Содержание к диссертации
Введение
Глава1.Обзор литературы .13
1.1. Эпидемиология стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта 15
1.2. Особенности клинического течения стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта 18
1.3. Патогенез стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта 19
1.4. Факторы риска развития стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта . 23
1.5. Профилактика стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта 25
1.6. Клинические рекомендации по выбору метода противоязвенной профилактики 42
1.7. Экономическая оценка профилактики стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта 43
1.8. Заключение .46
Глава 2 Материалы и методы исследования 48
2.1. Анализ распространенности возникновения стрессовых язв у урологических пациентов по данным ГКУБ № 47 за период 2004 – 2010 гг., оценка риска развития язвенных кровотечений на фоне проведения основных видов оперативного лечения заболеваний органов мочеполовой системы 48
2.2. Оценка клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде 50
2.3. Анализ клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв лекарственными препаратами .53
2.4. Клинико-экономический анализ различных методик противоязвенной профилактики в условиях урологического стационара при существующей практики проведения эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационной подготовки 53
2.4.1. Оценка стоимости противоязвенной проофилактики 54
2.4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики 55
Глава 3 Медикаментозная профилактика возникновения стрессовых язв у урологических больных .57
3.1. Результаты исследования распространенности возникновения стрессовых язв у урологических пациентов по данным ГКУБ № 47 в 2004-2010 гг. Риск развития стрессовых язв при различных оперативных вмешательствах 57
3.2. Клиническая эффективность медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде .66
3.2.1.Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в анамнезе 66
3.2.2. Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных без язвенного анамнеза 79
3.2.3. Общая оценка эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных 85
3.3. Сравнительный анализ клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв различными лекарственными препаратами .88
Глава 4 Клинико-экономический анализ различных вариантов профилактики возникновения стрессовых язв у урологических больных .105
4.1. Оценка стоимости противоязвенной профилактики в зависимости от препарата 105
4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики при выполнении онкоурологических операций 107
Заключение 112
Выводы 121
Практические рекомендации .123
- Особенности клинического течения стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
- Факторы риска развития стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
- Оценка клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде
- Клиническая эффективность медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде
Особенности клинического течения стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
Наиболее точным методом диагностики cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки является эзофагогастродуоденоскопия. В начальной стадии cтресс-индуцированная болезнь слизистой оболочки представляет собой множественные петехиальные кровоизлияния, которые затем прогрессируют до эрозий. В свою очередь, эрозии в ряде случаев могут трансформироваться в язвы. Язвы при cтресс-индуцированных болезнях слизистой оболочки клинически отличаются от таковых при язвенной болезни. Также следует дифференцировать их от ятрогенных язв, обусловленных, например, приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и т.д. В отличие от пептических, стрессовые язвы, как правило, небольших размеров, поверхностные (редко проникают дальше подслизистой основы) и не имеют признаков хронизации в виде индурации или фиброза [Hubert J.P. et al., 1980]. Они могут быть как одиночными, так и множественными. Стрессовые язвы располагаются преимущественно в кислото-продуцирующей части желудка, то есть в области тела и дна, тогда как пептические язвы располагаются в антральной части и луковице двенадцатиперстной кишки. Однако при утяжелении состояния и прогрессировании cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки язвенные дефекты могут также обнаруживаться и в антральной части желудка и двенадцатиперстной кишке, а в редких случаях – и в дистальном отделе пищевода [Cibert J. et al, 1968.
Механизм развития стрессовых язв также отличается. В настоящее время патогенез cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки до конца не изучен. Считается, что он представляет собой взаимодействие нескольких факторов, приводящих к нарушению естественного защитного механизма слизистой оболочки желудка, не позволяя ей противостоять воздействию различных агрессивных факторов, способных вызвать её повреждение.
Выделяют несколько основных факторов, участвующих в патогенезе стрессовых язв, основными из которых являются ишемия слизистой оболочки желудка (как результат гипоперфузии внутренних органов), повышенная продукция соляной кислоты и секреции гидрокарбоната. В ходе экспериментов на животных было показано, что для формирования язвенного дефекта строго обязательным является наличие всех трёх перечисленных факторов, тогда как ни один из них по отдельности или в сочетании с каким-либо другим к этому не приводил (KazonM., 1967).
