Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
В последнее время в России возрастает доля больных с инвазивным раком мочевого пузыря (ИРМП), что свидетельствует об актуальности проблемы и необходимости разработки новых методов ранней диагностики и лечения (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2012). Количество больных, у которых рак мочевого пузыря выявлен впервые, в 2010 году составило 12721 случай. Общий прирост заболевших с 2000 по 2010 год – 22.57%/
Радикальная цистэктомия с тазовой лимфаденэктомией является «золотым стандартом» лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Выживаемость после радикальной цистэктомии предопределяется многими факторами. Общепризнано, что наличие лимфогенного метастазирования значительно ухудшает прогноз заболевания, а существующие методы оценки риска лимфогенного метастазирования не имеют достаточной достоверности. Метастатическое поражение лимфоузлов увеличивает риск местного рецидива и прогрессии заболевания.
В результате развития фундаментальной биологии было показано, что в основе неопластической трансформации клеток лежат генетические и цитогенетические нарушения. Каждый тип опухоли имеет свой индивидуальный профиль геномных повреждений, что может влиять на клинический характер заболевания и определять его прогноз. Таким образом, в настоящее время, в связи с развитием молекулярной генетики проводится активное изучение дополнительных маркеров, объединенных термином «молекулярно-биологические». К ним относятся количественные изменения хромосом, генные структурные мутации и делеции, метилирование промоторных районов генов, определение экспрессии различных генов в злокачественных клетках.
Оценка вовлечения регионарных лимфатических узлов, основанная только на определении их размера, ограничивается неспособностью, как КТ, так и МРТ определять метастазы в неувеличенных или незначительно увеличенных лимфатических узлах. Чувствительность обоих методов в определении метастатического поражения лимфатических узлов низкая и варьирует от 48 до 87%. Специфичность также низка, так как увеличение лимфатических узлов может быть связано не только с онкологической патологией.
Не прекращаются дискуссии об объеме проведения лимфаденэктомии, ее способа (стандартная или расширенная). Объем лимфодиссекции при радикальной цистэктомии не стандартизирован. В связи с этим, представляется интересным определить связь между генетическими маркерами риска развития рака мочевого пузыря и лимфогенными метастазами.
Цель исследования: улучшить результаты оперативного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря изучив корреляцию полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с риском лимфогенного метастазирования для выбора объема лимфодиссекции.
Задачи исследования.
-
Изучить факторы, влияющие на частоту лимфогенного метастазирования у больных инвазивным раком мочевого пузыря.
-
Проанализировать пятилетнюю раковоспецифическую выживаемость у больных с ИРМП.
-
Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов системы детоксикации (CYP1A1,CYP1A2, и (GSTM1 и GSTP1)) с риском развития инвазивного рака мочевого пузыря.
-
Изучить варианты полиморфизма генов системы детоксикации (CYP1A1, CYP1A2, и (GSTM1 и GSTP1)) у больных с отсутствием и наличием лимфогенных метастазов.
-
Разработать алгоритм выбора объема лимфодиссекции с учетом выявленных факторов прогноза.
Научная новизна исследования. Впервые дана оценка роли полиморфных вариантов генов системы детоксикации (CYP1A1, CYP1A2, и (GSTM1 и GSTP1)) в развитии предрасположенности к РМП. Впервые получены данные об ассоциациии полиморфных вариантов генов системы детоксикации (CYP1A1, CYP1A2, GSTP1) с риском развития инвазивного рака мочевого пузыря. Впервые проведена оценка корреляция полиморфных вариантов генов CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), GSTP1 (A313G) с риском лимфогенного метастазирования у больных с инвазивным раком мочевого пузыря. Разработан алгоритм выбора объема лимфодиссекции с учетом выявленных факторов прогноза для улучшения результатов хирургического лечения инвазивного рака мочевого пузыря.
Теоретическая и практическая значимость. В теоретическом плане получены новые данные об ассоциациии полиморфных вариантов генов системы детоксикации (CYP1A1, CYP1A2, и (GSTM1 и GSTP1)) с риском развития инвазивного рака мочевого пузыря. Получены новые данные об ассоцации полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTP1, с риском лимфогенного метастазирования, что позволяет рекомендовать их использование в качестве диагностических маркеров. Результаты исследований могут применяться для выбора объема лимфодиссекции при тактики хирургического лечения инвазивного рака мочевого пузыря.
Положения, выносимые на защиту:
На лимфогенное метастазирование влияют стадия pТ3a+pТ3b-42%, Pт4-38%, степень дифференцировки раковых клеток при G2- 18%, при G3-36%
Генотипы *1A*2C , *2C*2C и аллель *2C гена CYP1A1 (A2455G), *1A*1A и аллель А гена CYP1A2 (С-163); *1A*1D, *1D*1D и аллель*1D гена CYP1A2 (T-2467delT); генотип GG и аллель G гена GSTP1 (A313G) являются маркерами предрасположенности к развитию ИРМП
При выявлении полиморфных вариантов генов системы детоксикации CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), GSTP1 (A313G) ассоциированых с риском лимфогенного метастазирования у больных инвазивным раком мочевого пузыря целесообразно выполнять расширенную лимфодиссекцию.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены на заседаниях кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, Республиканского отделения Российского общества урологов (Уфа, 2006–2012), Республиканских конференциях «Новые технологии в хирургии», «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006 - 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» (Абзаково 2007, 2009,2010).
Внедрение результатов работы. Результаты диссертационной работы внедрены в урологическую практику ГБУЗ Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, Городской больницы № 8, Больницы скорой медицинской помощи г. Уфы, Клиники БГМУ.
Личный вклад автора. Личное участие автора в разработке проблемы основано на сборе образцов у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря, участие в оперативных вмешательствах, ведении пациентов и анкет, обработке, анализе полученных результатов исследования факторов прогноза и генетических исследований, оформлении научных статей, выступлении на научно-практических конференциях, оформлении диссертационной работы.
Публикации. Материалы диссертационной работы представлены в 33 публикациях, в том числе 6 в рекомендованных ВАК для опубликования диссертационных исследований. Имеется патент на изобретение «Способ прогнозирования развития рецидивного инвазивного рака мочевого пузыря».
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения выводов практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит наименований, из которых 76 отечественных и 128 иностранных авторов.
