Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 10
1.1 Механохимические реакции низкомолекулярных органических соединений. 10
1.2. Другие физико-химические последствия механической активации низкомолекулярных органических соединений и пути модификации солюбилизационных характеристик лекарственных веществ (ЛВ). 17
1.3 Пути запасания энергии при механической активации ионных кристаллов 23
1.4 Основные типы мельниц-активаторов, использующихся в механохимии . 26
1.5 Основные виды механохимических превращений низкомолекулярных органических соединений. Постановка задачи исследований 33
Глава 2. Аппаратура и методы исследований 36
2.1 Проведение механической активации 36
2.2 Физико - химический анализ образцов 37
Глава 3. Механохимический синтез низкомолекулярных органических соединений 39
3.1. Оценка возможности твердофазных механохимических синтезов в различных классах реакций 39
3.2 Механохимическое фторирование хлорароматических соединений 51
Глава 4. Получение твердых растворов 62
Глава 5. Повышение реакционной способности твердых реагентов в гетерофазных реакциях с участием твердых и жидких фаз 68
5.1. Влияние состава фторирующего агента, получение реакционноспособных твердых фаз 68
5.2. Влияние предварительной механической активации фторида калия на высокотемпературный «автоклавный» синтез полифторароматических соединений 75
Глава 6. Модификация целлюлозы и содержащих ее растительных материалов 81
Глава 7. Исследование агрегации частиц реагентов как фактора реакционной способности в механохимических реакциях 93
7.1 Образование стабильных иминоксильных радикалов 94
7.2 Нейтрализация карбоновых кислот 100
7.3 Электронно-микроскопическое исследование агрегатов частиц 107
Глава 8. Разработка критериев сравнения эффективности мельниц-активаторов 114
Глава 9. Механохимическая модификации лекарственных средств 122
9.1 Механохимическая модификация клофелина 122
9.2 Механохимическая модификация транквилизаторов бензодиазепинового ряда 127
9.3. Повышение растворимости за счет образования водорастворимых солей 134
9.3.1. Механохимическая нейтрализация ацетилсалициловой кислоты 136
9.3.2. Обоснование получения твердых дисперсных систем (ТДС) ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов 138
9.3.3. Первичная оценка полученных быстрорастворимых смесей ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных металлов 140
9.3.4. Получение лабораторных образцов быстрорастворимой субстанции и таблеток на основе композиции АСК - ШгСОз 142
9.3.5 Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочноземельных металлов 147
9.3.6. Исследование фармакологических свойств быстрорастворимых дисперсий ацетилсалициловой кислоты с карбонатом кальция 149
9.3.7. Исследование снижения ульцерогенной активности ацетилсалициловой кислоты и ее дисперсий с карбонатом кальция путем сочетания с природными компонентами солодки 152
9.3.8. Перспективные лекарственные средства, на основе механохимической технологии получения быстрорастворимых дисперсных систем 156
9.3.9. Получение «шипучих» композиций для использования в продукции фармацевтического и пищевого назначения 159
9.4. Возможности механохимической технологии для изменения солюбилизационных характеристик лекарственных веществ 179
Глава 10. Разработка лекарственного средства быстрорастворимой ацетилсалициловой кислоты и технологии его производства 183
10.1. Разработка НД (фармакопейных статей) 183
10.2. Фармакологические испытания 207
10.3. Разработка промышленной технологии и подготовка производства 211
10.3.1. Разработка оборудования для механической активации. 211
10.3.2. Получение готовой лекарственной формы 222
10.3.3. Оборудование производственных помещений и организация производства 222
Заключение 225
Выводы 227
Литература 230
- Основные типы мельниц-активаторов, использующихся в механохимии
- Образование стабильных иминоксильных радикалов
- Получение лабораторных образцов быстрорастворимой субстанции и таблеток на основе композиции АСК - ШгСОз
- Разработка НД (фармакопейных статей)
Введение к работе
і (-> (<.
