Введение к работе
Актуальность работы. Создание материалов для замены повреждённой костной ткани - одно из наиболее востребованных направлений в области медицинского материаловедения. Быстрое и своевременное восстановление целостности кости после переломов и прочих повреждений позволяет человеку в короткие сроки вернуться к нормальной жизни. Разработка и производство подобных биоматериалов чрезвычайно важны в плане оказания высокотехнологичной медицинской помощи. Рынок остеозамещающих материалов можно охарактеризовать как динамично растущий: к 2020 г. не менее 70 млн. человек в мире будут нуждаться в оперативном вмешательстве для установки подобных имплантатов.
Биосовместимые имплантаты на основе фосфатов кальция занимают особое место среди имплантатов искусственного происхождения. Наиболее широкое применение в настоящее время находят керамика на основе гидроксиапатита Са10(РО4)б(ОН)2 (ГАП) и/или трикальциевого фосфата Саз(РС»4)2 (ТКФ), металлические материалы с кальцийфосфатным покрытием. Подобные имплантаты выполняют в значительной степени опорную функцию, но не позволяют кости прорастать внутрь материала. В последнее время всё большее внимание уделяют т.н. регенеративному подходу, в рамках которого имплантату отводят роль не только материала с определенными механическими характеристиками, но и источника веществ, необходимых для роста костной ткани. Данный подход предполагает, что со временем имплантат должен быть полностью заменён нативной костью. Таким образом, заметным трендом в области остеопластики является получение деградируемых в организме материалов - биорезорбируемых материалов. Улучшения резорбируемости (растворимости в среде организма) можно добиться или за счет химической модификации фосфатов, или за счет варьирования морфологии кристаллов ГАП (в частности, уменьшения размера зерна керамики). Последнее может быть достигнуто, прежде всего, за счёт получения фосфатных имплантатов при комнатных или близких к ним температурах в водных средах.
Калъцийфосфатные цементы (КФЦ), рассматриваемые в последнее время в качестве основной альтернативы биокерамике, обладают большей растворимостью (а, следовательно, и резорбцией); технология их применения может быть совмещена с различными вариантами создания макроскопических пор в материале. Кроме того, относительно низкие температуры консолидации цементов позволяют сочетать их как с физиологически активными веществами (например, белками, инициирующими остеосинтез), так и с пролиферирующими клеточными культурами (стволовыми клетками). Подобные свойства раскрывают потенциал кальцийфосфатных цементов как основы для создания тканеинженерных конструкций в целях остеопластики. Простота процедуры получения позволяет медицинским работникам самостоятельно готовить и применять материал непосредственно во время операции (in situ), что значительно расширяет возможности данного класса имплантатов. Образование цементного камня связано с образованием и ростом кристаллов фосфатов кальция, а в дальнейшем - со взаимным перекрыванием. КФЦ состоит из плохо закристаллизованного ГАП или брушита
(СаНР04'2Н20) и остатков исходных реагентов. Слабые прочностные характеристики ограничивают область применения КФЦ заполнением тех дефектов, где кости не несут существенной нагрузки. Низкая прочность цементов вызвана значительной остаточной пористостью - фактором непервостепенной значимости в формировании их биологических свойств.
Целью данной работы является разработка низкотемпературного метода получения компактных биоматериалов, сочетающих достоинства фосфатных цементов и высокую прочность керамики. Требование к низким температурам получения (не выше 100С) связано с тем, что будущее применение подобных материалов допускает возможность их предварительного наполнения биологически активными веществами и/или соответствующими клеточными культурами. В основе низкотемпературных методов получения лежат гетерогенные химические реакции между фосфатами кальция и раствором. Продукты этих реакций связывают частицы исходного порошка в прочный монолит. Подобные материалы называют реакционно-связанными (или «химически связанными»), чтобы подчеркнуть особенности метода их получения. В процессе интеграции в костную ткань такой материал выполняет первоначальную опорную функцию, а по мере прорастания кости имплантат постепенно растворяется (резорбируется) и способствует росту нативной кости. Таким образом, две характеристики данного типа материала -механическая прочность и резорбируемость, играют ключевую роль.
Основными объектами исследований выступали водные дисперсии различных фосфатов кальция, твердеющие в результате протекания химических реакций. Фундаментальную проблему, в рамках которой была поставлена данная работа, можно сформулировать как взаимосвязь между условиями синтеза, химическим и фазовым составом и физико-химическими свойствами твердофазных материалов; использование выявленных закономерностей для разработки и создания новых методов синтеза твердофазных соединений и материалов.