Гипоперфузия внутренних органов и желудка в частности, указывается в качестве ключевого фактора патогенеза стрессовых язв. Она является следствием централизации кровообращения - неспецифической защитной реакции организма в ответ на различные критические для него состояния, например, гипотензию и гиповолемию (шок), и заключающейся в перераспределении кровотока в пользу жизненно-важных органов - преимущественно от кожи, желудочно-кишечного тракта и почек к головному мозгу и мышцам. Эта реакция является следствием активации симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем с последующим повышением продукции катехоламинов и глюкокортикоидов, вазоконстрикцией и высвобождением провоспалительных цитокинов. Однако при длительно сохраняющемся критическом состоянии централизация кровообращения приводит к негативными последствиями - наступает ишемия внутренних органов, в частности, желудка. В свою очередь, ишемия ведёт к снижению оксигенации, следовательно, развитию тканевой гипоксии, нарушая процесс жизнедеятельности клеток эпителия слизистой желудка. В частности, это сопровождается снижением секреции бикарбоната и простагландинов, входящих в состав слизи и являющихся основными защитными факторами эпителия от агрессивного желудочного содержимого [Евсеев М.А., 2008]. Бикарбонатный буфер является главным механизмом нейтрализации ионов водорода. Защитное действие простагландинов по большей части связано с их способностью оказывать прямой цитопротективный эффект против агентов, вызывающих гибель клетки при непосредственном контакте с ними [Cook D.J. et al., 2001]. Вдобавок, простагландины способны подавлять продукцию соляной кислоты.
Выключение защитных механизмов ведёт к снижению способности слизистой оболочки желудка противостоять его агрессивному содержимому, в частности, проницаемость слизистой становится выше нормы, что сопровождается обратной диффузией ионов водорода, вызывающей гибель клеток эпителия. При гипоксии последние также утрачивают способность эффективно их обезвреживать. Помимо этого, вызванный дефицитом бикарбонатного буфера рост концентрации ионов водорода вызывает повышенную активацию пепсина, оказывающего протеолитическое действие непосредственно на незащищённый эпителий слизистой желудка. Также пепсин может вызывать лизис тромбов в повреждённых сосудах. Снижение моторики желудочно-кишечного тракта, вызванное как ишемией, так и активацией симпатической нервной системы, ведёт к замедленной эвакуации желудочного содержимого, что увеличивает время экспозиции слизистой содержащимся в нём пепсину и другим агрессивным факторам. Повышение концентрации протонов также подавляет процесс агрегации тромбоцитов, нарушая гемостаз. Общая ишемия стенки желудка, в свою очередь, замедляет и ослабляет процессы регенерации слизистой. Порочный круг замыкается в момент восстановления перфузии в стенке желудка после длительного периода ишемии, приводя к развитию воспаления в месте повреждения, которое стимулируется избытком провоспалительных цитокинов. Все вместе перечисленные факторы вызывают повреждение слизистой с риском возникновения язвенного дефекта [Ефремов С.И., Маслов В.И., 1996].
Стоит отметить, что роль H. pylori в патогенезе cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки и стрессовых язв не доказана. Опубликовано лишь небольшое количество исследований, в которых изучался данный вопрос, однако их результаты противоречат друг другу [Cook D.J. et al., 1994].
Факторы риска развития стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
Популяция пациентов, находящихся в группе риска стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта значительно гетерогенна. По этой причине было проведено несколько исследований, ставивших своей целью идентифицировать возможные факторы риска, что позволило бы выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью развития кровотечений. Наиболее крупным является упомянутое проспективное когортное исследование Cook D.J. et al. (1994). В нём было выявлено два наиболее сильных и независимых предиктора клинически значимых кровотечений при cтресс-индуцированных болезнях слизистой оболочки: дыхательная недостаточность (фактор риска 15,6, p 0,001) и коагулопатия (фактор риска 4,3, p 0,001). Среди 33 пациентов с клинически значимыми кровотечениями у 22 наблюдались оба фактора риска, у 8 – только дыхательная недостаточность, у 1 – только коагулопатия и лишь у 2 – ни одного из этих факторов. Оба перечисленных фактора риска позволяли прогнозировать исход как у пациентов получавших профилактику, так и у пациентов без профилактики. Принимая во внимание затратность профилактического лечения и связанные с ним нежелательные явления, а также относительно низкий риск клинически значимых кровотечений, авторы исследования пришли к выводу, что противоязвенная профилактика может быть назначена избирательно лишь пациентам с высоким риском данных осложнений.