Актуальность темы. Механохимия описывает физико-химические превращения в твердых телах в условиях интенсивных механических воздействий. Первые работы в этом направлении появились более 100 лет назад. Исторически первыми, и до сих пор наиболее популярными объектами исследований, были неорганические материалы. Практическое применение и связанные с ними развернутые исследования механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений - полимеров -начались в средине 20-го века. В настоящее время в механохимии и близких к ней областях науки ежегодно публикуются сотни работ фундаментального и прикладного характера, ведутся разработки и производство специального оборудования для механической активации, издаются библиографические указатели. Однако в подавляющем большинстве работ объектами исследований являются неорганические вещества и полимеры.
Механохимическим превращениям твердых низкомолекулярных органических соединений посвящено относительно небольшое число исследований. В литературе описан ряд твердофазных механохимических реакций органического синтеза, однако большинство рассмотренных там реакций проводилось в весьма «экзотических» условиях - с использованием т.н. наковален Бриджмена, в которых количество обрабатываемых веществ составляет ~10'2 г. Прилагаемые механические воздействия носят при этом протяженный во времени характер. Однако в промышленности и лабораторной практике более распространены аппараты, использующие импульсные механические воздействия - это мельницы, в том числе высокоинтенсивные - планетарные, вибрационные, центробежные и т.д. Использование этих аппаратов наиболее целесообразно именно в случае хрупких молекулярных кристаллов низкомолекулярных органических соединений, механохимическим трансформациям которых и посвящено настоящее исследование. Вследствие этого, особый практический интерес представляют их возможные физико-химические изменения в условиях интенсивных ударно-истирающих воздействий. В исследованиях, предшествующих нашим работам, наблюдались весьма интересные явления -фазовые переходы, образование межмолекулярных комплексов и даже проведение отдельных твердофазных реакций. Основываясь на них, а также на достигнутых технических характеристиках мельниц-активаторов, мы считали, что именно малотоннажные химические производства достаточно дорогих продуктов (например, лекарственных субстанций) наиболее перспективны для возможного применения механохимической технологии. Однако к началу наших работ (1988 год) исследования в этой области носили разрозненный характер, и в целом была неясна возможность масштабирования и промышленного применения механохимических процессов для органических соединений.
Вследствие этого, начальной целью нашей работы была оценка возможности осуществления твердофазных реакций органического синтеза и других механохимических превращений низкомолекулярииХ' органических
РвС НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА
О» щУшг,
соединений, их лабораторного и промышленного использования, разработка методики масштабирования и малотоннажной технологии производства полученных продуктов. Фактически в настоящей работе представлен путь от довольно широких поисковых экспериментов с небольшими количествами веществ до разработки малотоннажной технологии и организации выпуска нового фармацевтического препарата.
Основные задачи работы:
-
Исследование возможности твердофазного механохимического синтеза, получения молекулярных дисперсий - твердых растворов, активированных твердых фаз на примере ряда веществ.
-
Исследование специфических факторов реакционной способности низкомолекулярных органических соединений в механохимических реакциях.
-
Оценка возможности лабораторного и промышленного использования исследованных процессов и полученных продуктов.
-
Разработка методик сравнения эффективности мельниц - активаторов и масштабирования механохимических процессов.
-
Разработка малотоннажной механохимической технологии производства полученных продуктов.
Научная новизна:
-
Показана возможность проведения и определены химические выходы твердофазных механохимических реакций органического синтеза -замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолиза, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований.
-
Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность.
-
Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов.
-
Обнаружено явление образования молекулярных дисперсий - твердых растворов низкомолекулярных органических веществ - при механической активации их смесей.
-
Проведены исследования твердофазной механохимической реакции этерификации природного растительного полимера - целлюлозы -производными стабильных иминоксильных радикалов. Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения.
-
Обнаружено и изучено, в том числе специально разработанной электронно-микроскопической методикой, явление агрегации твердых
веществ-реагентов при механической активации их смесей. На примерах реакций образования стабильных радикалов и нейтрализации ароматических карбонових кислот показано, что способность частиц-реагентов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки.
-
Предложены «тестовые» химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы, для использования при сравнении интенсивности мельниц-активаторов.
-
Создана научная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых твердых дисперсных систем для использования в качестве лекарственных средств и пищевых продуктов.
Основные практические результаты:
-
Произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза низкомолекулярных органических соединений.
-
Показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов в «автоклавных» и гетерогенных жидкофазных реакциях синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов при использовании предварительно механически активированного фторида калия, как источника фторид -иона.
