Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Патогенетические аспекты холестаза (обзор литературы) 7
1.1 Холестаз: определение, классификация, патогенез, клинические проявления и диагностика 8
1.2 Синдром холестаза, возникающий на различных сроках посттрансплантационного периода 21
1.3 Синдром неспецифического холестаза 32
1.4 Синдром холестаза при различных дисфункциях трансплантата 35
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 41
ГЛАВА 3. Результаты обследования и хирургических вмешательств у родственных доноров части печени 52
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 98
ВЫВОДЫ 109
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 111
ЛИТЕРАТУРА 113
- Холестаз: определение, классификация, патогенез, клинические проявления и диагностика
- Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
- Результаты обследования и хирургических вмешательств у родственных доноров части печени
- Обсуждение результатов
Введение к работе
Начало выполнения ортотопической трансплантации печени в клинической практике связано с именем Т. Starlz, который впервые выполнил эту операцию еще в 1963 году [133]. К настоящему моменту в мире накоплен более чем сорокалетний опыт клинической трансплантации печени, которая выполняется в трансплантационных центрах большинства стран, как рутинная операция [32,36,47, 72,133,149,153, 160].
До февраля 1990 года ОТП носила в нашей стране лишь экспериментальный характер. Первая попытка выполнить ОТП в клинике была предпринята группой хирургов в РНЦХ РАМН (директор - академик РАМН Б.А. Константинов) [2, 5, 7, 11]. Кроме того, РНЦХ РАМН является пионером родственной трансплантации печени в России. Первая родственная трансплантация части печени (левого латерального сектора) от живого родственного донора была выполнена в марте 1994 года [6], а в ноябре 1997 года была выполнена первая трансплантация правой доли печени от живого родственного донора [8, 9, 13]. На настоящий момент в РНЦХ РАМН накоплен уникальный для России опыт 100 ортотопических трансплантаций печени.
Учитывая многообразие потенциальных причин повреждения печени в процессе трансплантации, неудивительно, что большинство осложнений (приблизительно 80%) приходятся на первые 30 дней после операции.
Однако дисфункция трансплантата может возникать в различные сроки посттрансплантационного периода. Одним из проявлений дисфункции трансплантата как в раннем, так и в позднем посттрансплантационном периоде является синдром холестаза [5, 8, 13, 15, 32, 37, 42, 72, 88, 107, 133, 140, 149, 156,163].
Холестаз - нарушение механизма поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова сосочка [59, 96, 114, 115, 127, 129, 145].
Синдром холестаза наблюдается в различные сроки посттранплантационного периода у реципиентов донорской печени. Причины холестаза многообразны. Они определяются как изменениями самого трансплантата, так и многими другими факторами. Частыми причинами холестаза являются различные хирургические осложнения, причем связанные не только с нарушением пассажа желчи, но и внепеченочные [13, 88, 140,156].
Изменения уровня сывороточного билирубина, ферментов холестаза (ГГТ и ЩФ), аминотрансфераз (ACT и АЛТ), отражающих функциональное состояние печени, часто встречаются при разнообразных дисфункциях пересаженной печени, и часто очень схожи. Однако выбор терапевтического или хирургического вмешательства по поводу возникшей дисфункций должен быть основан, прежде всего, на правильной и своевременной диагностике. Например, применение высоких доз кортикостероидов, в качестве терапии реакции клеточного отторжения, явно противоречит, возможно, имеющимся дисфункциям трансплантата, возникшим в результате либо билиарных, либо инфекционных осложнений. С другой стороны, задержка с проведением соответствующего лечения реакции отторжения может привести к потере трансплантата, если именно острое отторжение является причиной дисфункции [153].
Актуальность темы. Хирургическая операция по трансплантации печени представляет собой крайне обширное, часто продолжительное оперативное вмешательство, которое, как правило, происходит на фоне тяжелого исходного состояния реципиента. В посттрансплантационном периоде вышеперечисленные факторы создают предпосылки для неизбежного возникновения целого ряда патологических состояний печеночного трансплантата в послеоперационном периоде, одним из которых и является синдром холестаза. Холестаз разной степени выраженности сопровождает большинство операций по трансплантации печени.
Синдрому холестаза, возникающему после ортотопической трансплантации печени посвящено достаточно много научных работ, в которых частично отражены причины возникновения данного синдрома, однако отсутствуют данные о каких-либо закономерностях и о практическом значении холестаза в различных клинических ситуациях.
Цель работы: разработка лечебно-диагностической тактики при синдроме холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки пбсттрансплантационного периода.
Задачи исследования:
Дать характеристику синдрома холестаза у реципиентов донорской печени.
Проанализировать причины развития синдрома холестаза после трансплантации печени.
Оценить клиническое значение синдрома холестаза в разные сроки посттрансплантационного периода.
Разработать алгоритм диагностики причин холестаза.