Для достижения указанной цели в ходе работы были поставлены и решены следующие задачи:
-
исследовать условия протекания реакций кислотно-основного взаимодействия, которые способствуют превращению свободнодисперсной системы в связнодисперсную с максимальным количеством прочных фазовых контактов между частицами фосфатов кальция, и разработать составы порошковых смесей, содержащих фосфаты, в водных дисперсиях которых развиваются упомянутые реакции и приводят к «схватыванию» дисперсной системы в монолит;
-
выявить природу контактов между частицами в реакционно-связанных материалах на основании исследования их структуры (кристаллогеометрии) и энергетики;
3) предложить эффективные добавки, малые количества которых могут
модифицировать свойства как исходных водно-кальцийфосфатных дисперсий,
так и конечных реакционно-связанных компактных материалов;
4) разработать приемы изготовления макропористых реакционно-
связанных материалов (с размерами макропор 50 - 500 мкм) как прототипов
для использования в качестве костных имплантатов; предложить приемы упрочнения (армирования) реакционно-связанных материалов;
5) получить образцы резорбируемых реакционно-связанных кальцийфосфатных материалов и провести их механические и биологические испытания для выявления взаимосвязи состав - микроструктура - свойства.
Научная новизна работы состоит в следующих положениях, которые выносятся на защиту:
-
предложена оригинальная схема получения компактных кальцийфосфатных материалов методом реакционного (химического) связывания, которая наследует принцип разделения стадий формования и консолидации от керамики; для формования используются реакционно-твердеющие пасты, а их консолидация осуществляется при помощи гетерогенных реакций, протекающих в водных растворах при температурах не выше 100С;
-
исследована кинетика основной реакции ТКФ + Н20 —> ГАП, протекающей в реакционно-связанных композитах ТКФ/ГАП, в диапазоне температур 20-90С в водной среде, содержащей добавки-модификаторы (цитрат натрия, гидрокарбонат натрия). Увеличение температуры проведения основной реакции приводит к изменению характера агломерации зародышей ГАП, вызывая смену габитуса кристаллов с пластинчатой на игольчатую в случае реакции в воде. Использование модификаторов приводит к существенному замедлению основной реакции, а также существенно изменяет морфологию зародышей ГАП и приводит к более плотной микроструктуре с иным характером агломерации кристаллитов;
-
объяснение прочностных характеристик материала дано в рамках представлений физико-химической механики о фазовых контактах ГАП/ГАП -сростках кристаллов, имеющих межкристаллитную границу. Предложена аналогия между атомным строением границы контакта и строением межзеренной границы в керамике. Для описания атомного строения контакта и его взаимосвязи с энергией границы применены геометрические модели соединения плотноупакованных плоскостей в структуре ГАП;
-
объяснение воздействия добавок-модификаторов на микроструктуру и прочностные свойства композитов дано с учетом их адсорбционных и комплексообразующих свойств.
Практическая значимость работы обусловлена: 1) разработкой низкотемпературной технологии изготовления композитных биоматериалов с максимальной прочностью на сжатие до 180 МПа и невейбулловским распределением предела прочности; 2) предложены эффективные добавки-модификаторы высококонцентрированных кальцийфосфатных дисперсных систем на основе биосовместимых карбоксилатов (цитраты) и полифосфатов (триметафосфат натрия); 3) полученные в работе реакционно-связанные материалы являются биосовместимыми и могут применяться в работах по тканевой инженерии; схема получения материала не требует сложного оборудования и при детально описанном протоколе может быть реализована непосредственно в медицинском учреждении силами персонала.
Личный вклад автора в защищаемую работу заключается в критическом обзоре имеющихся литературных данных, синтезе всех использованных в
работе соединений и подготовке образцов к исследованиям, самостоятельном проведении рентгенографического исследования, электронной микроскопии, механических испытаний, обработке и осмыслении экспериментальных данных, обобщении результатов и формулировке научных выводов.
Представленная работа - часть плановых исследований биоматериалов, проводимых на Факультете наук о материалах МГУ и кафедре неорганической химии Химического факультета МГУ в рамках приоритетной научной темы "Создание новых типов функциональных материалов". Работа выполнена в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета МГУ. Представленные в работе результаты является частью исследований, проведенных в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы" (мероприятие 1.2.2, государственный контракт № 14.740.11.0277) и при поддержке грантов РФФИ 10-03-00866, 11-03-12179-офи-м-2011, 12-03-01025, 12-08-00681 и 11-08-01015а. При выполнении работы было использовано оборудование, приобретенное за счет средств программы развития Московского университета.
Публикации и апробация работы. По теме работы имеется 15 публикаций, включая 6 статей в российских и международных журналах. Отдельные части работы представлены на 8 конференциях в виде устных и стендовых докладов, в том числе на X, XI, XII конференции молодых ученых (Звенигород - 2010, 2011, 2012), V Всероссийской конференции по наноматериалам НАНО 2013 (Звенигород), Ломоносовских чтениях (Москва, 2013), Всероссийской молодежной научной школе "Химия и технология полимерных и композиционных материалов" (Москва 2012), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград 2011), III Международном форуме по нанотехнологиям «RUSNANOTECH-2010» (Москва).
Структура работы. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 73 рисунками и 16 таблицами, а также содержит приложения. Список цитируемой литературы содержит 162 ссылки. Работа состоит из 8 глав, включая список используемых обозначений, введение, литературный обзор, описание методов синтеза и исследования материалов, обсуждение результатов, заключение, а также выводы и список литературы.