-
Получены образцы лекарственных средств оксазепама, сибазона и мезапама, обладающие повышенной скоростью высвобождения.
-
Получены образцы быстрорастворимых твердых дисперсные системы, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых лекарственных средств на основе ацетилсалициловой кислоты.
-
Разработана лабораторная и опытно-промышленная технология получения быстрорастворимых субстанций и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия и ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, а также проекты соответствующих фармакопейных статей.
-
Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания разработанных быстрорастворимых субстанции и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия, отличающихся от импортных аналогов пониженной себестоимостью и улучшенными потребительскими характеристиками. Проведено согласование и утверждение НТД, лекарственное средство зарегистрировано в РФ.
-
Проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава
ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, обоснованы преимущества разрабатываемого препарата.
-
На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов разработан способ получения быстрорастворимых твердых дисперсных систем, содержащих органические карбоновые кислоты, карбонаты металлов, азотистые основания, а также лекарственные субстанции, биологически активные вещества и вкусовые добавки для использования в составе лекарственных средств и пищевой продукции.
-
Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов.
-
В соответствии с Российскими требованиями GMP построен специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Участок оборудован специально разработанной линией механической активации, производительностью до 90 кг/час, таблетирующим и упаковочным станками, вспомогательным оборудованием. Разработаны опытно-промышленные регламенты на производство субстанции и таблеток, а также пусковой регламент на производство субстанции Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината.
И. Создана опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств и БАДов, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.
Автор выносит на защиту:
1. Доказательство возможности осуществления механохимических
твердофазных реакций органического синтеза - этерификации,
циклизации, замещения галогена, гидрогенолиза и окисления.
-
Обнаруженные реакции механохимически инициируемого твердофазного замещения хлора на фтор в хлорароматических соединениях.
-
Обнаруженное явление предварительной механической активации фторида калия в последующих гетерофазных реакциях обмена атомов хлора на фтор в хлорароматических соединениях.
-
Обнаруженное явление «молекулярного диспергирования» при механической активации твердых низкомолекулярных органических веществ.
-
Обнаруженное явление повышенной реакционной способности твердых веществ - реагентов при агрегации их частиц в условиях механической активации ударно-истирающими воздействиями
-
Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем ацетилсалициловой кислоты с карбонатами металлов, разработка на их
основе быстрорастворимых лекарственных средств и технологии их
производства. 7 Получение быстрорастворимых дисперсных систем на основе твердых
карбоновых кислот и карбонатов металлов или органических
оснований для использования в производстве лекарственных средств и
пищевой продукции. 8. Принципы оценки интенсивности мельниц-активаторов,
масштабирование процесса получения быстрорастворимых дисперсных
систем и разработка технологии их производства на проточных
мельницах.
Апробация работы:
Материалы диссертации были представлены на Всесоюзной научно-технической конференции по механохимическому синтезу (Владивосток -1990), 4th Japan-Russia Symp. On mechanochemistry (Nagoya, Japan - 1992), I Intern. Conf. On Mechanochemistry (Coshice, Checkoslovakiya - 1993), Симпозиуме «Химия растительных веществ (Ташкент - 1994), XXXVIUPAC Congress (Istanbul - 1995), XIII International Symposium on the Reactivity of Solids (Gamburg, Germany - 1996), 2-nd International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Activation (Novosibirsk - 1997), П конференция "Материалы Сибири" (Барнаул - 1998), 5-ой научно-технической конференции Сибирского химического комбината, посвященной 50-летию комбината (Северск - 1999), XVIII Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка - 2000), Международной научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности" (Томск - 2000), Международной научной конференции, посвященной 70-летию со дня рождения академика В.А. Коптюга "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск - 2001), V Межд. научн. конф. "Теоретические и экспериментальные основы создания новых высокоэффективных химико-технологических процессов и оборудования" (Иваново - 2001), II Объединенной научной сессии СО РАН и СО РАМН "Новые технологии в медицине" (Новосибирск - 2002), Международной конференции «Механохимический синтез и спекание» (Новосибирск - 2004), I и II Конференции "Фундаментальная наука в интересах развития химической и химико-фармацевтической промышленности" (Москва-2003, Пермь-2004), конференции РФФИ «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир - 2005).
