Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Некоторые современные аспекты трансплантации почки 4
1.2. Соотношение донорских программ и листа ожидания
1.2.1.Доноры с расширенными критериями 18
1.2.2.Факторы, влияющие на результаты трансплантации почек, по лученных от доноров с расширенными критериями 20
1.2.3.Критерии отбора реципиентов для трансплантации почек, по лученных от доноров с расширенными критериями 23
1.3. Возрастные и иммунологические факторы, определяющие режимы иммуносупрессии 27
1.4. Факторы, влияющие на функцию трансплантата и выбор вида им-муносупрессивной терапии
1.4.1.Хроническая трансплантационная нефропатия 30
1.4.2. Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина 32
1.5. Роль ингибиторов пролиферативного сигнала в современных схемах иммуносупрессии 36
1.6. Эверолимус
1.6.1. Фармако-клиническая характеристика Эверолимуса 38
1.6.2. Сочетание применения Эверолимуса и ингибиторов кальцинейрина в схеме иммуносупрессивной терапии 40
1.6.3.Эверолимус и онкологические заболевания 49
1.6.4. Международный опыт применения иммуносупрессивной терапии с использованием Эверолимуса 50
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 55
2.2. Характеристика групп реципиентов
2.2.1.Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров (группа 1) 58
2.2.2. Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями (группа 2) 61
2.3. Биопсия трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями 67
2.4. Послеоперационная иммуносупрессивная терапия и определение концентрации препаратов 71
2.5. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 71
2.6. Статистическая обработка данных 73
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров и доноров с расширенными критериями 75
3.1.1. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов 1 группы 75
3.1.2. Разработка показаний к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями 86
3.1.3. Разработанная схема иммунносупрессивной терапии при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями 92
3.1.4. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов 2 группы 94
Заключение 107
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы 1
- Соотношение донорских программ и листа ожидания
- Фармако-клиническая характеристика Эверолимуса
- Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями (группа 2)
- Разработка показаний к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями
Введение к работе
Актуальность темы Наиболее значительные успехи в трансплантации почки (ТП) связаны с внедрением в клиническую практику новых иммуносупрессивных препаратов: ингибиторов кальцинейрина (ИКН), микофенолатов, новых препаратов моноклональных антител [Томилина Н.А., 2007; Прокопенко Е.И., 2010]. За последние 25 лет с началом использования циклоспорина А в 1983 году, число трансплантатов, сохраняющих функцию через год после операции, выросло с 50% до 90% [Cecka J.M., 2003]. Однако успехи клинической нефротрансплантологии относятся, главным образом, к первым годам после операции, тогда как показатели длительной выживаемости трансплантатов в отдаленном периоде остаются незначительными. По данным различных международных регистров (США, Европы, Австрии), к 10-15 годам выживаемость трансплантатов составляет около 50% в основном, за счет развития и прогрессирования хронической трансплантационной нефропатии (ХТН) [OPTN Policy 5.3, 2003]. Аналогичные отдаленные результаты ТП получены и в ФГУ НИИТ и ИО им. академика В.И.Шумакова г. Москва [Нефрология: национальное руководство, 2009]. Период полужизни почечного трансплантата в среднем не превышает 7,2 года [Nankivell B., 2003]. Эти показатели остаются постоянными на протяжении длительного времени, поскольку свой вклад в развитие ХТН вносит токсичность самих иммуносупрессантов, которая зависит как от дозы, так и от механизма действия данных препаратов [Томилина Н.А., 2003; Ponticelli C., 2008; Wavamunno M.D., Chapman J.R., 2008; Brouard S., et al., 2011].
Таким образом, необходимо отметить наличие парадокса в современной практике трансплантации почек – отсутствие существенного улучшения отдаленных результатов пересадки почки, за счет нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина и развития ХТН, несмотря на двукратное повышение 1-2 летней выживаемости трансплантатов [Столяревич Е.С., 2010].