В ряде других исследований была подтверждена важность дыхательной недостаточности как фактора риска клинически значимых кровотечений [Cook D.J. et al., 1994]. Среди других возможных факторов риска были отмечены гипотензия, сепсис, почечная или печёночная недостаточность, хирургическое лечение, наличие ожогов и травма. Однако именно дыхательная недостаточность и коагулопатия в настоящее время считаются наиболее точными предикторами риска стрессовых кровотечений.
Не было найдено отдельных исследований, изучавших возможные факторы риска стрессовых желудочно-кишечных кровотечений у урологических пациентов в послеоперационном периоде.
Исходя из патогенеза cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки становится очевидно, что ключевым моментом в лечении этого состояния является ликвидация физиологического стресса и восстановление нормальной гемоциркуляции. Тем не менее, необходимость профилактики стрессовых язвенных кровотечений является вполне обоснованной. Основной терапевтический подход к профилактике стрессовых язв направлен на снижение кислотности, играющей важную роль в патогенезе cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки. По данным Abaitua Bilbao J.M. et al (1974), достижение pH=3,5 уже является достаточным для снижения риска кровотечений из стрессовых язв. Эффекты, обусловленные изменением pH желудочного содержимого, приведены в табл. 1.
Среди препаратов, регулирующих кислотность желудка, наиболее часто для профилактики кровотечений из стрессовых язв предлагается использовать антациды, антагонисты H2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Альтернативным подходом является назначение препаратов, защищающих слизистую желудка. К ним относятся аналоги простагландинов и сукральфат.
Оценка клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде
Ретроспективно по данным медицинской документации определялось число осложнений, развившихся на фоне проведения медикаментозной профилактики и без нее. Далее рассчитывалось отношение шансов (ОШ) развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии при различных оперативных вмешательствах у больных, имевших и не имевших язвенной болезни желудка в анамнезе. Это оптимальный способ оценить риск в условиях ретроспективного дизайна. ОШ – это отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе. Шанс – отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. ОШ показывает силу связи между воздействием и заболеванием и используется при определении причинно-следственных связей в исследованиях [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., 2004]. Для расчета ОШ развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии использовалась таблица сопряженности (табл. 2). Таблица 2. Обозначение сопряженных параметров для расчета отношения шансов развития язвенных осложнений у урологических больных. Проведение профилактики Число оперативных вмешательств С осложнениями Без осложнений Всего С профилактикой A B A+B Без профилактики C D C+D Всего A+C B+D A+B+C+D Частота развития осложнений в группе «с профилактикой» равна: A/(A+В). Частота развития осложнений в группе «без профилактики» равна: D/(C+D). Шанс развития осложнений в группе «с профилактикой» равен: A/B. Шанс развития осложнений в группе «без профилактики» равен: C/D Отношение шансов составляет: ОШ = [A/B]/ [C/D] = AD/BC Трактовка ОШ аналогична трактовке показателя относительного риска. Чем ближе значение OШ к 1, тем меньше различии в эффективности сравниваемых вариантов действий. Соответственно, чем ближе значение ОШ к 1, тем менее эффективной можно считать профилактику в реальной практике. Для всех значений ОШ рассчитывался также 95% ДИ. Дополнительно рассчитывалось отношение абсолютного числа язвенных осложнений, возникших на фоне проведения противоязвенной профилактики к числу аналогичных осложнений, возникших без специфической профилактики.
ОШ и отношение абсолютного числа осложнений «на фоне профилактики/без профилактики» рассчитывались отдельно для обострений ранее существовавшей язвенной болезни желудка и для язвенных осложнений, возникших у больных без зафиксированной язвенной болезни в анамнезе.
Ретроспективно по данным медицинской документации определялось число осложнений, развивающихся на фоне проведения медикаментозной профилактики с использованием различных препаратов. В анализ вошли инъекционные формы препаратов: фамотидин (препарат Квамател), омепразол (Ультоп) и пантопразол (Контролок), а также пероральные формы препаратов омепразол и ранитидин. Схемы профилактической терапии приведены ниже в разделе с анализом методики оценки клинико-экономической эффективности различных методов противоязвенной профилактики.
Определялась статистическая значимость различий в частоте осложнений при различных вариантах медикаментозной профилактики и при различных видах оперативных вмешательств с использованием критерия Стьюдента (t) для частотных показателей. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки менее 5% (p 0,05).