Публикации: По теме диссертации опубликовано более 90 работ в виде статей в отечественных и зарубежных журналах, фармакопейных статей (стандартов качества на лекарственные средства), а также в виде описаний к патентам на изобретения, тезисов докладов на отечественных и международных конференциях, отчетов о НИР, а также оформлены два технологических регламента
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста, включая 38 таблиц, 52 рисунка, 52 схемы и состоит из введения, 10 глав, выводов, заключения, списка цитированной литературы (142 ссылки) и 20 приложений (на 93 страницах). Первая глава посвящена обзору литературы по теме диссертации, вторая - экспериментальной части, а последующие главы - изложению полученных результатов. В качестве Приложений к тексту диссертации представлены первые страницы патентов, технологических регламентов, выдержки из отчетов о фармакологических испытаниях, фармакопейные статьи и описание организованного производства.
Основные типы мельниц-активаторов, использующихся в механохимии
К настоящему времени разработано большое количество конструкций аппаратов для диспергирования твердых тел [24]. Часть из них может использоваться для механохимических исследований и производств. По виду преимущественного нагружения можно выделить три типа мельниц [2]:
1. С низкой скоростью нагружения, преимущественно сжатием (шаровые, шарокольцевые, стержневые, центробежные и т.д.)
2. Мельницы со средней скоростью нагружения, разрушающие в основном т.н. «стесненным» ударом (вибрационные, центробежно-планетарные и т.д.)
3. Мельницы с высокой скоростью нагружения, измельчающие материалы преимущественно свободным ударом (ударно-отражательного действия, ударные мельницы, дезинтеграторы и дисмембраторы, струйные и т.д.).
Следует отметить, что деление мельниц по типу физического действия весьма условно. Так, в классах 1. и 2. одновременно реализуются как ударные, так и истирающие воздействия, их соотношение зависит не столько от энергонапряженности, сколько от режима работы - величины загрузок и размеров мелющих тел, скоростей вращения.
Эффект механической активации, как правило, требует больших плотностей энергии в рабочем пространстве и механохимические эффекты в основном реализуются в аппаратах в высокой энергонапряженностью, которая характеризуется мощностью, приходящейся на единицу рабочего объема мельницы. Необходимость таких плотностей является самым жестким требованием к технической реализации процессов активации в измельчительных аппаратах. Эти условия могут быть реализованы в аппаратах со средней и высокой скоростью нагружения - вибрационных, ценробежно-планетарных, ударно-отражательных, роторно-центробежных, дезинтеграторах и других аппаратах. Сравнительно новыми и перспективными высокоэнергонапряженными измельчительными аппаратами являются аппараты планетарного типа: планетарные, дифференциальные и виброцентробежные (центробежноэллиптические) мельницы. Эти мельницы отличаются от других измельчителей траекторией движения загрузки, удельной силой воздействия на измельчаемые частицы и скоростью движения загрузки в рабочем барабане. Они работают по принципу гравитационного измельчения, который реализуется за счет взаимодействия двух центробежных полей. На рис. 1.1 и Рис. 1.2 представлена схема одной из конструкций планетарной мельницы. Частица обрабатываемого материала участвует в двух движениях: относительном движении барабанов вокруг общей оси и вращении барабанов вокруг собственной оси. Причем передача вращения барабана осуществляется с помощью вращающегося водила.
Варьируя геометрические размеры и скорости вращения можно изменять динамические условия диспергирования в широком диапазоне. Весьма приближенно, интенсивность планетарных мельниц принято оценивать в единицах "g" - ускорениях свободного падения в гравитационном поле Земли. Эта величина показывает, во сколько раз ускорение частиц под действием центробежной силы за счет вращения вокруг общей оси превышает силу гравитационного тяготения. Очевидно, что для обычных шаровых мельниц эта величина всегда составляет lg. Для планетарных мельниц достигается интенсивность в 60g и более.