Дефицит донорских органов в трансплантации почек привел к тому, что происходит расширение пула доноров, за счет постоянно возрастающего использования тактики изъятия почек от доноров с расширенными критериями (ДРК) – «expanded criteria donors» [Cecka J.M., 2003; Cohen B., et al., 2005; Meier-Kriesche H.,et al., 2005]. Снижение периода полужизни трансплантата за счет токсичности иммуносупрессантов становится особенно актуальным в связи с постоянно возрастающим дефицитом донорских органов.
Пересадка почек от субоптимальных доноров показана в первую очередь пациентам старшей возрастной группы [., et. al., 2003; Carter J.T., et al., 2005; Arns W., et al., 2007]. Результатом многих репрезентативных ретроспективных исследований стало формирование в США в 2002 году специального национального листа ожидания реципиентов почек от доноров с расширенными критериями, куда входит до 47% всех реципиентов [Delmonico F.L., Wynn J.J., 2002; Port, F., 2003; Sung R.S, et al., 2005].
Среди диализной популяции всех стран мира и в России значительно возросла доля пожилых пациентов. По данным регистра Российского диализного общества, в нашей стране доля диализных пациентов от 65 и более лет составила 10%, от 55 до 64 лет – 19,1% [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2007]. По данным исследования, проведенного в 2009 г, из 1009 больных, получающих лечение в муниципальных гемодиализных центрах Санкт-Петербурга, треть – это пациенты в возрасте от 60 до 80 лет [Ананьев А.Н. и др., 2009].
Почечный трансплантат (ПТ), полученный от донора с расширенными критериями, обладает сниженным функциональным резервом, более чувствителен к токсическому воздействию ИКН, что требует снижения дозы иммуносупрессии [Bradley B.A., 2002; Fellstrom B., 2004; Martins P.N.A., et al., 2005]. Поэтому, пациентам, получившим субоптимальный трансплантат, показан индивидуальный подход к иммуносупрессии, снижение эффекта нефротоксичности ИКН [Ponticelli C., 2008]. Трансплантационными нефрологами предпринимаются попытки применения иммуносупрессивных схем с включением m-TOR ингибиторов для данной группы реципиентов [Luke P.P.W., et al.,2008]. Это позволяет снизить уровень циклоспорина в крови, снижая, его нефротоксичность, без ущерба для общей эффективности иммуносупрессии [Pascual J., et al., 2006; Moro J., et al., 2007; Li Y.T., et al., 2008; Giron F., et al., 2010; Tedesco-Silva H., et al., 2011; Cooper J.E., et al., 2011].
Несмотря на накопленный клинический опыт, в настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации циклоспорина (ЦсА) и Эверолимуса в различных клинических ситуациях. Кроме того, на сегодняшний день опыт раннего применения комбинации ЦсА и Эверолимуса в отечественной практике незначителен. Поиски адекватных решений в области различных режимов иммуносупрессии, позволяющих снизить нефротоксичность ИКН и предупредить развитие ХТН, являются нерешенными задачами, которые определили характер предпринятого исследования.
Цель исследования Влияние снижения дозировок ИКН на результативность и эффективность трансплантации почек, в том числе, полученных от доноров с расширенными критериями.
Задачи исследования:
1. Изучить показатели раннего послеоперационного периода у реципиентов трансплантатов, полученных от стандартных доноров, в зависимости от начальных дозировок препаратов традиционной иммуносупрессии.
2. Показать влияние инициального снижения стандартных доз ИКН и других компонентов иммуносупрессивной терапии у реципиентов почки, получивших трансплантат от стандартных доноров, на отдаленные результаты пересадки.
3. Определить показания к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями, в зависимости от донорских характеристик, разработать протокол иммуносупрессии с ранним назначением Эверолимуса и снижением доз Сандиммуна Неорала.
4. Исследовать влияние раннего назначения Эверолимуса и одновременной редукции дозы циклоспорина на функцию трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.
5. Сравнить результаты пересадки почек у реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями с применением новых разработанных схем иммуносупрессии и без них, показать преимущество новых режимов.
Научная новизна Результаты диссертационного исследования показывают возможность применения схем со снижением традиционных дозировок ИКН (Сандиммун Неорал) у пациентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, для предотвращения развития нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, что ведет к улучшению отдаленных результатов пересадки почки.