Научная новизна. Данная работа является первым в стране научным исследованием, посвященным клиническому анализу холестатического синдрома, наиболее часто встречающегося после трансплантации печени. Впервые выполнен анализ всех возможных причин возникновения синдрома холестаза в различные сроки посттрансплантационного периода, представлены основные критерии дифференциальной диагностики холестатического синдрома с другими возможными причинами дисфункции трансплантата, а так же алгоритм лечения данного осложнения с учетом установленной причины.
Практическая ценность. Данная работа представляет научную и практическую ценность для специалистов-трансплантологов, занимающихся клинической трансплантацией печени, а также для хирургов, занимающихся хирургической гепатологией.
Результатом выполненной работы является выявление возможных причин возникновения синдрома холестаза у пациентов после трансплантации печени, сформулирован алгоритм диагностики данного осложнения в различные сроки посттрансплантационного периода, разработаны протоколы и.принципы его лечения в зависимости от этиологических факторов.
Холестаз: определение, классификация, патогенез, клинические проявления и диагностика
Суммарный объем продукции желчи у человека составляет примерно 600 мл/сут. Гепатоциты обеспечивают секрецию двух фракций желчи: зависимой от желчных кислот (=225 мл/сут), и не зависимой от них (=225 мл/сут). Оставшиеся 150 мл желчи секретируется клетками желчных протоков [15, 114, 163].
Давление в желчных протоках, при котором происходит секреция желчи, в норме составляет 15-25 см. водн. ст. Повышение его до 35 см. водн. ст. приводит к подавлению секреции желчи и развитию холестаза [15,127].
Образование желчи происходит с участием ряда энергозависимых транспортных процессов и включает в себя захват желчных кислот, органических и неорганических ионов, транспорт их через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, цитоплазму и канальцевую мембрану [115,145].
Каналикулярная желчь формируется путем осмотической фильтрации воды и электролитов, содержащихся в парацеллюлярном пространстве, через гепатоциты и непроницаемые перегородки по осмотическому градиенту, создаваемому активными транспортными системами в гепатоцитах. Так как движение воды происходит вслед за осмотически активными солями желчных кислот, их секреция является одним из наиболее важных факторов образования желчи (фракции, зависящей от желчных кислот). Изменение осмотической активности может регулировать накопление воды в желчи. Между секрецией солей желчных кислот и желчеобразованием имеется четкая корреляция [145].
Доказана возможность образования желчи, не содержащей солей желчных кислот. Таким образом, возможно продолжение выделения желчи, несмотря на отсутствие экскреции солей желчных кислот. Секреция при этом обусловлена другими осмотически активными растворимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонаты [15,145]. Соли желчных кислот, конъюгированный билирубин, холестерин, фосфолипиды, белки, электролиты и вода секретируются в желчные канальцы гепатоцитами [127].
Нормальная секреция желчи зависит от функции мембранных транспортных систем в гепатоцитах и клетках эпителия желчных протоков (холангиоцитов), а так же от структурной и функциональной целостности секреторного аппарата [145].
К аппарату секреции желчи относятся:
транспортные белки базолатеральной и канальцевой мембран для желчных кислот, билирубина, катионов и анионов;
внутриклеточные органеллы (аппарат Гольджи и лизосомы);
структуры цитоскелета (микротрубочки, микрофиламенты и промежуточные филаменты).
От кровеносной системы печени гепатоциты отделены: щелевидными перегородками, которые облегчают, межклеточные связи и плотными мембранами, которые блокируют полости каналикул и предотвращают регургитацию компонентов желчи в кровь. Вода и электролиты проникают между просветами канальцев и пространствами Диссе вследствие осмотического градиента, влияя на состав канальцевого секрета [15,127,145].
Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
Нозологическая структура представлена 14 отдельными заболеваниями. Преобладали пациенты с абдоминальной формой болезни Вильсона-Коновалова (26 человек - 43.3%), первичным билиарным циррозом. У 4 (6.7%) реципиентов показанием к трансплантации печени послужил цирроз печени вирусной этиологии, у 3 (5%) реципиентов - болезнь Кароли, и еще 3 реципиентов (5%) страдало болезнью Бадд-Киари. В менее чем в 5 % случаев клинического наблюдения встречались: гепатоцеллюлярный рак - 2 реципиента (3.3%), болезнь Байлера - 2 реципиента (3.3%), билиарная гипоплазия - 2 реципиента (3.3%), соответственно.
Прочие заболевания (всего 5 наблюдений - 8.3%) встречались в виде единичных наблюдений вторичного билиарного цирроза, цирроза печени в исходе аутоиммунного гепатита, альвеококкоза печени, дефицита альфа і-антитрипсина, синдрома Бадд-Киари и врожденной аномалии развития печени с исходом в цирроз.
Для 16 реципиентов в качестве трансплантатов использовались трупные донорские органы, полученные от доноров после констатации смерти мозга в различных скоропомощных лечебных учреждениях г. Москвы и Московской области. В остальных 44 случаях использовались фрагменты печени, полученные от живых родственных доноров: у 1 реципиента была выполнена имплантация II и III сегментов печени, у 1 - левой доли печени, 42 реципиентам из данной серии наблюдений имплантировали правую долю печени (см. рис. 4).