На Рис. 1.3. приведена фотография такой мельницы. В ИХТТМ СО РАН разработаны и выпускаются малыми сериями планетарные мельницы дискретного действия [4,25]. Их характеристики приведены в Таблице 1.1. Разовая загрузка обрабатываемых материалов составляет от 10 г до - 1 кг. В зависимости от длительности цикла механической активации, их производительность варьируется от 50 г до 6-10 кг в час. Таким образом, эти мельницы удобны для проведения лабораторных исследований или для наработки опытных партий.
Однако для промышленных целей необходимы мельницы с гораздо большей производительностью. Эта техническая задача решается при конструировании мельниц «проточного» типа. В ИХТТМ СО РАН также разработаны и выпускаются такие аппараты [4,25], см Рис. 1.4. и Табл. 1.2. Интенсивность механического воздействия в них достигается за счет кругового или эллиптического движения продольной оси помольного барабана. Обрабатываемый материал последовательно проходит три секции (Рис.1.5.), разделяющиеся специальными перегородками. Размеры, геометрическая форма и загрузки мелющих тел каждой из секций могут различаться. При механической обработке в таких мельницах имеется довольно большое число варьируемых параметров - это скорость подачи материала, скорость «вращения» продольной оси барабанов, а также геометрические параметры мелющих тел и величины их загрузок в различных секциях барабана. Это потенциально придает процессу механической активации весьма высокую гибкость и позволяет в широком диапазоне варьировать интенсивность механических воздействий. Недостатком процедуры выбора режимов работы этих мельниц является необходимость большого расхода обрабатываемого материала и связанные с этим высокие материальные затраты, особенно значимые для дорогостоящего сырья, которым, как правило, являются низкомолекулярные органические соединения, лекарственные субстанции. К сожалению, на момент начала наших работ, не существовало методик зо масштабирования механохимических процессов в смесях веществ от лабораторных мельниц дискретного типа к проточным.
Образование стабильных иминоксильных радикалов
Была исследовании твердофазная реакция окисления диамагнитных производных имидазолин оксидов персульфатом калия, протекающая с образованием стабильных радикалов по схеме
Эта реакция хорошо изучена в растворах, и отличается высокой селективностью.
При механической активации смесей (Г) или (II) с персульфатом калия, в продуктах наблюдается интенсивный сигнал ЭПР, характерный для т.н. матрично-изолированных имидазолиновых радикалов, см. Рис. 7.1. а, б - (П+КгБгОв; в,г - (II)+ K2S2O8; а,в -активация 1 и б,г - 3 минуты, соответственно. Необходимо обратить внимание на весьма важный факт - продукты реакции, очевидно, не локализованы в районе контакта твердых фаз реагентов, а распределены в виде твердого раствора в матрице исходного органического вещества. Степени превращения исходных веществ не превышают нескольких процентов, во всяком случае не фиксируются изменения ИК-спектров и дифрактограмм. Концентрация продуктов - радикалов линейно зависит от времени активации, см. Рис.7.2, где а - (П+КгБгОз, б - (II)+ K2S2O8. Видно, что скорости реакций с участием (I) и (II) существенно различаются - в 2,6+0,5 раз. В то же время, в случае жидкофазного окисления, скорости реакций практически совпадают, что, в сущности, не удивительно в силу подобия природы этих веществ.
При хранении активированных образцов также наблюдаются изменения в спектрах ЭПР, свидетельствующие о продолжающемся химическом взаимодействии (Рис. 7.3.).
Очевидно, что вещество (II) и в этом случае проявляет более высокую реакционную способность по сравнению с (I). Обращает внимание изменение формы линии ЭПР. При хранении увеличивается в основном центральный компонент спектра (Рис. 7.3, г). Это можно интерпретировать, что образующиеся радикалы локализованы на небольших расстояниях друг от друга и их спектр ЭПР подвержен «обменному сужению». Таким образом, логично предположить, что радикалы образуются в зоне непосредственного контакта твердых фаз реагентов. Причем площади контактов систем, содержащих (I) и (II) различаются. "2»
Исходные вещества/увеличение - слева направо: (I)/500, (II)/500, K2S2Og/35.
Мы также исследовали с помощью электронной сканирующей микроскопии изменения морфологии частиц реагентов.
Как видно из фотографий, при механической активации смесей реагентов образуются агрегаты мелкодисперсных частиц, по видимому смешанного состава. Степень агрегации (1)+К28г08 существенно ниже, чем в (II)+ K2S2O8. Это подтверждается измерениями удельной поверхности - Буд = 2,3 и 0,7 м2/г, соответственно.
