Содержание к диссертации
Введение
1 Состояние научных исследований в области синтеза алкилфосфоновых кислот и их производных 14
1.1.1 Прямые методы получения аминоалкилфосфоновых кислот ...14
1.1.2 Синтез аминометилфосфоновых кислот на основе монохлоруксусной кислоты и ее производных
1.1.3 Окисление фосфонометиламинов 20
1.1.4 Прочие способы получения N-фосфонометилглицина 22
1.1.5 Пестицидная активность алкилфосфоновых кислот и их производных 26
1.2 Методы получения аминоуксусной кислоты (глицина) 34
1.3 Синтез метионина. 36
1.3.1 Синтез метионина на основе малонового эфира 36
1.3.2 Получение метионина на основе аминомалонового эфира 37
1.3.3 Использование циануксусного эфира в качестве сырья для производства метионина 39
1.3.4 Способы получения метионина из ацетоуксусного эфира 39
1.3.5 Синтезы метионина по Штреккеру 40
1.3.6 Гидантоиновый метод получения метионина 43
1.3.7 Получение метионина из а-амино-у-бутиролактона 48
1.3.8 Азлактонный метод синтеза метионина по Эрленмейеру 49
1.3.9 Другие методы получения метионина 51
1.4 . Азотистые аналоги сульфонов 54
1.4.1 Методы получения сульфоксиимидов. 55
1.4.2 Реакции сульфоксиимидов 56
1.5 Кормовые добавки для животных и птиц 59
2 Обсуяедение результатов 83
2.1 Синтез N-фосфонометилглицина (ФМГ) 83
2.2 Синтез N-фосфонометилглицина из 2,5-дикетопиперазина 90
2.3 Получение N-фосфонометилглицина на основе №,№-диметил-№гид- разинуксусной кислоты 91
2.4 Z-E-изомеризация №нитрозо-№фосфонометилглицина... 93
2.5 Исследование кислотной диссоциации №-нитрозо-М-фосфонометил-глицина методом ЯМ спектроскопии 95
2.6 Изучение кислотной диссоциации некоторых аминофосфонатов 100
2.7 Электрохимическое поведение ^№бис-(фосфонометил)-глицина в слабых растворах кислот 104
2.8 Синтез внутренней соли ^№бис-(фосфонометил)-глицина 107
2.9 Гидролиз тетраметилового эфира ^№бис-(фосфонометил)-глицина... 108
2.10 Разработка технологии производства N-фосфонометилглицина. Предпосылки превращения N-бис -(фосфонометил)-глицина в N-фосфоно-метилглицин 114
2.10.1 Исследование взаимодействия бис-(метиленфосфоновых)-кислот с некоторыми окислителями 120
2.10.2 Исследование превращения^,№бис-(фосфонометил)-глицина под воздействием хлора в водной среде 125
2.10.3 Интенсификация процесса дефосфорилирования Щ^-бис-(фосфоно-метил)-глицина 132
2.10.4 Исследование некоторых аминофосфонатов методом ЯМР высокого разрешения в твердом теле 138
2.10.5 Рентгеноструктурное исследование кристаллической и молекуляной структуры полугидрохлорида N-фосфонометилглицина 144
2.10.6 Рентгеноструктурное, ЯМР- и ИК-спектроскопическое исследование дигидрата ^№бис-(фосфонометил)-глицина .' 150
2.10.7Анализ формы связи N-фосфонометилглицина с различными растворителями с помощью кинетических кривых сушки 162
2.10.8. Влияние воды на этирификацию N-фосфонометилглицина 167
2.10.9. Очистка сточных вод, содержащих фосфорилированный глицин 169
2.10.10. Технологическая схема производства глицина 173
2.10.11.Технологическая схема производства№фосфонометилглицина 177
3 Аминофомфанаты 181
3.1 Аминофосфонаты: синтез, строение 181
3.1:1 Гетероциклические аминофосфонаты. 181
3.1.2 Линейные аминофосфонаты 186
3.1.3 Исследование взаимодействия некоторых метилфосфоновых кислот с разбавленной азотной кислотой. 188
3.1.4 Электрохимическое поведение фосфорилированных производных ами- ноуксуснойи аминомасляныхкислот ...196
3.2 Технологическая схема получения аминофосфонатов 201
4 Разработка технологии производства препарата «Полизон» 204
4.1 Синтез препарата "Полизон" 204
