Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 9
1.1. Современные представления о целиакии, как заболевании с системными проявлениями
1.2. Остеопороз как одно из проявлений целиакии 19
1.3. Клинические проявления, диагностика и лечение остеопении 29
Глава 2 Материалы и методы исследования 40
2.1. Клиническая характеристика больных 43
2.2. Методы обследования больных 52
Глава 3 Результаты собственных исследований
3.1. Минеральная плотность костной ткани в обследованной группе больных
3.2. Влияние популяционных факторов на риск остеопении у больных целиакией
3.3. Клинические особенности заболевания и риск остеопении у больных целиакией
3.4. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма у больных целиакией
3.5. Коррекция дефицита минеральной плотности костной ткани у больных целиакией
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 101
Выводы 107
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Остеопороз как одно из проявлений целиакии
- Клинические проявления, диагностика и лечение остеопении
- Методы обследования больных
- Клинические особенности заболевания и риск остеопении у больных целиакией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь ГиТертера-Гейбнера) является одной из самых частых причин развития нарушенного всасывания (Бельмер С. В. и соавт., 2003). Наряду с клинически яркими формами заболевания существуют бессимптомные и малосимптомные формы, которые проявляются селективными нарушениями всасывания железа, кальция, витаминов (Rostom А и соавт., 2004, Парфенов А.И. и соавт.,2007). Развивающиеся нарушения могут приводить к снижению минеральной плотности костной ткани (Caraceni MP и соавт., 1988; Molteni N и соавт., 1990; Bode S и соавт., 1990; Mazure R и соавт., 1994; Valdimarsson Т и соавт., 1994; McFarlane ХА и соавт., 1995; Walters JRF и соавт., 1995; Pistorius LR и соавт., 1995; Corazza GR и соавт., 1995). Развивающаяся остеопения, как системное проявление целиакии, в ряде случаев является единственным признаком заболевания (Bianchi ML и соавт., 2002). Снижение МПКТ начинается еще в детском возрасте в фазе формирования костной массы. Частота остеопороза у детей широко изучена, в том числе и в нашей стране (Леонова И.А., 2007). Однако со временем присоединяются и популяционные факторы снижения МПКТ, такие как возраст, менопауза у женщин, андропауза у мужчин. По данным Corazza GR и соавт., 1995; Meyer D и соавт., 2001, распространенность остеопении у пожилых людей с целиакией может достигать 70%. В РФ в настоящее время недостаточно сведений о частоте остеопении у больных целиакией в зрелом и пожилом возрасте. Нет единого мнения о взаимодействии популяционных факторов риска остеопении и роли самого заболевания в снижении МПКТ у взрослого населения.
Дефицит витамина D и кальция оказывает как прямое, так и непрямое влияние на потерю МПКТ у больных целиакией (Nuti R и соавт., 2001).
Поэтому компенсация потерь этих нутриентов является одним из ведущих направлений в профилактике и лечении остеопении. Однако в настоящее время нет сравнений эффективности различных форм препарата витамина D, в том числе его активных метаболитов альфакальцидола и кальцитриола. Также, несмотря на многочисленные указания на роль аглютеновой диеты в профилактике остеопении (Сіассі С и соавт., 1997; Bai JC и соавт., 1997; Mustalahti К и соавт., 1999; Gonzalez D и соавт., 1995. Logan R и соавт., 2003, Walters и соавт.,2003), не установлено, существует ли и насколько выражена связь между строгостью соблюдения аглютеновой диеты и риском остеопении, и меняется ли эффективность заместительной терапии препаратами витамина D в зависимости от отношения больного к диетическим рекомендациям.
Цель исследования
Улучшить диагностику остеопении и повысить эффективность ее лечения у больных глютенчувствительной целиакией.
Задачи исследования
-
Установить распространенность нарушений минеральной плотности костной ткани у больных целиакией.
-
Определить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и популяционными факторами риска: возрастом, полом, индексом массы тела, менопаузой у больных целиакией.
-
Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями заболевания: длительностью, степенью выраженности синдрома нарушенного всасывания, иммунологической активностью заболевания, строгостью соблюдения аглютеновой диеты.
-
Уточнить взаимосвязь между состоянием метаболизма витамина D, клиническими особенностями заболевания и состоянием МПКТ у больных целиакией.