Разработаны показания и режим ранней конверсии на ингибиторы пролиферативного сигнала для реципиентов, получивших субоптимальный трансплантат, в соответствии с особенностями морфологической картины.
Применение разработанного режима ранней конверсии на ингибиторы пролиферативного сигнала позволяет расширить границы приемлемости донорского материала, ранее исключавшегося для использования.
Сочетание диагностики качества донорского материала, включающего экспресс биопсию почечных трансплантатов, результаты которой определяют выбор реципиента из специального листа ожидания и применение новой схемы иммуносупрессивной терапии, является принципиально новым подходом в отечественной практике пересадки почек, полученных от доноров с расширенными критериями.
Практическая значимость работы Внедрение в клиническую практику работы трансплантационного нефролога алгоритма подбора пары «донор с расширенными критериями - реципиент», на основании патоморфологической характеристики донорского материала («нулевой» биопсии), позволяет формировать специальный лист ожидания, и тем самым расширять пул использованных доноров почек.
Разработанные в ходе исследования иммуносупрессивные схемы с использованием минимизации дозировок ингибиторов кальцинейрина при трансплантации почек от стандартных доноров, позволяют предупредить развитие нефротоксичности ИКН в трансплантате, без повышения риска развития криза отторжения.
Результаты, полученные при проведении исследования, позволяют применять разработанные схемы иммуносупрессии для сохранения функции субоптимальных трансплантатов, предупреждения развития хронической трансплантационной нефропатии и могут быть рекомендованы для внедрения в практику работы отечественных трансплантационных центров.
Положения, выносимые на защиту:
1. Снижение дозировок ИКН у пациентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, позволяет предупредить развитие нефротоксичности ИКН, без повышения опасности развития кризов отторжения.
2. Раннее включение Эверолимуса в иммуносупрессивные протоколы показано при пересадке почек, полученных от доноров с расширенными критериями.
3. Применение Эверолимуса позволяет редуцировать стандартные дозы Неорала в 2 и более раз, что ведет к снижению нефротоксичности ИКН.
4. Иммуносупрессивные схемы с использованием Эверолимуса позволяют достоверно улучшить функцию трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями, позволяют предупредить развитие поздней дисфункции трансплантата.
Реализация и внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отдела трансплантологии и органного донорства ГУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе».
Апробация работы и публикации Основные положения диссертации доложены на XVIII Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, июнь 2010 г), 6-й школе ассоциации трансплантационных координаторов (Санкт-Петербург, февраль 2011 г), на семинаре «Актуальные вопросы урологии и нефрологии» (Великий Новгород, 2009, 2011 гг), на заседании проблемной комиссии и Ученого Совета Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе 28 апреля 2011 г.
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в сборе, обработке и анализе научного материала для диссертационной работы. Самостоятельно пролечено в стационаре 149 реципиентов почечного трансплантата, из них 22 реципиента, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями с применением разработанной схемы иммуносупрессии. Лично выполняется амбулаторное наблюдение и лечение пациентов после трансплантации почки.
Объем и структура диссертации Работа изложена на 140 страницах компьютерного набора и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 207 источников, содержит 10 таблиц и 31 рисунок.
Соотношение донорских программ и листа ожидания
Дефицит донорских органов в трансплантации почек привел к тому, что произошло расширение пула доноров, за счет постоянно возрастающего использования живых и субоптимальных доноров, в том числе доноров пожилого возраста, доноров с расширенными критериями, ранее считавшихся не пригодными для трансплантации и не подходивших под определение «идеальный донор» [Nicholson M.J., 2000; Cooper J.T., 2001; Cecka J.M., 2003; Cohen В., 2005]. «Идеальным» дбнором принято считать молодого пациента погибшего от изолированной травмы головного мозга, с интактными органами грудной и брюшной полости [Metzger R.A., et al., 2003].