По нашему мнению, именно различие в способности к агрегации определяет различия реакционной способности исследованных систем. При агрегации частиц образуется контакт твердых фаз реагентов - реакционный интерфейс. Чем больше его площадь, тем выше скорость механохимической реакции. Именно поэтому скорости механохимических реакций различаются, в противоположность «жидкофазному» окислению. С другой стороны, в уже образовавшихся агрегатах (композитах), после механической активации, реакция образования радикала также имеет место, но уже с меньшими скоростями. В этом случае мы также наблюдаем большую реакционную способность (II) по сравнению с (I).
При механической активации, в условиях ударно-истирающих воздействий происходит постоянное обновление реакционного интерфейса. В местах контакта под воздействием механических нагрузок возникают зоны пластической деформации с повышенной диффузионной подвижностью. Это способствует «отводу» радикалов из зоны интерфейса и распределению его в матрице исходного вещества. После механической активации массоперенос продукта - радикала - из зоны интерфейса почти прекращается и мы наблюдаем появление радикалов, локализованных в зоне твердофазного взаимодействия.
Таким образом, наши эксперименты показывают, что способность твердых фаз реагирующих веществ к образованию агрегированных композитных частиц в условиях механической активации является важным фактором, определяющим скорость механохимической реакции.
Получение лабораторных образцов быстрорастворимой субстанции и таблеток на основе композиции АСК - ШгСОз
Учитывая требования быстрорастворимости и химической стабильности продукта механической активации, было необходимо оптимизировать состав и условия механической активации.
Мы оценили свойства быстрорастворимых дисперсий при различном соотношении компонент АСК / Na2C03. Были выбраны мольные (весовые) соотношения 2/1(77,7/22,7 вес.%), 1/1(64,0/36,0 вес.%) и 0,5/1(46,0/54,0 вес.%). Все соотношения позволяли получить прозрачный водный раствор. Но материал, приготовленный по соотношению 2/1 плохо смачивался водой, его скорость растворения была замедлена по сравнению с другими композициями. Вероятной причиной этого является большой объемный избыток твердой фазы АСК - до 85% - по нашим оценкам. Материал, приготовленный по соотношению 0,5/1 по измерениям, принятым в Фармакопее давал нежелательную сильнощелочную реакцию раствора (1% раствор, рН 10). Таким образом, для дальнейшей разработки нами было принято соотношение АСК/ИагСОз =1/1(64,0/36,0 вес.%).
Оптимизация условий механической активации имела в виду подбор параметров работы мельницы ВМ-1 - загрузка обрабатываемого материала, мелющих тел, скорость вращения и времени обработки - обеспечивающих получение быстрорастворимого и наиболее стабильного при хранении материала. В сущности, все вышеперечисленные параметры связаны между собой. Так, увеличение загрузки обрабатываемого материала снижает интенсивность механической обработки и требует ее большей длительности для достижения необходимого эффекта. Изменения загрузки мелющих тел и скорости вращения в ограниченных пределах имеет также сходные соотношения с временем активации. Таким образом, при использовании стандартных загрузок материала и мелющих тел (см. экспериментальную часть), мы варьировали только один параметр -время механической обработки.
В таблице 9.3 приведены данные зависимости стабильности материала при хранении от длительности механической обработки на мельнице ВМ-1. Видно, что длительность обработки в 2-6 часов является наиболее предпочтительной. При коротких временах не успевает сформироваться композитные агрегаты соды и АСК (см. разделы 7.2 и 7.3), а при длительных временах - более 6 часов - начинается механохимическая реакция нейтрализации, ускоряющая гидролиз АСК.
Следующей задачей было создание лекарственной формы - таблеток, по своим характеристикам позволяющим реализовать потенциальные преимущества механохимической технологии.
Как упоминалось ранее, основной недостаток существующих быстрорастворимых таблеток аспирина состоит в большом количестве вспомогательных веществ. В нашем случае это количество составляет всего 36%. Это означает, что при терапевтической дозировке в 0,400 г АСК, общий вес таблетки составит всего 0,64 г. Такие таблетки вполне пригодны для приема путем проглатывания. Учитывая, что скорость всасывания АСК в желудке составляет около 0,25 1/час, желательно добиться, чтобы время полного растворения таблетки в желудке не превышало 10 минут. В этом случае способ проглатывания таблетки будет фармакологически эквивалентен приему раствора.
