Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
Основные принципы изыскания антигельминтных средств 11
Противомониезиозные препараты и их фармако-токсикологические свойства 17
Антигельминтики растительного происхождения 18
Антигельминтики из неорганических соединий 20
Антигельминтики из органических соединений 30
Заключение 48
2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 49
2.1. Материалы и методы исследований 49
2.2. Изыскание новых антигельминтиков из местного сырья 64
2.2.1. Цестодоцидная активность препаратов растительного происхождения 65
Цестодоцидная активность производных дитиофосфорной кислоты.. .70
Цестодоцидная активность производных бензимидазола 73
Цестодоцидная активность новых соединений меди 76
Цестодоцидная активность производных анилина 80
Цестодоцидная активность производных гексаметилентетрамина 83
Цестодоцидная активность соединений аминокислот 83
Цестодоцидная активность производных пиразолона 83
Цестодоцидная активность соединений, относящихся к различным классам химических веществ 84
Скрининг новых синтетических соединений на нематодоцидную
активность 94
Заключение 100
2.3. Фармако-токсикологические свойства писульфана и сусалина 104
2.3.1. Влияние писульфана и сусалина на общий клинический статус
животных 105
Влияние писульфана и сусалина на гематологические показатели овец 108
Основные токсикологические характеристики, писульфана и сусалина 113
Острая токсичность писульфана и сусалина 113
Кумулятивное действие писульфана и сусалина 119
Изучение аллергенной активности писульфана и сусалина 124
2.3.4. Влияние писульфана и сусалина на функциональные системы 129
Влияние писульфана и сусалина на функциональное состояние печени 129
Действие писульфана и сусалина на функциональное состояние почек 135
Влияние писульфана и сусалина на центральную и вегетативную нервную системы 141
Влияние писульфана и сусалина на отдельные функции желудочно-кишечного тракта овец 152
2.3.4.4.1. Влияние писульфана и сусалина на моторную деятельность желу
дочно-кишечного тракта овец 152
Влияние писульфана и сусалина на секреторную функцию кишечника у овец 170
Влияние писульфана и сусалина на ферментативную активность кишечного сока овец 177
Влияние писульфана и сусалина на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта у овец 184
Влияние писульфана и сусалина на всасывательную функцию кишечника овец 195
2.4. Тестирование писульфана и сусалина на эмбриотоксичность
и тератогенность 204
Определение остаточных количеств писульфана и сусалина в организме животных 212
Влияние писульфана и сусалина на морфогистологическую структуру органов и тканей животных 215
Заключение 219
2.7. Антигельминтные свойства новых отечественных препаратов
при мониезиозе овец 222
Эффективность писульфана при мониезиозе овец 222
Эффективность сусалина при мониезиозе овец 225
Эффективность медизина при мониезиозе овец 227
Эффективность бензомеди при мониезиозе овец 229
Изучение антигельминтных свойств тетрапропилтетратиодифос фат пиперазина (ТТФП) 231
2.7.5.1 .Сколексоцидная активность тетрапропилтетратиодифосфат
пиперазина (ТТФП) 233
Эффективность вермицида-И при мониезиозе овец 236
Эффективность селенитантимонилтартрата калия при мониезиозе овец 241
Эффективность селенистосурьмянистовинной кислоты при мониезиозе овец 243
Эффективность галкарамина при нематодозах овец 244
Заключение 246
ОБСУЖДЕНИЕ 248
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 258
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕЖДЛОЖЕНИЯ 261
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 262
ПРИЛОЖЕНИЕ 296
Введение к работе
Актуальность проблемы. Отсутствие плановых лечебно-профилактических мероприятий против гельминтозных заболеваний и нехватка эффективных, доступных по цене антигельминтных средств для их проведения, привели к широкому распространению гельминтозов овец в Кыргызстане. По статистическим и научным данным отдельных ученых (Б.К. Касымбеков, 1990; А.О. Осмонов, 1999; М. Арзыбаев, 2001, 2003) в последние годы в Кыргызстане инвазированность мониезиями овец достигает 80-100% и наносит овцеводству огромный экономический ущерб вследствие массы тела животных, качества мясной и шерстной продукции и гибели молодняка.