Попытки классифицировать идентификационные признаки доноров с расширенными критериями на протяжении периода с 2000 по 2002 год, усилиями разных групп исследователей [Rosengard B.R., 2002] легли в основу следующей классификации, принятой OPTN/UNOS в 2002 году [UNOS Policy З.5.1.], согласно которой донорами с расширенными критериями считаются: все доноры старше 60 лет, или доноры старше 50 лет, если этому возрасту сопутствуют два и более из следующих критериев: гипертоническая болезнь; заболевания сосудов головного мозга как причина смерти донора; уровень креатинина выше 1,5 mg/dl (132 мкмоль/л).
Некоторые авторы к субоптимальным относят почечные трансплантаты, полученные от доноров с необратимой остановкой сердца - асистоличе-ских доноров (non-heart-beating donors). Худшее их качество объясняется ишемическим повреждением, получаемым при изъятии, в отличие от органов, полученных от доноров с установленной смертью мозга [Harland R.C., 1997; Kofrman G., 2003; Lopez - Navidad A., Caballero F., 2003; Bhatti A.A., 2005].
Почки, полученные от доноров с расширенными критериями, не являются идеальными: происходит снижение кортикальной почечной массы, снижение репаративных возможностей, сопутствующее гипертензив-ное повреждение, что, в конечном итоге, приводит к снижению почечной функции трансплантата. Возраст донора старше 60 лет увеличивает риск дефектной почечной функции на 70 % [Meier-Kriesche Н., 2005].
Помимо анамнестических данных донора, оцениваемых большинством исследователей (возраст, характер основного заболевания послужившего причиной смерти, сопутствующая патология, способная снизить функциональный резерв почечной ткани, продолжительность холодовой ишемии, уровень креатинина крови и протеинурии, расчет показателей клубочковой фильтрации), ряд авторов считает необходимым в комплексной оценке субоптимальных трансплантатов учитывать предоперационную гистологическую оценку биопсии почечной ткани [Codreanu I., et al., 2004; Edmund Q., et al., 2007; Audard V., et al., 2008].
Многостороння оценка почечных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями, учитывающая клинические особенности донора, результаты «нулевой» биопсии трансплантата и аппаратной перфу 20 зии позволяет определить ресурс почечной ткани и возможность использования субоптимальных трансплантатов [Navarro А.Р., et aL, 2006, 2008; Haider H.H., et al., 2007; Moore P.S., et al., 2007].
Функциональный резерв почек, полученных от доноров с расширенными критериями, ниже, чем у почек, полученных от оптимальных доноров. Этим объясняется целесообразность пересадки таких почечных трансплантатов реципиентам, у которых недостаточно времени для ожидания трансплантата и, в первую очередь, реципиентам старшей возрастной группы [Wolfe R.A., 1999; Danovitch G.M., 2003; Sung R.S., 2005].
Все вышесказанное позволяет сделать вывод, что доноры с расширенными критериями могут внести свой вклад в решение проблемы дефицита донорских органов. Но, естественно, качество органов, полученных от ДРК, хуже, чем у органов, полученных от стандартных доноров. Рассмотрим основные факторы, снижающие качество субоптимальных трансплантатов.
Ишемическое повреждение трансплантата во время его изъятия влияет на течение раннего послеоперационного периода. Из теоретических обоснований этого положения наиболее интересными представляются Injury Hypothesis (теория повреждения) [Land W.G., 1995;1999] и Cumulative Hypothesis (кумулятивная теория) [Lu C.Y., 1999; Nankivell B.J., et al., 2003]. В контексте трансплантологии, нам интересны факты, которые легли в основу «Теории повреждения» - Injury Hypothesis [LandW.G., 1995, 1999].
Основные ее положения сводятся к следующему: ишемически-реперфузионые повреждения (ИРП), опосредованные свободными радикалами, приводят к активации иммунореактивности тканей донора и реципиента; вызванное ИРП изменение аллореактивных свойств тканей трансплантата приводит к активации TLR-клеток (toll-like- receptors) (способных распознавать патологические «паттерны»); активация аллореактивности приводит к острому отторжению или к развитию хронической васкулопатии трансплантата.