4.2 Кислотный гидролиз 2-амино-4-(метилсульфонимидоил)-бутановой кислоты 208
4.3 Термическая стабильность 2-амино-(метилтио)-бутановой кислоты и некоторых ее производных 213
4.4 Реакции 2-амино-4-(метилтио)-бутановой кислоты и ее производных с фенилизотиоцианатом 217
4.5 Технологическая схема производства препарата «Полизон» 222
5 Биологические свойства полученных соединений 227
5.1 Новый гербицидный состав на основе изопропиламинной соли N-фосфонометилглицина 227
5.2 Гербицидные свойства новых циклогексиламинных солей N-фосфоно- метилглицина (ФМГ).. 228
5.3 Изучение гербицидной активности гетероциклических аминофосфона- тов 230
5.4 Изучение фунгицидной активности фосфорилированных аминокислот...235
5.5 Исследование альгицидной активности аминокислот и некоторых их производных 238
5.6 Биологические свойства побочных продуктов производства глицина 242
5.7 Свойства и практическое использование кубового остатка производства N-фосфонометилглицина 244
5.8. Биологическая активность препарата «Полизон» 249
5.9 Изучение возможного отдаленного нейротоксического действия препарата «Полизон» 255
5.10 Изучение тератогенных, эмбриотоксических и мутагенных свойств «Полизона» 263
6 Эскпериментальная часть 278
6.1. Исходные соединения и материалы, используемые для проведения экспериментальных работ ..278
6.2. Методика снятия спектров ЯМР в твердом теле 280
6.3. Рентгеноструктурное исследование кристаллической и молекулярной структуры полугидрохлорида N-фосфонометилглицина. 281
6.4. Рентгеноструктурное, ЯМР и ИК-спектроскопическое исследование дигидрата N, К-бис-(фосфонометил)-глицина 282
6.5. Изучение гербицидной активности . 283
6.6. Определение фунгицидной активности фосфонатов 284
6.7 Изучение альгицидной активности аминокислот и некоторых их производных 285
6.8 Свойства побочного продукта производства ФМГ в качестве состава для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий 285
6.9 Термографические исследования. 286
6.10 Методика электрохимического окисления фосфонатов 287
6.11. Синтез соединений 288
Выводы 292
Литература
- Пестицидная активность алкилфосфоновых кислот и их производных
- Получение N-фосфонометилглицина на основе №,№-диметил-№гид- разинуксусной кислоты
- Исследование взаимодействия некоторых метилфосфоновых кислот с разбавленной азотной кислотой.
- Термическая стабильность 2-амино-(метилтио)-бутановой кислоты и некоторых ее производных
Введение к работе
Программа социального прогресса и повышения народного благосостояния имеет в своей основе задачу ускоренного развития агропромышленного комплекса Российской Федерации [ 1 ].
Решение этой задачи должно обеспечить значительное увеличение продукции сельского хозяйства. Программой предусмотрено надежное обеспечение страны продовольствием и сельскохозяйственным сырьем.
Неотложной задачей является всемерная интенсификация сельскохозяйственного производства.
Интенсивное земледелие, основанное на широком использовании химии-ческих средств защиты растений (ХСЗР) от сорняков и вредителей, применение минеральных удобрений, прочно вошло в практику сельскохозяйственного производства.
К основным продуктам питания принадлежит продукция животноводства и птицеводства. Удовлетворение населения в животных белках и жирах должно базироваться на полноценных рационах кормления и современных, экологически безвредных средствах интенсивного откорма - стимуляторах роста. В свою очередь кормовая база животноводства и птицеводства неразрывно связана с растениеводством. Известно, что от болезней, вредителей и сорняков потери мирового урожая оцениваются приблизительно в одну треть.