Затраты на противоязвенную профилактику включают расходы на эзофагогастродуоденоскопию и затраты на препараты. Затраты на эзофагогастродуоденоскопию были нами учтены не в денежном выражении, а в числе условных единиц трудозатрат (УЕТ) врача и медицинской сестры (м/с) в связи с тем, что себестоимость медицинских манипуляций в ГКУБ №47 не была рассчитана. Затраты на применение лекарственных препаратов рассчитывались на основании закупочных цен по данным аптеки ГКУБ №47. Рассчитывались затраты на применение фамотидина (препарат Квамател), омепразола (Ультоп), пантопразола (Контролок), пероральных омепразола и ранитидина в течение 5 дней в дозах: фамотидин 20 мг 2 раз/сут. в/в, омепразол 40 мг 1 раз/сут. в/в, пантопразол 40 мг 1 раз/сут. в/в, пероральный омепразол 20 мг 2 раза/сут; ранитидин 150 мг 2 раза/сут.
Длительность профилактики 5 дней была выбрана в связи с тем, что средняя длительность курса противоязвенной профилактики при выполнении урологических вмешательств составляет 5,3+1,4 суток до вмешательства и 4 суток послеоперационного периода. Более продолжительные курсы в большинстве случаев обусловлены тяжелым состоянием пациента. В ряде случаев длительный прием вышеуказанных лекарственных средств можно расценивать как поддерживающую терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Пациент поступает в урологическую клинику в состояния ремиссии язвенной болезни, получая медикаментозную терапию, перед операцией ему пероральный препарат меняют на парентеральный препарат системного действия (блокотор H2-рецепторов гистамина или блокатор протонной помпы). По прошествии раннего послеоперационного периода он возвращается к старой схеме. Вполне очевидно, что противоязвенной профилактикой здесь следует считать только применение парентерального препарата. Нередко встречается и обратная ситуация, когда при выполнении небольшого по объему, малотравматичного вмешательства, обычно эндоскопического, лечащий врач о граничивается двух-трехдневным курсом. На наш взгляд, обоснованное удлинение или укорочение курса противоязвенной профилактики вполне законно, по крайней мере, ошибкой это считать нельзя.
Клиническая эффективность медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде
Аналогичный анализ соотношения абсолютного числа осложнений, возникших без профилактики и на фоне профилактики, был проведен и для острой стрессовой язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (табл. 7). Однако оценить его по такому же принципу, как и предыдущий, представляется затруднительным. Дело в том, что включенные в данный анализ пациенты не имели предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, поэтому поднимается вопрос «кому из этих больных противоязвенная профилактика была показана?». Вполне очевидно, лечащие врачи руководствовались данными о риске подобных осложнений при больших по объему вмешательствах, но в некоторых случаях противоязвенные препараты назначались просто из соображений перестраховки. Поэтому полученные результаты кажутся парадоксальными.
Операции на органах мошонки и половом члене 1 1 0 Всего 203 107 96 1, При наиболее травматичных операциях – радикальной простатэктомии и радикальной цистэктомии, изучаемое соотношение оказалось ниже 1, то есть на фоне проведения противоязвенной профилактики отмечено больше случаев развития стрессовых язв, чем без нее. Вряд ли противоязвенные препараты провоцируют развитие стрессовой язвы. Объяснение данного парадокса в том, что в последнее время указанные оперативные вмешательства без противоязвенной профилактики в клинике не проводятся, а ее эффективность в этой клинической ситуации далеко не абсолютная. Получается, что большинство пациентов со стрессовыми язвами противоязвенную профилактику получали.
При эндоскопических операциях на простате и мочевом пузыре ситуация прямо противоположная, однако также затруднительная при интерпретации. Остается вопросом, насколько показана противоязвенная профилактика при проведении небольших по объему эндоскопических операций при отсутствии «язвенного анамнеза».
Учитывая низкую информативность, данный график можно было и не приводить, однако данные, содержащиеся в нем, будут использоваться ниже при последующих расчетах, поэтому мы нашли целесообразным эту информацию представить.
При расчете отношения шансов (ОШ) развития стрессовых язв (табл. 8) на фоне противоязвенной профилактики выявились, казалось бы, парадоксальные результаты. Таблица 8. Отношение шансов (ОШ) развития стрессовых язв при проведении профилактики и в ее отсутствии при различных оперативных вмешательствах.
