдалась стабилизация и снижение АГ, которые мы связали с адекватной процедурой гемодиализа: стабильный показатель Kt/V, статистически не различающийся в группах, небольшая междиализная прибавка веса у всех обследованных больных, адекватным объемом гипотензивной терапии, проводимой в соответствии с существующими рекомендациями (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2010).

Средний уровень гемоглобина у всех больных оставался ниже контроля (рі-4,2-4,з-4=0,001), достоверных различий в группах при увеличении длительности лечения гемодиализом не выявлено. Мы связываем полученные результаты с назначение всем больным рекомбинантного эритропоэтина (эпокрин в дозе 70-100 ед/кг/нед.), в значительной степени изменившем степень выраженности анемии [Гуревич К.Я., Гуревич А.К., 2010].

Аналогичная направленность изменений выявлена при изучении концентрации альбумина, который у всех больных был ниже контроля (рі-4,2-4,3-4=0,001), но нарастал в сравнении между группами: I и II, I и III (pi.2= 0,03; рі.з=0,02). Стабилизация белкового статуса больных, находящихся на лечении программным гемодиализом, во многом обусловлена активным назначением препарата незаменимых аминокислот - кетостерила.

Уровень гомоцистеина сыворотки крови у всех обследованных больных, независимо от длительности гемодиализа, был выше показателя контрольной группы (рі.4,2-4,з-4=0,000001). Однако концентрация гомоцистеина у пациентов II и III групп, в сравнении с больными I группы, оказалась достоверно выше (pi.2=0,004; pi_3=0,005).

При оценке уровня МНУП в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом не выявлено статистически значимых различий показателя в I и II группах: 210,0 [85,0; 420,0] пг/мл и 120,0 [50,0; 390,0] пг/мл, р=0,21). Вместе с тем у пациентов III группы уровень МНУП оказался достоверно выше, чем у больных I и II: 210,0 [85,0; 420,0] пг/мл и 890,0 [110,0; 3470,0] пг/мл, pi_3=0,04; 120,0 [50,0; 390,0] пг/мл и 890,0 [110,0; 3470,0] пг/мл, р2-з=0,01 (рис. 3.1).

При анализе индекса коморбидности Charlson выявлено достоверное увеличение исследуемого показателя в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом: у пациентов II и III групп величина индекса коморбидности Charlson оказалась достоверно выше в сравнении с I (3,56±0,22 балла и 3,06±0,11 балла, р,.2=0,04; 3,47±0,16 балла и 3,06±0,12 балла, рі_з=0,03), при сравнении показателя II и III групп статистически значимых различий не выявлено (р2-з=0,91) (рис. 3.2)

При нарастании длительности диализной терапии происходит расширение диапазона коморбидных состояний, что находит отражение в увеличении показателя индекса коморбидности Charlson [Григорьева Е.М., 2011].

Соотношение клинико - лабораторных показателей и структурно функционального состояния миокарда у больных ХБП с кардиоваскулярными осложнениями, в зависимости от длительности терапии гемодиализом

Корреляционная связь клинико-функциональных показателей, оказывающих влияние на возникновение и развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП на ГД, представлено в таблице 5.2.

Возраст пациентов I группы был достоверно связан с КДР (г=0,37, р=0,002) и обратно с ФВ (г= -0,41, р=0,001).

Уровень САД имел обратную корреляцию с показателями А (г= -0,52, р=0,02) и ФВ (г= -0,3, р=0,01) и прямую с ИММЛЖ (г=0,28, р=0,03), Е/А (г=0,47, р=0,01). Показатель ДАД был связан с КДО (г=0,47, р=0,02), ИММЛЖ (г=0,30, р=0,02), Е (г=-0,34, р=0,02), Е/А (r=0,31, р=0,001), IVRT (г=0,27,р=0,01).

Корреляционная связь выявлена между показателем Kt/V и ИММЛЖ (г=0,52, р=0,001), Kt/V и Е (г=0,43, р=0,001), Kt/V и Е/А (г=0,42, р=0,02). МДПВ была связана с КДР (г=0,32, р=0,03), ФВ (г= -0,36, р=0,02), Е (г=0,51, р=0,001), Е/А (г=0,47, р=0,003).