После распада СССР и переходу к рыночным отношениям обеспечение сельского хозяйства Российской Федерации современными ХСЗР сократилось за период с 1991 по 1998 почти в 16 раз. Потери урожая зерновых в 1986 -1990 годах составляли 25% в 1991-1995 уже 31,5% картофеля 34,6% и 46,2% соответственно [2]. Из-за недостатка в оборотных средствах остановились многие химические предприятия, производившие ХСЗР, продукция многих из них морально устарела. На очень низком уровне остается обеспечение фактической потребности сельского хозяйства пестицидами.
В последние годы на постоянной основе ХСЗР и препараты ветеринарного назначения, а также кормовые добавки для животноводства приобретаются за рубежом . Таким образом, аграрный спектр экономики превратился в отрасль, практически, полностью зависимую от импорта.
В период с 1992 по 1999г. в «Список пестицидов, разрешенный к применению в Российской Федерации» большинство препаратов было внесено инофирмами, выступившими в качестве регистрантов.
Метод селекции устойчивых к заболеваниям и сорнякам растений является экономичным. Однако этот метод не может решать все проблемы, так как не существует абсолютной устойчивости к вредным организмам. Приобретенным селекционным путем устойчивость со временем будет преодолена вредителями, возбудителями болезней. Поэтому химический метод защиты растений является одним из главных условий в формировании объемов производства сельскохозяйственной продукции. При этом основными требованиями, предъявляемыми к пестицидам, должны быть безопасность для окружающей среды, возможность получения с их помощью высококачественных кормов для сельскохозяйственных животных.
Практика мирового земледелия свидетельствует о том, что до 25-30% урожая обеспечивают средства защиты растений [1].
Одним из наиболее важных классов современных ХСЗР являются гербициды - препараты, предназначенные для борьбы с сорной растительностью.
В последние годы большое развитие получили фосфорорганические гербициды, инсектициды и регуляторы роста растений: N- фосфонометилглицин (глифосат), трибутилтиофосфат (бутифос), карбамоилэтилфосфонат (кренаит), 2 - хлорэтилфосфоновая кислота (этрел) [3].
Фосфорорганические гербициды и регуляторы роста растений характеризуются быстротой действия и высокой эффективностью, а также низкой персис-тентностью и отсутствием остатков в продуктах урожая [4].
Успехи, достигнутые в последние годы в области синтеза фосфороргани-ческих пестицидов, предопределили возросший интерес к разработке методов получения аминофосфоновых кислот и их производных.
Поэтому разработка технологичных экологически приемлемых методов промышленного производства фосфорилированных аминов и аминокислот является актуальной задачей.
Уровень потребления населением России мясных и молочных продуктов питания продолжает сокращаться и составляет около 55% рекомендуемых норм потребления. Это свидетельствует об ухудшении структуры питания, поскольку основным источником белка являются мясные и молочные продукты. Поэтому требуется улучшить степень экономической доступности продовольствия для потребителей с низким доходом.
С другой стороны спрос со стороны животноводства является основным стимулом роста производства зерна. Однако из-за несбалансированности рационов по белку более половины фуражного зерна используется в животноводстве неэффективно. Это негативно сказывается на продуктивности животных.
В целях повышения продуктивности животноводства и птицеводства необходимо не только использовать корма, сбалансированные по микроэлементам, минеральным веществам, витаминам и аминокислотам, но и применять современные экологически чистые препараты, действие которых направлено на усиление белкового обмена. Это даст возможность более полно реализовать генетический потенциал животных, усилить энергию их роста не только без ущерба для качества продуктов питания, но и позволит во многом улучшить их функциональные характеристики.
Целью работы являемся разработка удобных технологических и экономически эффективных методов получения N-фосфонометилглицина и гербицидов на его основе, синтез ациклических и гетероциклических фосфорилированных аминов, аминокислот и выявление среди них биологически активных соединений.