Механизм ишемического повреждения определяется прекращением после остановки кровообращения доставки кислорода, быстрым истощением его запасов, вследствие этого прекращением синтеза макроэргических соединений, переходом на длительный анаэробный метаболизм, накоплением продуктов катаболизма, повреждением клеточных мембран, деструкцией клеточных органелл и самих клеток под воздействием лизосомальных ферментов, облитерацию сосудистого русла эритроцитами и лейкоцитами (no-reflow syndrome) [Massberg S., 1998]. Процессы, протекающие на первом этапе ишемически-реперфузионных расстройств, прежде всего, оказывают влияние на состояние эндотелиальной выстилки сосудистого русла [Dragun D., et al., 2000; Cailhier J.F., Laplante P., Hebert M.J., 2006].
С момента запуска кровотока в донорской почке, развивается второй этап реперфузионных повреждений и сопровождающий его иммунологический ответ [Pirsh L.D., 2002]. Ведущими патофизиологическими механизмами, на этом этапе, является высвобождение в больших количествах свободных радикалов. В свою очередь, воздействие свободных радикалов на различные клеточные структуры, в том числе на эндотелий сосудов, приводит к склеиванию с их поверхностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. В дальнейшем, через измененную стенку сосуда, происходит выход лейкоцитов в интерстиций и инфильтрация ими тканей трансплантата [Коо D.D.H., Fuggle S.V., 2002; Hector C.R., 2002].
Фармако-клиническая характеристика Эверолимуса
Важным направлением в совершенствовании иммуносупрессивной терапии являются попытки снижения риска развития злокачественных новообразований. Известно, что реципиенты ренального трансплантата имеют повышенный онкологический риск, отчасти обусловленный применением ИКН. В то же время эверолимус и сиролимус оказывают ингибирующее действие на рост опухолевых клеток, разрывая сигнальный путь РТЗК/Akt.
Особенно важен этот эффект для реципиентов старшей возрастной группы, так как частота злокачественных новообразований в последние годы неуклонно растет. Встречаются работы, описывающие использование Сертикана в терапии онкологических заболеваний [Dancey J.E., 2005; Yuan R., Kay A., Berg W.J., 2009].
Мультивариантный анализ данных крупной базы, включавшей более 33 тысяч больных, показал, что у пациентов, получавших ИПС (сиролимус или эверолимус) в сочетании с ИК или без них, частота злокачественных опухолей de novo была значимо ниже по сравнению с больными, получавшими только ИК [Kauffman Н.М., Cherikh W.S., Cheng Y., et al., 2005].
Выявлено ингибирующее влияние эверолимуса на рост трансформированных В-лимфоцитов и клеток, полученных от пациентов с посттрансплантационными лимфопролиферативными заболеваниями [Majewski М., Когеска М., Kossev P., et al., 2000; Majumder Р.К., Febbo P.G., BikoffR., et al., 2004]. Сочетание эверолимуса и ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста/рецепторов 2 сосудистого эндотелиального фактора роста подавляло рост глиобластомы [Goudar R.K., Shi Q., Hjelmeland M.D., et al., 2005].
На фоне применения эверолимуса показано также обратное развитие Akt-зависимой интраэпителиальной неоплазии простаты путем регуляции апоптоза и HIF-1-зависимого пути [Majumder Р.К., Febbo P.G., BikoffR., et al.,2004].
Отмена ЦсА или существенное снижение его дозы в сочетании с назначением сиролимуса позволяет добиться ремиссии у большинства реципиентов ренального трансплантата с саркомой Капоши, даже с висцеральной формой опухоли [Kolhe N., Mamode N., et al., 2006; Lebbe С, Euvrard S., Barrou В., et al., 2006; Stallone G., Schena A., et al., 2007]. Положительную роль играет как отмена ЦсА, так и собственное противоопухолевое действие, которым обладает сиролимус и, по-видимому, его производное - эверолимус.
Заслуживает внимания работа коллектива авторов из Аргентины, в которой приводятся результаты наблюдения за группой из 21 реципиента почки с различными посттрансплантационными новообразованиями. Исследователи отмечают, что конверсия на эверолимус является терапевтической альтернативой для сохранения функции трансплантата и позволяет контролировать прогрессирование заболевания [Chiurchiu С, Carreno С.A., Schiavelli R, et al., 2010].