5. Оценить эффективность аглютеновой диеты и/или препаратов витамина
D (альфакальцидола, кальцитриола) в профилактике и лечении
остеопении у больных целиакией.
Научная новизна
Впервые в РФ проведено изучение частоты остеопении у больных целиакией среди взрослого населения. Установлена высокая распространенность снижения МПКТ у данной категории больных от 63,6 % до 85,6 % (95%ДИ).
Показано, что развитие менопаузы у женщин увеличивает распространенность остеопении до 77,6-99,4 % (95%ДИ), но является менее значимым фактором риска, чем само заболевание.
Доказано, что основными клиническими факторами, влияющими на риск снижения МПКТ, являются несоблюдение больными аглютеновой диеты и тяжесть синдрома нарушенного всасывания.
Установлено, что основными патогенетическими факторами остеопении, обусловленными целиакией, являются вторичный гиперпаратиреоз на фоне снижения всасывания кальция, витамина D и высокая иммунологическая активность заболевания.
Практическая значимость
Доказана роль аглютеновой диеты в профилактике развития остеопении. Установлено, что эффективная коррекция МПКТ препаратами витамина D возможна только при строгом соблюдении аглютеновой диеты.
Показано, что кальцитриол обладает большей эффективностью по сравнению с альфакальцидолом в коррекции остеопении, и может быть использован как препарат выбора у больных целиакией.
Установленные популяционные и клинические относительные риски снижения МПКТ позволяют выделить группу больных целиакией, которая нуждается в целевом обследовании, профилактике и лечении остеопении.
Апробация диссертации
Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах и доложены на VIII, IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на Славяно-Балтийском форуме в 2009 г., на конференции в Твери «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» в 2009г., на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в 2010г.
Апробация работы проведена 24 декабря 2010г.
Объем и структура работы
Остеопороз как одно из проявлений целиакии
Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера) — хроническое, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена с развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции (Бельмер С. В. и соавт., 2003).
Целиакия занимает центральное место среди болезней нарушенного всасывания. По мере ее изучения становится очевидным, что болезнь распространена гораздо чаще, чем считалось прежде. Увеличение распространенности объясняется улучшением диагностики бессимптомных и малосимптомных форм, которые проявляются- селективными нарушениями всасывания железа, кальция, витаминов, а также развитием аутоиммунных заболеваний в ответ на повреждение тонкой кишки глютеном (Rostom А и соавт., 2004).
Исходя из значительной роли целиакии в этиологии многих системных заболеваний, требуется активная диагностика данной патологии, так как строгое соблюдение безглютеновой диеты способствует развитию стойкой ремиссии. Проблема состоит в том, что целиакия и, в особенности, связь ее бессимптомных форм с другими заболеваниями, плохо известны практикующим врачам различных специальностей. В США и странах Западной Европы целиакию уже начинают активно выявлять не только гастроэнтерологи и терапевты общего профиля, но и эндокринологи, гематологи, неврологи, ортопеды, травматологи и др. Накоплен опыт создания школ для медицинских работников и больных, предназначенный для углубления знаний по целиакии врачей, патологоанатомов и врачей-диетологов. Больных обучают технологии приготовления блюд из безглютеновых продуктов (Парфенов А.И., 2007). Эпидемиология целиакии
Еще несколько лет назад целиакия считалась редким заболеванием и ее распространенность в США по разным данным составляла всего от 1 на 3000 (Fasano А, 1996) до 1 на 6000 (American Gastroenterology Association, 2001) населения, однако уже тогда многие медицинские школы не доверяли данному утверждению. Хотя глютеновая энтеропатия до сих пор мало распространена среди азиатского и африканского населения, в последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты встречаемости заболевания, оцененной от 1 на 133 (Fasano А и соавт., 2003) до 1 на 150 (Not Т. и соавт., 1998). Данные цифры весьма близки к распространенности указанной патологии в.Европе (Johnston SD и соавт., 1998; Catassi С и соавт., 1996). Более того, в популяции в которой встречается целиакия, заболеваемость близка или даже несколько выше, чем в целом; на земном iiiapc (Ratsch ЇМ и соавт., 2001; GandolfiL и соавт., 2001). Что касается России, то до- сих: пор не;было проведено ни; одного эпидемиологического исследования (Парфенов А.И., 2007).