Уровень гемоглобина имел корреляционную связь с КДР (г=-0,49, р=0,02), ИММЛЖ (г=0,45, р=0,01), ОТС (г- -0,29, р=0,02), Е (г=0,44, р=0,001), IVRT (г= -0,51, р=0,001). Отмечена прямая корреляционная связь между уровнем альбумина сыворотки крови и ФВ (r=0,41, р =0,01) и обратная с IVRT (г= -0,22, р=0,02). Произведение Са х Р имело корреляционную связь с показателями А (г=0,31, р=0,02) и Е/А (г= -0,44, р=0,003). Показатель ПТГ коррелировал с Е/А (г=-0,34, р=0,04).

Уровень ОХС и ТГ коррелировал с ИММЛЖ (г=0,44, р=0,03 и г=0,32, р=0,02) и IVRT (г=-0,34, р=0,001 и г=-0,29, р=0,03). Отмечена корреляционная связь между ХСЛПВП и ЛП (г=-0,55, р=0,01), ФВ (г=0,49, р=0,03). ХСЛПНП имел корреляционную связь с ИММЛЖ (г=0,51, р=0,01). К - атерогенности был корреляционно связан с ЛП (г=0,53, р=0,02), ФВ (г=-0,52, р=0,02), ИММЛЖ (г=0,37, р=0,02).

Выявлены корреляционные взаимосвязи между ТБК и ИММЛЖ (г=0,42, р=0,03), ОТС (г=0,35, р=0,02). Обратную корреляцию выявили между СОД и ФВ (г= -0,3, р=0,04).

Показатель NO коррелировал с КСО (г=-0,46, р=0,04), ОТС (г=-0,34, р=0,03), IVRT (г=0,29, р=0,04). N02 и NO3 имели корреляционную связь с Е/А (г=0,27, р=0,02 и R=0,28, р=0,02) и IVRT (г=0,30, р=0,001 и г=0,25, р=0,02).

Корреляционная связь показателей ПОЛ, АОЗ и нитроксидергической системы, оказывающих влияние на возникновение и развитие кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП представлена в таблице 5.3.

Анализ корреляционных взаимосвязей показателей гемостаза и структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка в изучаемой группе больных выявил, что КДР был корреляционно связан с АЧТВ (г=-0,77, р=0,003), фибриногеном (г=0,87, р=0,0002), тромбиновым временем (г=-0,73, р=0,006), РФМК (Rr=0,83, р=0,0009), спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,72, р=0,008), длительностью хагеман-зависимосго лизиса (г=0,70, р=0,03). КСР коррелировал с ПТИ (г=0,60, р=0,03), с выраженностью индуцированной ристомицином агрегации тромбоцитов (г=0,64, р=0,02), активностью фактора Виллебранда (г=0,61, р=0,03). Выявлены корреляционные взаимосвязи между К ДО и антитромбином III (r=-0,67, p=0,01), между ОТС и выраженностью индуцированной ристомицином агрегации тромбоцитов (г=0,71, р=0,04).

Многофакторный регрессионный анализ был использован для определения влияния клинических и лабораторных параметров на показатели, характеризующие диастолическую и систолическую функции ЛЖ (Е, А, Е/А, ФВ). В качестве независимых переменных в анализ включали пол, возраст, САД и ДАД, ИМТ, показатель индекса коморбидности, уровень креатинина, альбумина, гемоглобина сыворотки крови, ПТГ, Kt/V, МДПВ, NO, N02 NO3, показатели липидограммы, ПОЛ-АОЗ, фосфорно-кальциевого обмена, гемостаза. Результаты анализа больных I группы представлены в таблице 5.4.

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом от 1 до 3 лет (I группа) нами отмечено выраженное независимое влияние уровня ДАД на параметры, отражающие диастолическую функцию ЛЖ: Е (R =0,42, р=0,01), A (R2=0,52, р=0,01) и Е/А (R2=0,74, р=0,01). Уровень САД у этой группы больных оказывал влияние на показатель ДД - Е/А (R =0,74, р=0,02).