Таким образом, эверолимус может сыграть важную роль в формировании протоколов иммуносупрессии для реципиентов почечного трансплантата с высоким риском злокачественных новообразований или с уже развившимися после ТП онкологическими осложнениями.
В своем исследовании A. Schena с соавторами предложил схему иммуносупрессивной терапии для пожилых реципиентов, получивших трансплантат от донора с расширенными критериями. Она включает в себя постепенное снижение (с последующим отказом) доз MMF и стероидов со снижением дозы ЦсА с включением на 90-й день Эверолимуса в дозе 2-4 нг/мл [Schena А., 2007].
Рядом исследователей ведутся так же работы, позволяющие снизить или добиться полного исключения стероидов из иммуносупрессивной схемы терапии на фоне лечения Сертиканом [Montagnino G., Sandrini S., Casciani С, 2005].
В исследовании G. Montagnino et al.(2005), терапия заключалась в применении Базиликсимаба, Эверолимуса-3 мг/день, низких доз ЦсА. Обследовано 133 реципиента почечного трансплантата. В группе А -65 пациентов, в группе Б- 68. Пациентам отменяли стероиды на 7-й день (гр. А) или продолжали давать стероиды в низких дозах (гр.Б). Исследование продолжалось 2 года. У 28-ми пациентов из группы А (43%) осуществлен возврат к терапии кортикостероидами. 1 пациент из группы Б умер. Выживаемость трансплантатов составила 97% (гр. А) и 90% (гр. Б). В группе А был больший процент острого отторжения (доказанного биопсией) -32% против 16% в группе Б. Средний клиренс креатинина 54±21 мл/мин (А), и 56±22 мл/мин (Б), холестерин с тенденцией к снижению впервой группе 191±91(А) к 251±188 мг/дл (В). Сосудистый тромбоз - 0 (А) к 5 (Б). Раннее удаление стероидов увеличивало риск острого отторжения, но не оказывало отрицательных эффектов на выживаемость или функцию трансплантатов. Также в группе, свободной от стероидов, снижался уровень холестерина, проявление признаков диабета, риск сосудистого тромбоза. В данном исследовании около 60% пациентов, получающих Эверо-лимус + низкие дозы ЦсА, смогли полностью исключить стероиды через 1 неделю.
В исследовании Мого J. (2007) [Мого J., Almenar L., Martinez-Dolz L., 2007] - приняли участие 23 человека с конверсией циклоспорина на эве-ролимус (65%), или сиролимус (35%). Исследователи приходят к выводу, что ингибиторы mTOR в иммуносупрессивной терапии препятствуют ухудшению почечной функции вызываемой ЦсА.
Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями (группа 2)
Обе подгруппы были сопоставимы по количеству хирургических осложнений, которые наблюдались у 10 (18%) реципиентов в подгруппе сравнения №1 и у 9 (13%) реципиентов в исследуемой подгруппе № 2 . Количество случаев криза отторжения составило 9 (16%) и 11 (15%), соответственно. В послеоперационном периоде немедленная функция почечного трансплантата отмечалась у 34 (62%) реципиентов в подгруппе сравнения №1 и у 43 (60%) реципиентов в исследуемой подгруппе №2. Отсроченная функция наблюдалась у 21(38%) и 29 (40%) реципиентов соответственно (табл.7). Таблица 7
Выживаемость реципиентов и трансплантатов в группе реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, рассчитывалась по формуле Kaplan-Maier. В подгруппе сравнения №1 было зафиксировано 6 летальных исходов, из них 2- в раннем послеоперационном периоде. В исследуемой подгруппе №2 отмечено 5 летальных исходов, из них 2 - в раннем послеоперационном периоде. Результаты выживаемости реципиентов представлены на рис. 11.