Наибольшее распространение целиакия получила среди европейского населения; в то время-как в Индии, Южной Америке, на Среднем Востоке, в Африке и Азии встречаемость данной патологии сравнительно низка (Rewers М, 2005). Некоторые исследования говорят о том,, что среди женщин глютеновая энтеропатия встречается приблизительно в 2 раза чаще, чем среди мужчин (Harrison MS и соавт., 2007).
Последние сообщения о росте случаев обнаружения целиакии у больных в купе с диагностическими данными и исследованием осложнений заболевания привели ряд европейских государств к внедрению в практику специальных скрининговых программ. Требуется широкое и современное представление врачей о различных проявлениях целиакии, особенно, если речь идет об атипичных формах заболевания (Leffler D и соавт., 2003).
Если рассматривать популяцию в целом, то отдельные группы населения имеют повышенный риск возникновения целиакии. Уже на протяжении многих лет известен тот факт, что у больных, у которых имеются родственники с глютеновой энтеропатией, риск возникновения данной патологии варьирует от 10 до 20% (Ciclitira PJ и соавт., 2001). Также некоторые исследования подтвердили преобладание целиакии у пациентов с синдромом Дауна (Book L и соавт., 2001; Carnicer J и соавт., 2001; Zachor DA и соавт., 2000), аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет первого типа (Cronin СС и соавт., 1997), аутоиммунный тиреоидит (Counsell СЕ и соавт., 1994), ревматоидный артрит (Hull R, 1989), аутоиммунные заболевания печени (Rensch MJ и соавт., 2001; Kaukinen К и соавт., 2001) и саркоидоз (Papadopoulos KI и соавт., 1999). Этиология, патогенез целиакии
Глютенчувствителъная целиакия — одна из немногих неинфекционных болезней, при которой известен этиологический фактор — белок глютен. Удаление этого фактора — назначение больному аглютеновой диеты — позволяет продемонстрировать эффект этиологического лечения: стойкую ремиссию и восстановление слизистой оболочки тонкой кишки. Последующее введение глютена в рацион питания обязательно предполагает развитие рецидива болезни (Парфенов А.И., 2007).
Основной фактор при глютенчувствителъной целиакии — пищевой глютен, который является причиной развития болезни. Но, оказывается, существуют еще несколько второстепенных факторов, которые могут провоцировать нарушения толерантности к глютену у людей, генетически восприимчивых к глютеновой энтеропатии или другой аутоиммунной патологии. Так, аденовирус серотипа 14 имеет сходные с пептидами глиадина последовательности аминокислот (Kagnoff M.F. и соавт., 1984). Нет никаких доказательств, что больные целиакией чаще болеют аденовирусными инфекциями (Mahon J и соавт., 1991), но имеются наблюдения, показывающие, что вирусная инфекция может инициировать у них клеточный иммунный ответ (Brandtzaeg Р и соавт., 1989).
Известно, что клинические симптомы глютенчувствительной целиакии у женщин часто начинаются в послеродовом периоде (Stewart К и соавт., 1988). В то же время послеродовый период может быть также фактором риска для развития тиреоидита (Othman S и соавт., 1990) и гипертиреоза у восприимчивых к целиакии людей (Jansson R, 1986).
Известно, что у больных с нелеченной глютеновой энтеропатией в организме снижено содержание селена (Hinks LJ и соавт., 1984). Но дефицит селена также тормозит активность гормона щитовидной железы (Sher L, 2000; Chanoine JP и соавт., 2001). Поэтому можно предположить, что причиной гипотиреоза, наблюдающегося у некоторых больных целикией, является дефицит в организме, селена. Хотя» никаких данных о подобной связи между функцией щитовидной железы и- содержанием селена в организме больных с нелеченной целиакией пока нет.
Никотин изменяет ответ Т- или В-лимфоцитов, уменьшает проницаемость тонкой кишки и, следовательно, изменяет иммунную реакцию организма на присутствие глютена. В некоторых работах показано даже обратное соотношение между курением табака и распространенностью целиакии (Vazquez Н и соавт., 2001; Patel АН и соавт., 2001).