Эффективным методом борьбы с гельминтозами до настоящего времени является химиотерапия. Успех ее обеспечивается применением высокоэффективных, безвредных, экологически безопасных, недорогих препаратов с широким спектром действия. Большинство из ныне применяемых антигель-минтников не отвечает этим требованиям. Одни - малоэффективны (семена тыквы, цветы пижмы, медный купорос, пиперазин и др.), другие -дорогостоящи (фенасал, пирантел, празиквантел, клосантел и др. ), а третьи обладают побочными действиями из-за высокой токсичности для животных (сульфат меди, мышьякосодержащие препараты, битионол, клосантел и др.) и их потомства (производные бензимидазола).
Для проведения дегельминтизации нельзя ограничиваться применением одного или двух препаратов, т.к. у паразитов быстро развивается устойчивость к их действию, что является большой проблемой для борьбы с ними (И.А. Архипов, 2003).
При разработке новых антигельминтиков нередко в погоне за высокой эффективностью недостаточно уделяется внимания изучению их безвредности для организма животных (Н.В. Демидов, 1982; А.А. Алдашев, И.А. Рахимова,
1983; М. Арзыбаев, 1987; А.И. Кротов, 1990; А.О. Осмонов, 1999). По этой причине многие из них не находят применения в ветеринарной практике.
Указанные факты являются основанием интенсивного поиска во многих научных центрах мира новых антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами животных и подробного изучения их фармако-токсикологических свойств.
В Кыргызстане с начала 70-х годов прошлого века ведутся целенаправленные исследования по синтезу органических соединений с гельминтоцид-ным свойством (А.В. Петров; К.Дж. Джундубаев, 1975; К.Дж. Джундубаев, Ж. Бейшекеев, 1981,1983; А.А. Акбаев, 1995; Ж.А. Аденов,1998; Р. Рабкопова, 2000; Г.М. Арапбаева, 2001; Ч. Дюшеналиева, 2003 и др.) и по изысканию антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами сельскохозяйственных животных (В.В. Серов, А.А. Акбаев, А.Д. Шкодин, 1974; А.А. Алдашев, А.О. Осмонов, 1970; А.О. Осмонов, 1972, 1999; А.А. Алдашев, И.А. Рахимова, 1983 и др.). В их распоряжении имеется богатая сырьевая база - это большое число органических и комплексных соединений, получаемые в научных учреждениях химического профиля (Институт химии и химических технологий НАН Республики Кыргызстан, химические факультеты ВУЗов) и богатая лекарственная флора. Многое в этом направлении сделано по разработке эффективных лекарственных форм отечественных антигельминтиков (Б .К. Касымбе-ков, 1991; Б.К. Касымбеков, А.Б. Шакиров,1996; М.Т. Толобаев, 1998; А.Б. Шакиров, 2000; К.М. Мамытов, 2000; Т.Т. Турсунов, 2001; Ж. Керималиев, 2001; Э. Чокморова, 2002).
Однако, несмотря на усилия ученых и практических работников, гель-минтозы сельскохозяйственных животных в Республике Кыргызстан до сих пор имеют широкое распространение и наносят животноводству огромный экономический ущерб, а арсенал антигельминтных средств в республике ма-
лочислен и состоит, в основном, из дорогостоящих импортных препаратов, не доступных массовому потребителю.
Поэтому поиск новых эффективных отечественных антигельминтиков из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств является актуальной задачей ветеринарной гельминтологии и фармакологии.
Цель и задачи исследования. Цель наших исследований - фармакологический скрининг новых отечественных органических соединений и веществ растительного происхождения на биологическую активность и разработка на их основе антигельминтных средств для химиопрофилактики и химиотерапии гельминтозов сельскохозяйственных животных и изучение антигельминтной эффективности и безвредности последних для организма животных и окружающей среды.