Вместе с тем, необходимо оставить возможность приема препарата в виде раствора после предварительного растворения таблетки, то есть максимально ускорить растворение таблетки. Эти два требования сочетаются при времени растворения 2-5 минут. Наибольшее влияние на скорость растворения таблеток, полученных из твердых дисперсных систем АСК/карбонаты металлов оказывает фактор усилия прессования. Эксперименты показали, что эта величина должна быть в пределах 3,0 - 7,5x10 н/м . При давлении прессования менее 3,0х107 н/м2 получаемые таблетки не обладают необходимой прочностью, требования к которой изложены в [101]. При давлении прессования более 7,5x107 н/м2 получаемые таблетки растворяются за время, превышающее 5 минут. Критерием эффективности применения разработанных нами растворимых таблеток АСК мы приняли фармакокинетические характеристики и биодоступность при двух способах приема - раствора таблеток и их глотания без предварительного растворения определенные на лабораторных животных - кроликах. Для этого были проведены стандартные измерения динамики концентрации в крови основного метаболита аспирина салициловой кислоты. В Таблице 9.4 приведены данные максимальных концентрации в крови, время их достижения, а также биодоступность и скорость всасывания при приеме раствора известных «шипучих» таблеток Аспирин+С фирмы БАЙЕР, а также раствора и таблеток нашего препарата. Как видно из таблицы, в пределах экспериментальной точности, фармакокинетические характеристики этих препаратов и их способов приема не различаются. Таким образом, показана биоэквивалентность двух способов приема разработанных таблеток растворимого аспирина. Способ получения быстрорастворимых дисперсных систем и таблеток ацетилсалициловой кислоты защищен патентом [102].
На основании приведенных данных было принято решение о разработке быстрорастворимого лекарственного средства ацетилсалициловой кислоты состава АСК / Na2CO;$ (64,0/36,0 вес%), первоначально названного «Аспинат», в виде таблеток общим весом 0,64г и содержании АСК 0,4г. Для этого нами была разработана соответствующая НТД и проведены фармакологические испытания, см главу 10.
Разработка НД (фармакопейных статей)
Нами, совместно с Пермской химико-фармацевтической академией, были разработаны проекты фармакопейных статей на быстрорастворимую дисперсную систему АСКЖагСОз, как на фармацевтическую субстанцию, и на таблетки, как готовое лекарственное средство.
Большинство показателей качества и методики их определения были взяты на основе Государственной Фармакопеи СССР, XI издания.
Однако, нами были дополнительно разработаны оригинальные методики определения содержания ацетилсалициловой и салициловой кислот с помощью ВЭЖХ, а также определения натрия карбоната путем потенциометрического титрования.
Фармакопейные статьи прошли соответствующую экспертизу и утверждены приказом МЗ РФ.
Это ВФС 42-3331-99 на субстанцию [133] и ВФС 42-3332-99 [134] (см. Приложения 5,6) на таблетки Аспината (старое торговое название нашего препарата быстрорастворимого аспирина, ныне используемое торговое название «Аскопирин».
Далее приводятся пояснения к выбранным методам анализа и количественным показателям.
Аспинат - смесь Ацетилсалициловой кислоты (в дальнейшем АСК) с безводным натрия карбонатом - оригинальный отечественный препарат, полученный в Институте химии твердого тела и механохимии СО РАН (г.Новосибирск) методом твердофазной механохимической технологии. Технология получения препарата защищена патентами РФ [100,102]. Аспинат является водорастворимым препаратом АСК, оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, болеутоляющее, антиагрегантное действие.
Проект ВФС составлен в соответствии с [135] на основе аналитических данных образцов, полученных в лабораторных условиях в Институте химии твердого тела и механохимии СО РАН (г.Новосибирск).
АСК смешивается в эквимолярных соотношениях с безводным натрия карбонатом. Смесь подвергается обработке по методу твердофазной механохимической технологии.