Возраст был независимо связан с показателем Е (R =0,42, р=0,02).

Атерогенные показатели липидограммы независимо влияли как на показатели систолической, так и диастолической дисфункции левого желудочка: уровень ОХС влиял на A (R2=0,52, р=0,02) и Е/А (R2=0,74, р=0,001); уровень ХсЛПНП был независимо связан с Е/А (Rz=0,74, р=0,0004), ФВ (R=0,71, р=0,0002); коэффициент атрогенности независимо влиял на ФВ (R2=0,71, р=0,0001).

Показатель состояния эндотелиальной функции (NO2) был независимо связан с ФВ (R2=0,71, р=0,0001).

Активность фактора Виллебранда независимо влияла на Е/А (R =0,51, р=0,04). Выраженность спонтанной агрегации тромбоцитов была независимо связана с A (R2=0,34, р=0,01), Е/А (R2=0,51, р=0,01), а индуцированная АДФ - с ФВ (R2=0,34, р=0,04).

Уровень фибриногена независимо влиял на ФВ (R =0,34, р=0,03). АЧТВ было независимо связано с Е/А (R=0,51, р=0,01). Длительность хагеман-зависимого лизиса была независимо связана с Е/А (R =0,51, р=0,0002).

Корреляционная связь клинико-функциональных показателей, оказывающих влияние на возникновение и развитие ССО у больных ХБП не гемодиализе, представлено в таблице 5.5.

Возраст пациентов II группы был достоверно связан с Е (г=-0,47, р=0,0008). Показатель ИК был корреляционно связан с ОТС (г=0,43, р=0,04).

Уровень САД имел обратную корреляцию с показателями ФВ (г=-0,38, р=0,001), Е (і—0,32, р=0,02), Е/А (г= -0,41, р=0,02) и ФВ (г= -0,3, р=0,01) и прямую с ИММЛЖ (г=0,37, р=0,003), Е/А (г=0,47, р=0,01). Показатель ДАД был связан с ИММЛЖ (r=0,57, р=0,001), IVRT (г=0,56, р=0,0001), Е (г=-0,38, р=0,02), Е/А (г=-0,41, р=0,001).

Коэффициент адекватности процедуры гемодиализа (Kt/V) был связан как с показателями ДД: Е (г=0,31, р=0,02) и Е/А (г=0,33, р=0,02), так и СД -ФВ (г=0,45, р=0,007). Уровень МДПВ был связан с ЛП (г=0,26, р=0,03), КДР (r=0,30, p=0,04), ИММЛЖ (r=0,52, p=0,003), OTC (r=0,41, p=0,02), A (r=0,33, p=0,03), ФВ (r= -0,42, p=0,01).

Уровень гемоглобина коррелировал с ФВ (г=0,35, р=0,01), ОТС (R=0,26, р=0,02), IVRT (г=0,32, р=0,03) и обратно с ИММЛЖ (г=-0,52, р=0,002) и КДР (г= -0,28, р=0,03). Уровень альбуминов в сыворотке крови был связан с ФВ (г=0,31, р=0,03), обратная корреляция выявлена с МЖП (г=-0,38, р=0,04), ОТС (г= -0,41, р=0,001), А (г= -0,34, р=0,02), Е/А (г- -0,52, р=0,001). Произведение Са х Р имело обратную корреляцию с ФВ (г= -0,44, р=0,001), ОТС (г=-0,45, р=0,03), А (г=-0,30, р=0,02). Е/А (г= -0,32, р=0,02).

Корреляционная связь показателей ПОЛ, АОЗ и нитроксидергической системы, оказывающих влияние на возникновение и развитие кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП на гемодиализе II группы представлена в таблице 5.6.

Определение клинико-лабораторных, инструментальных предикторов кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом

Для определения прогностических маркеров кардиоваскулярных осложнений у диализных пациентов мы применили два статистических метода: ROC-анализ и логистическая регрессия.