Клинические проявления, диагностика и лечение остеопении
Наиболее частыми симптомами ГЦ являлись диарея с полифекалией (объем суточного кала более 1 литра) и симптомы нарушенного всасывания. Жалобы на неоформленный стул как в дневное, так и в ночное время предъявляли 95,2 % больных, причем 57,1 % отмечали полифекалию. Консистенция стула варьировала от жидкого водянистого до кашицеобразного. 46 больных (36,5%) жаловались на жидкий водянистый стул, у 55,5 % отмечался кашицеобразный стул. У двух больных отмечалась склонность к запорам, а у восьми женщин стул был оформленным. Также частыми симптомами являлись вздутие живота и метеоризм, которые отмечали 90,5 % больных. Болевой абдоминальный синдром не был выраженным, носил ноющий, тупой характер, зафиксирован у 25,4 % больных. Чаще боли в животе возникали на высоте метеоризма и вздутия. У всех больных наблюдалось более или менее выраженное снижение массы тела. Потеря массы тела до 10 кг объединила группу больных численностью 42,3 %, более 10 кг - 19 %. Однако ИМТ менее 19.5 кг/м2 оказался лишь у 8 (12,6 %) больных, у большинства ИМТ был в диапазоне нормальных значений (19.5-24.9 кг/м2). Симптомы-витаминной недостаточности и трофических нарушений в результате неадекватного всасывания нутриентов также часто встречающиеся симптомы целиакии. Сухость кожи, ломкость и исчерченность ногтей, выпадение волос отметили 66,7 % обследованных. Жалобы со стороны полости рта (афтозный стоматит, хейлит, глоссит, кровоточивость десен) предъявляли 15 % больных. 8 % обследованных наблюдались у стоматолога по поводу несанированной полости рта (кариозные зубы, нарушение структуры эмали, измененный прикус). Изменения со стороны водно-электролитного обмена выявлены у 14 % больных, у которых отмечались отеки голеней и стоп. Клинически гипокалиемия проявлялась вялостью, мышечной слабостью, адинамией - у 60,3 % обследованных, а в одном случае динамической кишечной непроходимостью. Клиническими проявлениями кальциевой недостаточности являлись парестезии - у 46 %, судороги икроножных и других групп мышц - у 39,7 %, боли в мышцах и костях имели чуть более половины всех обследованных (50,8 %). Гипохромная железодефицитная анемия выявлена у 50,8 % больных.
В соответствии с принятой в ЦНИИГ классификацией синдрома нарушенного всасывания, у больных ГЦ была оценена степень его выраженности. Ранее для диагностики СНВ применялись абсорбционные тесты. В настоящее время в клинической практике в основном применяют косвенные методы определения всасывательной функции тонкой кишки. Для СНВ 1 степени тяжести характерно снижение массы тела не более 5-10 кг, уменьшение работоспособности, слабовыраженные нарушения трофики и витаминной недостаточности. Клиника СНВ 1 степени тяжести отмечалась у большинства обследованных -76%. Для СНВ 2 степени тяжести характерен более выраженный? дефицит веса, как правило, свыше 10 кг, более выраженные трофические нарушения, гиповитаминозы, электролитные нарушения (дефицит кальция и калия) и у части больных гипохромная анемия, и гипофункция: половых желез. СНВ 2 степени» тяжести зафиксирован у 14% больных. У 10% больных имелись признаки, свойственные СНВ 3 степени тяжести, а именно: почти у всех выраженный дефицит массы тела более 10 кг (ИМТ 15 кг/м2 и ниже), выраженные симптомы витаминной недостаточности, трофические нарушения, нарушение водно-электролитного обмена, гипохромная анемия, а у части больных - гипопротеинемия и гипопротеинемические отеки.
В соответствии с особенностями клинической картины, больные контрольной группы были разделены на 3 подгруппы. Первую подгруппу составили больные СРК с диареей, в нее вошли 25 человек (39,7 %). Консистенция стула у данной подгруппы больных варьировала от жидкого до кашицеобразного у 11,2% и 28,5 % больных соответственно. Больные из второй подгруппы отмечали склонность к запорам или стойкие запоры -у 60,3 %, из них особенности запоров 12,7% укладывались в возрастные рамки синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров. Причиной запоров у остальных 7,9 % больных старше 50 лет явилась инертная толстая кишка. У группы численностью 39,7 % имелись врожденные аномалии кишечника, такие как долихосигма, которые в 14,3 % случаев привели к развитию запоров, а у 25,4 % больных стул оставался ежедневным.
Боли в животе отмечали 60,3 % всех обследованных контрольной группы. Жалобы на газообразование, вздутие живота беспокоили 57.1 % больных. Дефицит массы тела в пределах 10 кг имели 19,0 % обследованных, и лишь у трех снижение массы тела превышало 10 кг. Боли в мышцах и костях отмечали 14 человек (22.2 %). 6.3 % больных имели в анализах железодефицитную анемию, при расспросе у которых были выяснены вегетарианские пристрастия в пище.
