Введение к работе
Актуальность темы
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) являются наиболее тяжелой патологией среди хронических заболеваний кишечника и представляют достаточно серьезную медико-социальную проблему [Адлер Г., 2001; Белоусова Е.А., 2002; Халиф И.Л., 2004; Jiang L. et al., 2007]. При этом остается много открытых вопросов в отношении указанной патологии [Fiocchi C.,1997; Kanazawa S., 2003; Knigge K.L., 2002]. Так, до настоящего времени, не удалось обнаружить какого-то одного ведущего фактора этиопатогенеза ВЗК. В последние годы все большее предпочтение отдается иммуногенетической теории происхождения заболевания [Goyette P. et al.; 2007, Kyo K. et al.; 1999, Orchard T.R. et al., 2000]. Механизмы формирования воспалительной реакции в кишечнике, а также, защитные факторы, ограничивающие процесс повреждения и способствующие репарации слизистой оболочки (СО), до конца не изучены [Inoue S. et al., 1999; Kruidenier L. et al., 2003]. Известно, что при развертывании воспалительного процесса освобождается большое количество различных медиаторов (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, реактивные промежуточные продукты) [Губский Ю.И. и соавт., 1998; Карякина Е.В., 2004; Agius L.M., 2004; Boughton-Smith N.K. et al., 1998, Gotteland M. et al., 1998]. При этом одним из ведущих звеньев в патогенезе воспалительного процесса является оксидантный стресс с активацией свободнорадикального окисления липидов и блокированием антиоксидантных реакций [Coulie B. et al. 2001; Марков Х.М., 1996; Мае да X., 1998]. Не менее важным субстратом воздействия свободных радикалов являются белковые молекулы, окислительное повреждение (модификация) которых приводит к их фрагментации, агрегации и подверженности протеолизу [Карякина Е.В. и соавт., 2004; Промыслов В.Ш. и соавт., 1989]. Оценка ферментов, участвующих в генерации активных форм кислорода и их взаимосвязь с окислительной модификацией белковых молекул СО толстой кишки могут быть дополнительной характеристикой тяжести течения и хронизации заболевания [Реутов В.П., 1998].
Вызывают интерес исследования, посвященные ростовым факторам, которые являясь биологически активными веществами, стимулируют деление и дифференцировку различных клеток и служат основными переносчиками митотического сигнала [Griga T., 2000]. Установлено, что эпидермальный фактор роста (ЭФР) является стимулятором пролиферации клеток эпидермальной и мезенхимальной природы, обладает выраженными ангиогенными свойствами. Инсулиноподобный фактор роста (ИФР) оказывает влияние на процессы роста и пролиферации кишечного эпителия, путем связывания со специфическими рецепторами клеточных мембран, в то время, как трансформирующий фактор роста b (ТФР-b) является многофункциональным фактором, действующим, в основном, как ингибитор клеточного роста и отличающимся от других ФР своим иммуноподавляющим эффектом [Eivindson M. et al., 2005; Griga T. et al., 2002; Lund P.K. et al., 1996]. В тоже время сведения о продукции отдельных ФР при ВЗК немногочисленны, противоречивы, что требует дальнейших исследований [Griga T. et al., 1999; Jahanshahi G. et al., 2004; Pierik M. et al., 2005].
Кроме этого, в ряде случаев не решенной остается проблема дифференциальной диагностики ЯК и БК, вопросы адекватного, патогенетически обоснованного лечения пациентов, профилактики и прогнозирования развития глюкокортикостероидорезистентного или глюкокортикостероидозависимого течения ВЗК [Evans J.M. et al., 1997; Белоусова Е.А., 1998; Царегородская Т.М. и соавт., 2004]. Разнообразие клинических проявлений, внекишечные поражения, наличие тяжелых, иногда приводящих к летальному исходу осложнений, а также рост числа больных определяют необходимость активного исследования ЯК.
Цель исследования
Выявление клинико-патогенетических особенностей ЯК, разработка критериев прогнозирования ответа на стандартный протокол терапии и формирование раннего рецидива заболевания, а также оптимизация терапии.
Задачи исследования
-
Выявить клинико-патогенетические особенности ЯК в зависимости от тяжести заболевания и варианта терапии.
-
Оценить клиническую эффективность 12 недельного курса индукционной терапии с двумя вариантами использования препаратов 5-АСК (пероральный и комбинированный) у больных с тотальной формой ЯК в период рецидива заболевания.
-
Охарактеризовать степень воспалительной реакции у больных с ЯК путем исследования активности прооксидантных ферментов (ксантиноксидаза, НАДФН-оксидаза) в сыворотке крови и СО толстой кишки в сопоставлении с клиническими данными.
-
Определить содержание молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови у больных ЯК в разные фазы заболевания.
-
Исследовать характер окислительной модификации белков (ОМБ) сыворотки крови и СО толстой кишки при ЯК в зависимости от тяжести заболевания в разные фазы его течения.
-
Изучить содержание факторов роста, обладающих цитопротективным потенциалом: эпидермального (ЭФР) и инсулиноподобного (ИФР), а также трансформирующего фактора роста - b (ТФР-1) в крови и СО толстой кишки у больных ЯК в зависимости от тяжести течения заболевания.
-
Разработать прогностические критерии системного и локального ответа на 12 недельный курс терапии с использованием препаратов 5-АСК в стандартном и комбинированном вариантах применения в протоколах ЯК.
Научная новизна работы
Получены новые данные об изменении продукции ФР ЭФР, ИФР и ТФР-1 при ЯК, определена динамика изменений их профиля на фоне стандартного протокола лечения.
Впервые при ЯК представлены маркеры раннего оксидативного стресса: степень ОМБ в сопоставлении с активностью прооксидантных ферментов ксантиноксидазы, НАДФН-оксидазы, а также показателем эндогенной интоксикации - МСМ.
Впервые установлено, что при тотальной форме заболевания наиболее эффективна индукционная терапия в режиме комбинированного использования препаратов 5-АСК. Критериями эффективности терапии являются сокращение продолжительности периода обострения заболевания, снижение частоты рецидивов в проспективном 2 летнем наблюдении.
Впервые показано, что предикторами раннего рецидива ЯК является сохраняющийся высокий уровень ОМБ и низкая продукция ФР (ЭФР, ИФР) на фоне индукционной терапии у больных с тотальной формой заболевания.
Практическая значимость работы
Обосновано дополнение в схемы терапии средне-тяжелых и тяжелых форм ЯК с тотальным поражением толстой кишки комбинированного режима применения препаратов 5-АСК, продолжительностью не менее 12 недель.
Определение МСМ в сыворотке крови, как диагностического маркера синдрома эндогенной интоксикации, может быть рекомендовано в качестве дополнительной характеристики степени тяжести течения ЯК.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Характерной особенностью рецидивирующего течения ЯК является усиление прооксидантных процессов, степень которого зависела от площади поражения органа-мишени и длительности анамнеза заболевания.
Развитие обострения ЯК ассоциировано с дисбалансом продукции ФР ЭФР, ИФР и ТФР-b1 наиболее выраженном при тотальной форме поражения толстой кишки.
Комбинированное назначение препаратов 5-АСК значительно повышает эффективность индукционной терапии при тотальной форме ЯК, способствуя гармонизации продукции ФР и достижению длительной ремиссии заболевания.
Апробация работы
Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах в Российских журналах, доложены на 15 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2009).
Структура и объем диссертации