Операции на органах мошонки и половом члене 0 0 Всего 2,60 1,96 – 3, При наиболее травматичных операциях – радикальной простатэктомии и радикальной цистэктомии, соотношение числа осложнений на фоне профилактики и без профилактики оказалось больше 1, то есть на фоне проведения противоязвенной профилактики отмечено больше случаев развития стрессовых язв, чем без нее. ОШ также показывает, что риск развития стрессовых язв был выше на фоне профилактики при радикальной простатэктомии: ОШ=3,01, 95% ДИ 1,01-9,0. Аналогично, профилактика не продемонстрировала эффективности при эндоскопических операциях по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента (ОШ=1,76), но в данном случае это связано с общим небольшим числом осложнений (всего 3 случая). При цистэктомии ОШ оказался равен 0,2, но 95% ДИ пересекал единицу, что также может быть связано с небольшим числом наблюдений. При эндоскопических операциях на простате и мочевом пузыре ситуация прямо противоположная, однако также затруднительная при интерпретации. Остается вопросом, насколько показана противоязвенная профилактика при проведении небольших по объему эндоскопических операций при отсутствии язвенного анамнеза.
Далее мы проанализировали, как меняется распределение возникновения стрессовых язв при урологических операциях различной тяжести в зависимости от факта проведения противоязвенной профилактики. Отмечено, что независимо от проведения противоязвенной профилактики наибольшая доля стрессовых язв приходится на травматичные оперативные вмешательства по онкологическим показаниям. Однако на фоне противоязвенной профилактики на долю указанных оперативных вмешательств приходится существенно больший процент. В частности среди больных, получавших профилактику, 42% (у 25 пациентов из 67, получивших язвенное кровотечение на фоне проведения противоязвенной профилактики) стрессовых язв пришлось на цистэктомию и 37% - на простатэктомию. На долю всех остальных операций пришлось всего 21% язвенных осложнений. В то время как при отсутствии профилактики на долю радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии пришлось 26% и 23% выявленных язвенных осложнений, соответственно (табл. 9). Таблица 9. Сравнения долевого распределения стрессовых язв у урологических больных без язвенного анамнеза после различных операций.
Органосохраняющие операции на почке при мочекаменной болезни и лоханочно-мочеточниковом сегменте 9% 3% 0, Предыдущие этапы продемонстрировали неравномерную эффективность противоязвенной профилактики относительно вида оперативного лечения. Сейчас у нас появляется возможность изучить это явление с другой стороны – оценить, как меняется распределение язвенных осложнений при проведении урологических операций в зависимости от факта проведения противоязвенной профилактики. При сравнительном анализе двух распределений язвенных осложнений отмечено, что независимо от проведения противоязвенной профилактики наибольший процент язвенных осложнений сопровождает травматичные оперативные вмешательства по онкологическим показаниям. Однако на фоне противоязвенной профилактики на долю указанных оперативных вмешательств приходится существенно больший процент. В частности при назначении профилактики 79% язвенных осложнений сопровождало цистэктомию и простатэктомию. На долю всех остальных операций пришлось всего 21% язвенных осложнений. В то время как при отсутствии профилактики на долю радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии пришлось 49% выявленных язвенных осложнений.
Анализ полученных результатов позволяет еще раз подчеркнуть уже ранее выявленную тенденцию, что противоязвенная профилактика оказывается более эффективной при сравнительно малотравматичных операциях, особенно у неонкологических пациентов.
В среднем в изучаемой выборке профилактикой сопровождалось 28,6% ( 2384 операции из 8346) оперативных вмешательств, однако распределение отличается неравномерностью. Медикаментозная профилактика стрессовых язв была назначена при 83,1% радикальных простатэктомий, 79,1% открытых операций на почке по онкологическим показаниям, 73,7% радикальных цистэктомий, 50,5% открытых вмешательств на простате и уретре, 48,2% открытых операций на почке по неонкологическим показаниям. Другие виды оперативного лечения противоязвенной профилактикой сопровождались реже – 33,1% и 34,6% соответственно для открытых и эндоскопических операций по поводу мочекаменной болезни, 28,7%, 14,9% для эндоскопических вмешательств на простате, мочевом пузыре, уретре соответственно по онкологическим и неонкологическим показаниям и лишь 0,8% для андрологических операций.
Полученные результаты в целом подтверждают наблюдаемую тенденцию сопровождать противоязвенной профилактикой главным образом травматичные оперативные вмешательства большого объема.
Мы рассчитали общую эффективность противоязвенной профилактики в зависимости от вида оперативного лечения. Эта величина кажущаяся, так как вероятность развития язвы в отсутствии профилактики не равна 100% даже в наиболее осложненных группах пациентов. Однако для практической работы можно считать, что если осложнение не развилось, значит, профилактика эффективна.