Оценивалась также давность установления диагноза. У 15 (23,8%) больных ГЦ была установлена впервые, у остальных 48 (76,2%) - давность заболевания колебалась от года до 43 лет. Чаще длительность заболевания колебалась от 5 до 10 лет - у 39,7%. Следует отметить, что давность заболевания совпадала с продолжительностью соблюдения больными аглютеновой диеты. Среди больных с ранее установленным диагнозом АГД соблюдали строго 24 (38,1%) больных, 17 (26,9%) больных эпизодически ее нарушали и 7 (11,2%) - не соблюдали совсем.
Методы обследования больных
Дважды перелит 10% раствор альбумина 100 мл. С гепатопротективной целью больная получала эссенциале 5 мл внутривенно струйно и гептрал 400 мг внутривенно капельно N5.
На фоне лечения отмечена положительная динамика: стул уредился до 1 -2 раз в сутки, появилась тенденция к оформленности, больная прибавила в весе 9 кг, исчезли судороги, спали отеки ног, несколько уменьшились боли в суставах и костях. Также отмечена нормализация лабораторных показателей: восстановился электролитный состав крови, нормализовался уровень общего белка и альбумина, однако сохранялся сниженным гемоглобин 116 г/л и умеренная трансаминазная активность. Больная оставлена под наблюдение в ЦНИИГ, выписана в удовлетворительном состоянии с дальнейшими рекомендациями строгого пожизненного соблюдения аглютеновой диеты и курсовым приемом ферментных, пробиотических, гепатопротективных, железосодержащих препаратов. Препараты витамина D и кальций рекомендованы к приему постоянно.
Заключение: представленный клинический случай демонстрирует типичную форму целиакии, течение которой сопровождалось частыми простудными і заболеваниями, переломом ключицы в детстве, выявлением железодефицитной анемии, эпизодами послаблений, поздним началом менструаций. Заболевание манифестировало во взрослом возрасте, провоцирующим фактором явились роды. В пользу синдрома нарушенного всасывания 3 степени тяжести говорит выраженный дефицит массы тела (ИМТ менее 15 кг/м2), нарушение водно-электролитного и белкового обменов, железодефицитная анемия. Таким образом, особенностью приведенного клинического наблюдения является развитие тяжелого остеопороза у больной целиакией с СНВ 3 степени тяжести, высокой иммунологической активностью (высокий титр антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе), дефицитом витамина D и вторичным гиперпаратиреозом. Клинический пример 2
Больная М., 36 лет, поступила с жалобами на периодические спастические боли в верхних отделах живота, горечь во рту, отрыжку воздухом, снижение массы тела на 4 кг за 2 месяца, кашицеобразный стул без патологических примесей 1- 2 раза в сутки.
Из анамнеза известно, что больная родилась доношенной в результате естественных родов, ребенок от второй беременности, протекавшей без осложнений. С детства наблюдалась у гематолога по поводу железодефицитной анемии. Периодически отмечала послабление стула. С 1994 года больную стали беспокоить приступы выраженного вздутия живота, сопровождающиеся жидким обильным стулом до 10 раз в сутки, объемом свыше 3 л/сутки. Неоднократно лечилась стационарно симптоматически по месту жительства с незначительным положительным эффектом. Ухудшение состояния с июля 2003 года, когда поносы стали постоянными, обильными, появились онемение и пастозность голеней, потеряла в весе 7 кг. Больная была госпитализирована в ЦНИИГ, где по данным морфологического исследования установлен диагноз целиакии. Титр антител к глиадину 45 Ед/мл (норма до 12 Ед/мл), антител к тканевой трансглутаминазе 28 Ед/мл (норма до 10). Больная начала строго соблюдать диету, лишенную глютена. С 2003 года наблюдается в ЦНИИГ с ежегодной госпитализацией. Последняя госпитализация в марте 2007 года, во время которой проводилась интестиноскопия с биопсией и последующим морфологическим исследованием биоптатов: картина соответствовала целиакии на фоне лечения аглютеновой диетой, с положительной динамикой по сравнению с 2005 и 2006 годами. В марте 2008 года поступила для очередного динамического обследования.