В контрольной подгруппе в течение 24 месяцев вернулись на заместительную почечную терапию 8 пациентов, из них 7- в раннем послеоперационном периоде. В исследуемой подгруппе 7 пациентов, из них 6 -в раннем послеоперационном периоде. Выживаемость почечных трансплантатов представлена на рис.12. 1 н 0 70
Таким образом, проанализировав основные показатели, характеризующие функцию трансплантатов у реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, было установлено, что в исследуемой подгруппе №2 снижение (на 14 % в соответствии с целевыми значениями концентрации) в раннем послеоперационном периоде дозирования Сандим-муна Неорала не привело к увеличению частоты развития кризов отторжения. Так, в исследуемой подгруппе, эта величина составила 15%, а в контрольной -16%. Кроме того, в исследуемой подгруппе уровень креатинина через 3 месяца после трансплантации был на 23% ниже, чем в подгруппе сравнения (120,1±25,7 мкмоль/л и 148,3±44,1 мкмоль/л, соответственно; р 0,05). Также было отмечено значимое различие и в скорости клубочковой фильтрации - в исследуемой подгруппе она была выше на 24% (56,1±14,5 мл/мин/1,73 м против 45,4±14,8 мл/мин/1,73 MZ; р 0,05).
В ходе исследования было выявлено, что минимизация ИКН в группе реципиентов почек, полученных от стандартных доноров, приводит не только к улучшению результатов раннего послеоперационного периода, но и к улучшению отдаленных результатов трансплантации. В позднем послеоперационном периоде, в подгруппе со снижением доз и целевых значений концентраций Сандиммуна Неорала (78,1±23,9 нг/мл в исследуемой подгруппе и 134,1±43,1 в подгруппе сравнения; р 0,05), показатель уровня креатинина оставался ниже на 35%, чем в контрольной подгруппе (105,3±18,3 мкмоль/л и 141,9±53,4 мкмоль/л; р 0,05). Через 2 года после пересадки отмечалось значимое различие в показателях скорости клубочковой фильтрации - в исследуемой подгруппе она была выше на 34% (62,2±11,7 мл/мин/1,73 м и 46,3±15,9 мл/мин/1,73 м , соответственно; р 0,05).
Традиционная роль трансплантационного нефролога в отечественной практике, как правило довольно пассивна, и сводится к попыткам улучшить результаты пересадок, выполненных хирургами, на таких этапах послеоперационного периода, когда развившаяся хроническая дисфункция трансплантата не оставляет свободы фармакологического маневра. В ходе исследования изменилось наше представление о роли трансплантационного нефролога за счет расширения круга его профессиональных обязанностей - актуальным является его участие в программе трансплантации на донорском этапе.
Следующей задачей исследования была разработка показаний к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями. Эта задача выполнима только с учетом клинических характеристик донора и данных морфологии трансплантата.
Предпосылками к раннему назначению Эверолимуса могли служить: получение почечного трансплантата от донора с расширенными критериями; наличие специального листа ожидания реципиентов почек, полученных от доноров с расширенными критериями; морфологическая оценка почечного трансплантата, свидетельствующая о его пригодности к трансплантации.
Начиная с 2008 года, в практику работы нефролога отделения трансплантации введён алгоритм морфологической оценки качества трансплантата, полученного от донора с расширенными критериями до выполнения пересадки
Разработка показаний к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями
Успехи трансплантации почки, достигнутые за последние два десятилетия, позволили сделать данный метод обычным в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности.
Однако, по мере того, как результаты трансплантации почки становятся все лучше, показания к этому методу лечения расширяются и число пациентов, ожидающих пересадку почки, неуклонно растет [Norman D.J.,2005; Delmonico F.L., 2008]. В настоящее время потребность в трансплантатах превышает количество почек, доступных для пересадки.
Дефицит донорских органов в трансплантации почек привел к тому, что произошло расширение пула доноров, за счет постоянно возрастающего использования субоптимальных доноров, в том числе доноров пожилого возраста, доноров с расширенными критериями, ранее считавшихся не пригодными для трансплантации и не подходивших под определение «идеальный донор» [Cecka J.M., 2003; Cohen В., 2005;].
Становится актуальным вопрос о выработке правильной тактики применения современных схем иммуносупрессии, в связи с. возрастанием доли трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.