Результаты обследования и хирургических вмешательств у родственных доноров части печени
В данной группе наблюдений . рассмотрено течение раннего послеоперационного периода у 16 реципиентов после 16 .ортотрпических трансплантаций и .1 ретрансплантации печени от трупа в течение первых 30 суток.
Согласно . принятой нами классификации степеней ишемического повреждения трансплантата, описанной в главе № 2, из 16 клинических, наблюдений в 6 случаях (37.5%) мы наблюдали тяжелую степень ишемического повреждения, в 7 случаях (43.8%).- умеренную и лишь в 3 случаях (18.8%) минимальную, степень!
Отдельно необходимо выделить состояние, описанное J.W.Williams в 1990 году, как «нёспецифический внутрипеченочный холестаз». Неспецифический холестаз развивается в ранние сроки посттрансплантационного периода и связан с: хирургическими манипуляциями при операции у живого родственного донора, гемодинамическими нарушениями и/или гипоксией у донора в . состоянии смерти мозга, первичной и вторичной тепловой ишемией, холодовой ишемией трансплантата, гемодинамическими особенностями реперфузии и постреперфузйонного периода у реципиента. Следует отметить, что данное состояние, встретилось нам в исследуемой группе, реципиентов, в 100% наблюдений с 5 по 14 сутки . посттрансплантационного периода. Оно характеризовалось изолированным подъемом уровня ферментов холестаза, в частности ГГТ, на фоне постепенной нормализации уровня общего билирубина и аминотрансфераз (ACT и АЛТ), . типичной для. нормального течения послеоперационного периода; Данные, проявления достигали своего пика к 10 суткам послеоперационного.периода и самостоятельно заканчивались к исходу первого месяца после операции.
Во всех клинических наблюдениях у реципиентов на этих сроках посттрансплантационного периода мы наблюдали разной степени выраженности желтуху
Обсуждение результатов
В ходе представленного анализа наших наблюдений были выявлены характерные особенности клинического течения, лабораторных изменений, а так же диагностика и лечение синдрома холестаза в разные сроки посттрансплантационного периода.
Наиболее благоприятным являлось изолированное повышение уровня ферментов холестаза, встретившееся во всех 60 клинических наблюдениях и не сопровождавшееся другими проявлениями дисфункции трансплантата.
Аналогичное состояние, описанное J.W.Williams еще в 1990 году, как синдром неспецифического холестаза [153], характеризовалось выраженными лабораторными признаками холестаза, которые манифестировали уже после третьих послеоперационных суток.
В процессе операции по пересадке печени трансплантат подвергается целому ряду различных факторов, которые обуславливают потенциальные повреждения (см. Глава №1). Учитывая причины развития неспецифического холестаза, мы расцениваем его, как результат шнемических «консервационно-реперфузионных» повреждений, т.е. как постишемический холестаз. Его клинические и лабораторные проявления самопроизвольно заканчивались в основном к исходу 1 месяца после трансплантации печени. При этом была отмечена отчетливая корреляция выраженности холестаза и степени ишемического повреждения трансплантата. В 12 клинических наблюдениях (75%) трупной трансплантации и в 14 наблюдениях родственной трансплантации (31.2%) после 14 суток посттрансплантационного периода мы отмечали регресс показателей холестаза вплоть до нормальных.- Относительная частота более длительной манифестации холестаза при родственной трансплантации фрагментов печени по сравнению с трупной по нашему мнению связана с присоединением других причин возникновения холестаза, в особенности билиарных осложнений.
Причины холестаза в раннем послеоперационном периоде у реципиентов после трупной трансплантации заметно отличались от таковых после родственной трансплантации фрагмента печени, что связано с несколькими факторами.
Во-первых, во всех клинических наблюдениях трупной трансплантации, мы наблюдали полиэтилогичность холестаза, то есть одновременное наличие двух и/или более его причин.
Так у 12 реципиентов после трупной трансплантации на фоне постишемического холестаза мы наблюдали активацию реакции клеточного осложнения, включая 3 наблюдения, в которых развились стероидо-резистентные кризы отторжения, повлекшие за собой выраженный и продолжительный рост ферментов холестаза и аминотрансфераз. В 9 из остальных наблюдений после проведения 3-х дневного курса пульс-терапии метилпреднизолоном в суточной дозе .1000 мг мы наблюдали снижение уровня показателей холестаза на фоне морфологического регресса реакции отторжения.
Помимо этого, у всех реципиентов после трансплантации трупной печени с 10 по 20 сутки мы наблюдали подъемы концентрации СуА до 800 нг/мл, что так сопровождалось подъемами уровня ферментов холестаза.
У реципиентов, после родственной трансплантации фрагментов печени активации реакции отторжения не наблюдалось, что было подтверждено морфологически. Эти изменения на любых сроках послеоперационного периода не могли обусловить развитие холестаза, так как активация реакции клеточного отторжения слабой степени являлась стандартным условием и холестазом не сопровождалась.