При объективном осмотре: общее состояние удовлетворительное, нормостенического телосложения, вес 56 кг, рост 172 см (ИМТ 18.9). Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовые. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Костно-мышечная система развита правильно; В; легких, дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в мин. Тоны сердца ясные; ритмичные, шумов нет. Ритм правильный, пульс=ЧСС=60 в минуту, АД 100/70 мм рт. ст. Слизистая полости рта розовой окраски. Зёв чистый. Язык влажный, налёта нет. Живот участвует в акте дыхания, при поверхностной пальпации мягкий, болезненный в верхних отделах. Селезенка не пальпируется. Асцит не определяется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Результаты лабораторных и инструментальных исследований, проведенных в ЦНИИГ.
В анализах лабораторные показатели в пределах нормальных значений. Антитела к глиадину и к тканевой трансглутаминазе. не выявлены. По данным УЗ исследования органов брюшной полости: диффузные изменения печени. По данным интестиноскопии: умеренно выраженный гастрит, дуоденит. Признаков атрофии» слизистош оболочки желудка и; тонкой кишки, отмечавшихся; в 2004 и 2005 гг., не выявлено. Взята биопсия; из залуковичного отдела 2 фрагмента. . .. Гистологическое заключение № 3601-02: кишечные ворсины обычной высоты. Количество МЭЛ не увеличено.. Крипты неглубокие. В дне крипт панетовскиё клетки. Собственная пластинка слабо инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов. Заключение: гистологическая картина соответствует целиакии на фоне лечения аглютеновой диетой, с положительной динамикой в виде практически полного восстановления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
Клинические особенности заболевания и риск остеопении у больных целиакией
Поражение позвоночника встречалось у больных с остеопенией в 95% случаев, у 70% больных поражалось бедро. Это объясняется тем, что губчатые кости при остеопении поражаются больше из-за разного соотношения костного вещества в губчатой и компактной тканях (Рейнберг С.А., 1964).
Поскольку 47,6% обследованных больных были- старше 50 лет, необходимо было учесть .влияние возраста и менопаузы на риск развития остеопении. По полученным данным, возраст не оказывал достоверного влияния на риск развития остеопении. Достоверной разницы в частоте остеопении у больных целиакией в различных возрастных подгруппах не было, в то время как в контрольной группе в возрасте старше 60 лет остеопения встречалась достоверно чаще. Вероятнее всего, это связано с тем, что у больных целиакией сформировался более низкий пик костной массы в молодом возрасте, и поэтому уже после 40 лет он снизился до значений, квалифицируемых как остеопения. Данный факт также описан в работах Corazza GR и соавт., 1995; Meyer D и соавт., 2001, которые отметили, что до 70% взрослых и пожилых пациентов с целиакией имеют уровень минеральной плотности костной ткани меньше, чем предполагается стандартом.
Одним из основных популяционных факторов риска, по мнению многих исследователей, является менопауза. Среди обследованных нами женщин 55,0% находились в менопаузе, и распространенность остеопении у них была выше. Однако необходимо учитывать, что целиакия оказывает свое влияние на риск ранней менопаузы в связи с нарушением функционирования мужской и женской репродуктивной систем (Stazi AV и соавт., 2005, Thomason К и соавт., 2003, Gallagher JC, 2007, Molteni N и соавт., 1990). Косвенно это подтверждается и тем, что у 17(49%) женщин с целиакией, включенных в данное исследование, менопауза развилась в возрасте от 18 до 55 лет, а средний возраст всех женщин в менопаузе составлял 56,6 лет.
Роль менопаузы, как фактора остеопении, у больных с целиакией была ниже, ОР развития снижался с 2,4(1,2 - 4,8;95%ДИ) у больных контрольной группы до 1,55(1,1-2,18;95%ДИ). У женщин с целиакией и менопаузой происходит сложение рисков, и наличие этих двух патологий увеличивает риск до 3,54( 1,84-6,81;95%ДИ) относительно женщин с сохраненной менструальной функцией контрольной группы. К аналогичным выводам пришли и другие исследователи (Stazi AV и соавт., 2005).
Основное влияние целиакии на минеральную плотность костной ткани связано с развитием вторичного гиперпаратиреоидизма в связи с кальциевой мальабсорбцией и недостатком витамина D, что приводит к развитию вторичного остеопороза (Nuti R и соавт., 2001). Причем нарушение фосфорно-кальциевого обмена и дефицит витамина D может развиваться при отсутствии клинических проявлений мальабсорбции (Moss AJH соавт., 1965).