Практическая значимость проведенного исследования состоит в: - создании опытных установок производства глицина и N-фосфонометилглицина и выпуске опытной партии технического продукта в количестве двух тонн;
- использовании отходов производства N-фосфонометилглицина в качестве средства борьбы с сульфатовосстанавливающими бактериями в процессах нефтедобычи;
- использовании побочного продукта производства глицина как консерванта высоковлажных кормов при их силосовании;
- выявлении среди фосфорорганических гетероциклических соединений ве ществ, обладающих высокой гербицидной активностью;
- разработке технологии современного, экологически чистого стимулятора продуктивности животных и птиц «Полизон», разрешенного к использо ванию на всей территории Российской Федерации;
проведении государственных производственных испытаний «Полизона», подтвердивших его высокую экономическую эффективность, отсутствие мутагенных, тератогенных и эмбриотоксических свойств;
- создании производства «Полизон» мощностью 60 т/год;
- выпуске опытной партии «Полизона» в количестве 2 тонны.
В результате систематических исследований, полученных экспериментальных результатов, созданных на их основе производственных процессах в диссертационной работе обобщены и изложены научно-обоснованные технологические решения, внедрение которых вносит значительный вклад в развитие экономики страны, в частности, ее агропромышленного комплекса. Это заключается в разработке:
а) технологичных экологически приемлемых методов промышленного производства гербицидов, характеризующихся быстротой действия, высокой эффективностью, низкой персистентностью и отсутствием остатков в продуктах урожая и
б) создании технологии производства современного стимулятора повышения продуктивности животных и птиц, разрешенного к применению на всей территории Российской Федерации.
Таким образом, решена крупная научная проблема, имеющая важное хозяйственное значение.
Научная новизна:
- разработан новый метод синтеза N-фосфонометилглицина;
- синтезированы новые гетероциклические соединения на основе N-фосфонометилглицина, впервые изучена их биологическая активность, выявлены препараты с высокой гербицидной активностью и предложены технологичные методы их получения;
- впервые экспериментально разработан экологически чистый электрохимии-ческий способ получения монофосфорилированной у-аминомасляной кислоты с потенциально высокой биологической активностью;
- реализовано в промышленном масштабе производство фосфонометилглици-на и «Полизона» с использованием стандартного технологического оборудования, футерованного специальными коррозионно устойчивыми материалами.
Личный вклад автора состоит в постановке цели и задач исследований, выборе объектов и физико-химических методов исследований, непосредственном участии в проведении основных экспериментов, проектировании технологических схем, подборе материалов для осуществления производства, систематизации полученных результатов, формулировании научных положений и выводов, участии в обсуждении и интерпретации всех экспериментальных результатов, включая данные биологических исследований. Вклад автора является решающим во всех разделах работы.
Публикации и апробация работы. Основное содержание работы изложено в 62 публикациях, в том числе 13 статей, 32 тезисов докладов, 17 патентов и авторских свидетельств. Материалы работы докладывались на II Всесоюзной конференции по химии фосфорорганических соединений (Ленинград, 1982г.), на I Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1985г.), на научно-техническом совещании по химическим реактивам (Уфа, 1986 г.), на Башкирской республиканской научной конференции, посвященной 275-летию со дня рождения Д. И. Менделеева (Уфа, 1986 г.), на научно-технической конференции «Пути повышения эффективности разработок химических средств защиты растений (ВНИТИГ, Уфа, 1986 г.), на Всесоюзном симпозиуме
«Гетерогенный катализ в химии гетероциклических соединений (Рига, 1987г.) на конференции «Пути ускорения научных разработок химических средств защиты растений» (Башкирское республиканское ВХО им. Д. И. Менделеева, Уфа, 1987г.) на VII Всесоюзной конференции по электрохимии (Черновцы, 1988г.), на III Всесоюзном совещании по химии и применению комплексонов и комплексонатов металлов (Челябинск, 1988г.), на научно-технической конференции Химия и технология ацеталей. Органические реактивы на их основе (Уфа, 1988г.), на научно-практической конференции, посвященной 55-летию ГУ Краснодарской НИВС (Краснодар, 2001г.).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста, включает 62 таблицы, 54 рисунков, библиографию из 365 ссылок.