Суть ее заключается в обработке порошкообразной смеси компонент ударно-истирающими механическими воздействиями в специально сконструированных мельницах-активаторах. При этом сперва происходит дробление, а затем агрегирование частиц реагентов. Условия приготовления подобраны специальным образом, чтобы сформировать композитные (состоящие из ультрадисперсных частиц соды и АСК) частицы порошка, но не проводить реакцию нейтрализации:
Однако указанная реакция очень быстро проходит при гидратации порошка во время его растворения в воде (что обеспечивается особой морфологией частиц порошка субстанции), обеспечивая его высокую скорость растворения и растворимость.
Таким образом, порошок аспината представляет из себя твердую дисперсную систему, состоящую из кристаллических фаз АСК и карбоната натрия и подготовленную к реакции нейтрализации при гидратации.
Использование в составе препарата натрия карбоната (в качестве нейтрализатора) в сочетании с особой технологией получения субстанции Аспината позволяет повысить относительное содержание АСК в субстанции (до 60-66 %) по сравнению с традиционными "шипучими" препаратами аспирина (всего 10-13% в «шипучих» таблетках Аспирина UPSA и BAYER), что существенно улучшает технико-экономические и потребительские качества. Натрия карбонат разрешен к применению в составе таблеток Фармакопеей США XXII и XXIII изданий и входит в состав импортируемых таблеток, разрешенных к применению в РФ (например, «шипучих» таблеток "Эффералган"-ПАРАЦЕТАМОЛ фирмы UPSA).
Раздел "Описание" Внешний вид препарата определяется визуально. Аспинат представляет собой белый аморфный порошок без запаха или со слабым запахом уксусной кислоты, являющейся продуктом частичного гидролиза ацетилсалициловой кислоты (на салициловую и уксусную кислоты). Степень гидролиза контролируется по содержанию салициловой кислоты, (см. раздел Свободная кислота салициловая). Гигроскопичен. При хранении при температуре +40С и относительной влажности 90% в течение 5 суток происходит поглощение влаги, выражающееся в размокании и увеличении веса образца более, чем на 20%. Одновременно происходит реакция нейтрализации ацетилсалициловой кислоты натрия карбонатом (см. раздел Технология получения пояснительной записки) и ее гидролиз (см. раздел Свободная кислота салициловая) с образованием салициловой и уксусной кислот (или их натриевых солей). Эти характеристики введенаы в проект ВФС.
Раздел "Растворимость" Определена фактическая растворимость препарата в соответствии с общей статьей ГФ XI, вып.1 [101], с. 175. В проекте ВФС приведены растворители, принятые Государственной фармакопеей. Данные фактической растворимости образцов Аспината представлены в Таблице 10.1.
Раздел "Подлинность" В качестве испытаний на подлинность предложены следующие реакции.
1. Реакция щелочного гидролиза. Основана на свойстве АСК при гидролизе в щелочной среде и последующем подкислении образовывать белый кристаллический осадок АСК, который определяют по образованию окрашенного в фиолетовый цвет комплексного соединения с железа окисного хлоридом:
2. ИК - спектроскопия используется для идентификации в субстанции АСК. Для этого регистрируется ИК-спектр высушенного экстракта субстанции в хлороформе и сопоставляется с спектром стандартного образца АСК. В качестве последнего может использоваться субстанция АСК ФС 42-2688-94. Совпадение полос поглощения в ИК-спектрах свидетельствует о идентичности веществ.
3. Реакция разложения натрия карбоната (гидрокарбоната). Основана на свойстве минеральных кислот разлагать карбонаты (гидрокарбонаты) с выделением диоксида углерода, выделяющегося в виде пузырьков газа:
Раздел "рН" Предложено определять рН 1% водного раствора препарата потенциометрическим методом. рН раствора должна находиться в пределах 8,3-9,7, что обусловлено гидролизом натрия гидрокарбоната и натрия ацетилсалицилата
![СИНТЕЗ (4-ФТОРБЕНЗИЛ)[R-(1H-ТЕТРАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ]АМИНОВ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ](/i/i/5406/570610.png "СИНТЕЗ (4-ФТОРБЕНЗИЛ)[R-(1H-ТЕТРАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ]АМИНОВ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Павлов Антон Викторович")