Техника ROC-анализа заключается в расчёте чувствительности и специфичности диагностики во всём диапазоне значений показателя, используемого в качестве предиктора. Поскольку чувствительность и специфичность диагностики находятся в обратной зависимости, в качестве начальной точки выбирается точка с нулевой чувствительностью и 100% специфичностью, а в качестве конечной - точка со 100% чувствительностью и нулевой специфичностью, которые откладываются на графике. Изменяя пороговое значение предиктора для отнесения объекта к одной из двух категорий, получаем соотношения чувствительности и специфичности во всём диапазоне значений предиктора. Начальная, конечная и все промежуточные точки соединяются ломаной линией, которая называется эмпирической характеристической кривой или эмпирической ROC-кривой. Площадь под ней равная 0,5 (отчёркнута диагональю квадрата) соответствует 50%-ной чувствительности и 50%-ной специфичности, т.е. отсутствию прогностической ценности предиктора. Максимально возможная площадь под ROC-кривой равна 1, что соответствует 100% чувствительности и 100% специфичности метода. Таким образом, чем сильнее площадь под ROC-кривой (Area under curve = AUC) приближается к 1, тем выше прогностическая ценность показателя. Эмпирическую ROC-кривую можно сгладить. Наиболее распространённый вариант - бинормальное сглаживание, которое проводится в предположении нормального распределения значений предиктора в обеих группах.

Ниже приведены результаты ROC-анализа для самых эффективных в диагностическом отношении клинико-лабораторных, инструментальных показателей для каждого кардиоваскулярного осложнения.

Предикторы декомпенсации ХСН у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе

Максимальная диагностическая значимость показателя длительности терапии программным гемодиализом для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 62,7% чувствительности и 55,2% специфичности (AUC=0,670, 95%ДИ [0,501; 0,636], р=0,05), что соответствовало пороговому значению показателя стажа гемодиализа 36 месяцев (рис.8.1).

Максимальная диагностическая значимость показателя МДПВ для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 83,8% чувствительности и 50,4% специфичности (AUC=0,693, 95%ДИ [0,624; 0,756], р=0,0001) , что соответствовало пороговому значению показателя МДПВ 2350 г (рис.8.2).

Максимальная диагностическая значимость уровня гомоцистеина показателя для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 61,5% чувствительности и 87,2% специфичности (AUC=0,766, 95%ДИ [0,670; 0,8845], р=0,0001) , что соответствовало пороговому значению гомоцистеина 33,7 мкмоль/л (рис. 8.6.).

Максимальная диагностическая значимость показателя Фактора Виллебранда для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 62,5% чувствительности и 70% специфичности (AUC=0,662, 95%ДИ [0,520; 0,785], р=0,03) , что соответствовало пороговому значению показателя Фактора Виллебранда 126% (рис. 8.7).

Максимальная диагностическая значимость показателя коэффициента жесткости для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 29,7% чувствительности и 88,4% специфичности (AUC=0,577, 95%ДИ [0,465; 0,687], р=0,05), что соответствовало пороговому значению показателя коэффициента жесткости 3,26 (рис. 8.10).

Максимальная диагностическая значимость показателя модуля эластичности Петерсона для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 54,1 % чувствительности и 83,7% специфичности (AUC=0,690, 95%ДИ [0,577; 0,789], р=0,001), что соответствовало пороговому значению показателя модуля эластичности Петерсона 892,5 (рис.8.11).

Максимальная диагностическая значимость показателя ФВ для прогноза декомпенсации ХСН достигалась при 65,2% чувствительности и 92,2% специфичности (AUC=0,817, 95%ДИ [0,751; 0,872], р=0,0001) , что соответствовало пороговому значению показателя ФВ 55% (рис.8.12).

Предикторы развития инфаркта миокарда у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе

Максимальная диагностическая значимость показателя возраста для прогноза развития инфаркта миокарда достигалась при 58,8 % чувствительности и 86,1% специфичности (AUC=0,752, 95%ДИ [0,690; 0,808], р=0,0002) , что соответствовало пороговому значению показателя возраста 61 год (рис.8.13).