Основная часть экспериментальной работы выполнена автором или под его руководством сотрудниками ООО «Подивит» (г.Уфа).
Автор выражает глубокую признательность всем организациям, предприятиями их сотрудникам, которые принимали участие в исследованиях и разработках, положенных в основу данной работы: Казанскому государственному технологическому университету; Краснодарскому научно-исследовательскому ветеринарному институту; Государственному научно-исследовательскому институту контроля, стандартизации и сертификации ветпрепаратов; ООО «Подивит», г. Уфа; Институту биологии Уфимского Научно-исследовательского центра Российской Академии Наук; Научно-исследовательскому институту гербицидов и регуляторов роста растений, г.Уфа; Научно-исследовательскому институту «Нефтеотдача» г.Уфа; Башкирскому государственному медицинскому институту; Башкирскому государственному аграрному университету; Всерос-сйскому научно-исследовательскому институту мясного скотоводства; Федеральному государственному унитарному предприятию «Авангард», г. Стерли-тамак; Волгоградскому ОАО «Химпром»; Институту реактивов и особо чистых веществ (ИРЕА), г. Москва; Башкирскому научно-исследовательскому институту сельского хозяйства.
Пестицидная активность алкилфосфоновых кислот и их производных
Многостадийность указанного способа, применение токсичного акрйло-нитрила, недостаточо высокий выход целевого продукта препятствуют организации промышленного производства.
Разработан способ получения N-фосфонометилглицина гидролизом нитрила N-фосфонометилглицина. Исходный нитрил образуется с 65%-ным выходом при взаимодействии аминометилфосфоновой кислоты с формальдегидом при рН=8 и температуре 0-5 С и дальнейшей реакцией полученного продукта с цианистым калием при рН=8 [58]. ПН" 1) (HO)2P(0)CH2NH2 + СНгО - -+- (HObP CrfeNHC OH 2) (HO)2P(0)CH2NHCH20H + KCN - (HO)2P(0)CrtNHCH2CN 3) (HO)2P(0)CH2NHCH2CN - (HO)2P(0)CH2NHCH2COOH
Низкий выход продукта, применение высокотоксичного цианистого калия, отсутствие промышленных мощностей по производству аминометилфосфоновой кислоты ограничивают использование описанного способа.
Как видно из рассмотренных материалов, существует достаточно много способов получения N-фосфонометилглицина с использованием различных видов сырья и реагентов.
Наибольшее внимание заслуживают методы избирательного окисления N-фосфонометилиминодиуксусной кислоты, что связано с достаточно большим выходом целевого продукта. Однако, отсутствие сырьевой базы для промышленного производства N-фосфонометилиминодиуксусной кислоты побуждает искать другие более экономичные пути.
Таким образом, анализ литературных данных по способам получения N-фосфонометилглицина свидетельствует, что наиболее перспективным и доступным способом получения является окисление N-Kap6oKCHMeTmi-N,N-бис-метиленфосфоновой кислоты. Это соединение было положено в основу разработки промышленного способа получения N-фосфонометилглицина.
Проведенные исследования по выбору метода получения N-фосфонометилглицина из №бис-(фосфонометил)-глицина предполагает выполнить следующее: - установить химизм процесса; - установить и эксперементально проверить отдельные стадии механизма реакции окисления; - изучить влияние различных факторов на скорость реакции, разработать оптимальные условия ведения процесса; - результаты исследований положить в основу разработки промышленной технологии производства N-фосфонометилглицина.
Алкилфосфоновые кислоты и их производные обладают, в основном, гербицидной и росторегулирующей активностью. Некоторые производные этого класса соединений проявляют и другие пестицидные свойства [59]. Напри мер, у-амино-у-карбоксипропилметилфосфоновая кислота проявляет бактерицидное действие [60].