Усилия клиницистов направлены на максимальное продление стабильной функции почечного трансплантата [Мого J., Almenar L., 2007; Столяревич E. С, 2010].
Использование новых иммуносупрессивных препаратов в клинической трансплантологии привело к значительному улучшению ближайших результатов трансплантации почки. За последние 25 лет с начала использования циклоспорина А в 1983 году, число трансплантатов, сохраняющих функцию через год после операции, существенно выросло, с 50% до 90% [Cecka M.G., 2003].
Помимо улучшения результатов трансплантации почки при применении ЦсА выявился ряд побочных эффектов, таких как нефротоксичность и посттрансплантационный сахарный диабет, которые ограничивают отдаленную выживаемость трансплантатов. Важнейшими из них признается нефросклероз вследствие хронического нефротоксического эффекта ингибиторов кальцинейрина [Nankivell B.J., 2003]. По мере увеличения посттрансплантационного периода увеличивается процент нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина (CNI-нефротоксичность), частота которого по данным протокольных биопсий достигает 100% к 10 годам после АТП [Nankivell В.J., 2003].
Хроническая трансплантационная нефропатия, так же является одной из ведущих причин утраты функции почечного трансплантата [Hariharan S., 2000; Pascual М., 2002;]. Nankivell и соавторы показали, что ХТН начинает развиваться уже в ранние сроки после трансплантации: к 1-му году морфологические признаки ХТН 1-й степени имеются у 94, 2 % больных [Nankivell В J., 2003].
Успехи клинической нефротрансплантологии относятся, главным образом, к первым годам после операции, тогда как показатели длительной выживаемости трансплантатов в отдаленном периоде остаются незначительными. Так, к 10-15 годам выживаемость трансплантатов составляет около 50% и даже ниже [Opelz J., 2008].
Таким образом, необходимо отметить наличие парадокса в современной практике трансплантации почек - отсутствие существенного улучшения отдаленных результатов пересадки почки, за счет нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина и развития ХТН, несмотря на примерно двукратное повышение 1-2 летней выживаемости трансплантатов. [Томилина Н.А.,2009; Столяревич Е.С., 2010].
Имеющиеся в настоящее время схемы иммуносупрессии не могут полностью предотвратить хроническое отторжение или хроническую нефропа-тию трансплантата, минимизировать нефротоксический эффект ИКН. Поэто 109 му проблема предупреждения и медикаментозной коррекции ИКН-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания врачей -трансплантологов [Nashan В., et al., 2004; Naesens М., 2009].
Использование новых иммуносупрессивных препаратов в клинической трансплантологии привело к значительному улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов трансплантации почки, за счет возможностей комбинирования препаратов, воздействующих на различные звенья иммунного ответа, что позволяет потенциировать их действие и достигать эффективной иммуносупрессии без повышения дозы препаратов [Wavamunno M.D., 2008]. Формированию ИКЫ-минимизирующих схем иммуносупрессии может способствовать использование ингибитора пролиферативного сигнала (Эверолимус) [Fellstrom В., 2004].
При пересадке почки от субоптимального донора, почечный ал-лотрансплантат подвергается тяжелому ишемическому повреждению уже на этапе изъятия и консервации, что в последующем сопровождается длительным восстановлением функции. Почки, полученные от доноров с расширенными критериями, не являются идеальными: происходит снижение кортикальной почечной массы, снижение репаративных возможностей, сопутствующее гипертензивное повреждение, что, в конечном итоге, приводит к снижению почечной функции трансплантата. Возраст донора старше 60 лет увеличивает риск дефектной почечной функции на 70 % [Meier-Kriesche Н., 2005].
По литературным данным, в оценке качества органов, полученных от доноров с расширенными критериями, одни авторы опираются на анамнестические данные и данные лабораторных исследований, а так же показатель клубочковой фильтрации [Codreanu I., 2004; Edmund Q., et al., 2007]. Другими авторами акцент ставится на результаты морфологического исследования биопсии почечной ткани, позволяющей определить массу действующих неф-ронов [Remuzzi G., et al., 1999; Edmund Q., et al., 2007].