Полученные нами результаты подтверждают, что остеопения может развиваться у 70,8% больных с СНВ даже 1 степени. Дальнейшее усиление тяжести синдрома нарушенного всасывания приводит к увеличению частоты остеопении и увеличению ее тяжести, что подтверждается статистически значимым увеличением частоты остеопороза у больных с СНВ 3 степени. Уменьшение критерия Т в позвоночнике и бедре напрямую определяется степенью тяжести СНВ, о чем свидетельствуют статистически значимые коэффициенты корреляции rs=-0,32; р=0,031для критерия Т в позвоночнике, и rs=-0,41; р=0,0035 для критерия Т в бедре.
По полученным данным, одним из патогенетических механизмов развития остеопении является снижение витамина D. Потери кальция и витамина D развиваются не только в связи с повреждением слизистой кишечника, но и в результате вторичного гиперпаратиреоидизма (Murray JA и соавт., 2004; Haderslev KV и соавт., 2000). У обследованных нами больных с остеопении в 49% случаев отмечалось снижение кальцидола ниже 30 нг/мл, а в 57% случаев выявлен вторичный гиперпаратиреоидизм. Таким образом, практически каждый второй случай остеопении у больных целиакией обусловлен снижением всасывания кальция и дефицитом витамина D, в результате которых формируется вторичный остеопороз, который или является единственной причиной остеопении, или усиливает потери МПКТ, обусловленные менопаузой.
В последние годы в научной медицинской литературе публикуется большое число исследований, которые доказывают возможность взаимосвязи между иммунологическими изменениями при целиакии и нарушением обмена в костной ткани (Krane SM ,2006, Taranta А и соавт., 2004). В основе патогенеза такого варианта остеопении лежит цитокиновый дисбаланс, проявляющийся повышением ИЛ-1(3 и ФНО-а. Механизм остеопении связывают с RANK-L, являющегося конечным медиатором цитокинов и паратиреовдного гормона (Stazi AV и соавт., 2008). RANK/RANK-L запускает каскад реакций, стимулирующий дифференцировку остеокластов и резорбцию костной ткани (Riches PL и соавт., 2009).
В связи с этим у обследованных нами больных была оценена иммунологическая активность целиакии по титру антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе и уровню ФНО-а. Диагностически значимое повышение титра антител к глиадину отмечалось у 51% больных, а к тканевой трансглутаминазе - у 33%. В этой группе больных отмечались более низкие значения критерия Т в бедре, позвоночнике, и статистически значимое повышение частоты остеопении. Также был выявлен и более высокий уровень ФНО-а. Похожие результаты активности цитокинов были получены у больных целиакией с остеопенией и в работах, приведенных выше. Между уровнем антител к глиадину и критерием Т существовала статистически значимая взаимосвязь, демонстрирующая, что повышение титра антител приводит к снижению критерия Т. Основным механизмом развития остеопении, вероятнее всего, является повышенная активность резорбции, о чем свидетельствует увеличение содержание маркера резорбции костной ткани Cross-Laps в крови больных с иммунологической активностью целиакии.
Полученные результаты доказывают, что у ряда больных остеопения может быть обусловлена высокой иммунологической активностью заболевания.
На основании полученных данных, мы распределили больных остеопенией в зависимости от основных патогенетических вариантов остеопении. У 18 больных с остеопенией не отмечалось дефицита витамина D, повышения уровня ПТГ и иммунологической активности. Единственным патогенетическим фактором риска остеопении у них была менопауза. У 13 больных отмечалось сочетание менопаузы и лабораторных признаков вторичной остеопении (дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоидизм), бьши повышены титры антител к глиадину. У 14 больных на фоне сохраненной менструальной функции отмечались иммунологическая активность и вторичный гиперпаратиреоидизм. И только у 1 больной при отсутствии признаков вторичного остеопороза при сохраненной менструальной функции единственным фактором являлась иммунологическая активность целиакии.
Распределение больных по различным патогенетическим вариантам развития остеопороза представлено на рисунке 13. У 38% был остеопороз, обусловленный менопаузой, у 62% больных отмечался вторичный остеопороз, который у всех больных сопровождался повышенной иммунологической активностью, а у 28% вторичный остеопороз развивался на фоне менопаузы.