В задачи исследований входило:
-проведение скрининга по выявлению цестодоцидных и нематодоцидных свойств новых синтетических соединений и веществ растительного происхождения;
-изучение фармако-токсикологических свойств новых антигельминтиков - писульфана и сусалина (острая токсичность, влияние на общий клинический статус животных, кумулятивное и аллергенное действия, фармакодинамика, эмбриотоксичность и тератогенность, влияние на морфологическую структуру органов и тканей животных, функциональная деятельность центральной и вегетативной нервной систем, отдельные функции желудочно-кишечного тракта и закономерности накопления, распределения писульфана и сусалина в органах, тканях животных и выделение их из организма);
-изучение антигельминтной эффективности новых отечественных антигельминтиков (писульфана, сусалина, медизина, галкарамина, бензомеди, се-ленитантимонилтартрата калия, селенистосурьмянистовинной кислоты) при мониезиозе овец;
-изучение экономической эффективности применения писульфана и сусалина при мониезиозе овец;
-разработка нормативно-технической документации на новые антигель-минтные препараты.
Научная новизна. Впервые выявлено 16 синтетических соединений и 4 вещества природного происхождения с выраженной антигельминтной активностью, разработаны и предложены для внедрения в ветеринарную практику на территории Республики Кыргызстан 7 новых антигельминтных препаратов (писульфан, сусалин, медизин, галкарамин, бензомедь, селенитантимонилтар-трат калия, селенистосурьмянистовинная кислота) при мониезиозе овец.
Впервые изучены антигельминтная эффективность, фармако- токсикологические свойства и экономическая эффективность писульфана и сусалина. По результатам исследований получено 2 авторских свидетельства на изобретения и 3 патента.
Теоретическая и практическая значимость полученных результатов. Полученные экспериментальные материалы дополняют теоретические основы поиска антигельминтиков и вносят существенный вклад в разработку новых препаратов для химиотерапии гельминтозов животных.
По результатам наших исследований предложены к внедрению в ветеринарную практику для борьбы с мониезиозом и другими аноплоцефалятозами овец 7 новых отечественных антигельминтных препаратов, разработанных из местного сырья (писульфан, сусалин, галкарамин, медизин, бензомедь, селе-нитантимонилтартрат калия, селенистосурьмянистовинная кислота). Разработана нормативно-техническая документация по применению вышеуказанных препаратов.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:
- IV Всесоюзном съезде фармакологов (г.Ташкент, 1988);
- Республиканском семинаре «Контроль за содержанием пестицидов и
нитратов в почве, растениях, сельскохозяйственной продукции» (г. Фрунзе,
1989 г.);
- Всесоюзной конференции фармакологов и токсикологов (г. Казань,
1990 г.);
юбилейной научной конференции к 60-летию образования Кырг. СХИ имени К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1992 г.);
на конференции «Научно-консультативное и кадровое обеспечение аграрной реформы в Кыргызской республике» (г. Бишкек, 1997 г.);
межведомственной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения академика К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1999 г.);
юбилейной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора А.А. Алдашева (г. Бишкек, 1999 г);
на семинаре «Проблемы реформирования аграрной науки на рубеже XXI века» (г. Бишкек, 2000 г.);
межведомственной научно-практической конференции (г. Кара-Балта,
2001 г.);
юбилейной конференции молодых ученых, посвященной к 70-летию академика И.М. Ботбаева (г. Бишкек, 2001 г.);
Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академиков А.А. Волковой и Н.И. Захарьева (г. Бишкек, 2002 г.);
Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы болезней молодняка сельскохозяйственных животных» (г. Воронеж,
2002 г.);
юбилейной конференции, посвященной 75-летию профессора Э.К. Ибрагимова (г. Бишкек, 2002 г.);
Первом международном ветеринарном конгрессе (г. Алматы, 2002 г.);
юбилейной конференции, посвященной 70-летию Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина (г. Бишкек, 2003 г.)
научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (г. Москва, 2004).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Результаты скрининга по выявлению новых антигельминтных средств из местного сырья.
Результаты экспериментальных исследований по изучению фармако -токсикологических свойств писульфана и Сусанина.
Результаты испытания новых отечественных антигельминтных препаратов (писульфана, сусалина, галкарамина, медизина, бензомеди, селени-тантимонилтартрата калия, селенистосурьманистовинной кислоты).
Публикации. По материалам диссертации издана 1 монография и опубликовано 53 научных статьи, в которых изложены основные положения и выводы диссертационной работы. По результатам исследований получено 2 авторских свидетельства на изобретения и 3 патентах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 31 f страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения, общих выводов, практических предложений, списка использованных источников и приложения. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 45 таблицами, библиографический список включает 369 источников, в том числе 82 иностранных автора.