Фунгицидные свойства обнаружены у алкиламинометилфосфоновых кислот и их эфиров [61]: О RO\ RC/ Р— CH2NHR1 В качестве фунгицидов предложено использовать производные 1-(Ы-ацил) аминоэтилфосфоновой кислоты [62]: О II Р— СН—NH— OCR R04" RC/ і СНз Фунгицидной и акарицидной активностью обладают ацилпроизводные гидро-ксиметилфосфоновой кислоты [63].
Запатентованы гетероциклические дитиофосфонаты, применяемые в качестве инсектоакарицидов [64]. В качестве ретардантов предложено использовать ос-аминометилфосфо наты [65]: О R04. R1Ox II Y P-CHZ—NH2
Росторегулирующей активностью обладают гидразиниевые соли 2-хлорэтилфосфоновой кислоты [66 - 71], или смесь диметиламинометан-бис-фосфо-новой кислоты с 2-хлорэтилфосфоновой кислотой [72], для этой же цели можно использовать смесь бис-гидразиниевой соли 2-хлорэтил-фосфоновой кислоты с бутилкаптаксом [73], смесь 2-метилпирролидона-2 с 2-галоидэтил-фосфоновой кислотой [74]: / но1-с но N-CH2—СООН ЭД-Карбоксиметил-М,К-бис-(метиленфосфоновая)-кислота (глифосин, поларис) служит регулятором роста сахарного тростника при норме расхода 2,8-5,6 кг/га. Применение препарата повышает содержание сахара в троснике [75]. В качестве гербицидных препаратов предложено использовать эфиры диалкоксикарбонилэтиламиноэтилендифосфоновой кислоты [76]. О / Нр\И_ PhO СН—NHCH2COOR Гербицидные свойства обнаружены у производных 2-амино-4-(метил-фосфоно)-бутановой кислоты [77]: НО\ " Р-СН2—СНг-СН-СООН NH2 Бис-фосфорилированные производные обладают гербицидным профилем биологической активности [78]. О R О нет он Широкую известность в качестве росторегулирующих препаратов получили алкилтиопроизводные фосфоновых кислот [79]: X z R10\H I P /P-S-CH-CHs-S-Y В литературе описаны также аминометилфосфонатные гербициды [80]: RO\ ROx О II Р—СНг N СНг—COOR1 -J3-n В состав гербицидного препарата [81] входит г Г-(3-метилпиридил-2)-амино-метилендифосфоновая кислота или ее соли. Наибольшее практическое применение получил гербицид [82-85], созданный на основе N-фосфонометилглицина и его производных [86], получивший название - глифосат: R10\ R20 /P-CHz-NH-CHs-C-R
Глифосат может применяться в качестве гербицида избирательного и сплошного действия для борьбы с сорными растениями и, в частности, активен против пырея ползучего, вьюнка, мышея и ряда других сорняков при применении в период вегетации. Обладает флоэмным действием и способен передвигаться по растению, попадая из наземной части в корни.
Для уничтожения однолетних сорняков достаточно дозы 0,36-1,12 кг/га, многолетних - 1,12-4,48 кг/га. Для уничтожения кустарников, вьюнков дозы повышают до 2,8-5,6 кг/га [87].
зо При минимальной норме расхода (1 кг/га) сравнительно недолго сохраняется в почве и через 2-4 недели обработанные участки могут засеваться злаковыми культурами [88].
Методы борьбы с сорной растительностью при помощи глифосата описаны в ряде работ [89, 90].
Изучалось влияние на фитотоксичность глифосата состава воды [91], поверхностно-активных веществ [92], синергистов [93, 94]. Применению глифосата посвящено также несколько обзоров [95- 97]. В качестве гербицидов предложено использовать также некоторые N-производные N-фосфонометилглицина: №(перфторацил)-Ы-фосфонометил-глицин [98, 99]
Получение N-фосфонометилглицина на основе №,№-диметил-№гид- разинуксусной кислоты
Недостатком этого метода является термическая нестабильность циангид-рина. Запатентован способ получения метионина реакцией циангидрина акролеина с избытком метилмеркаптана и 1-4 молями аммиака [134]. Химизм процесса может быть отражен следующей схемой: NH Н О CH2=CH-CH-CN + CH3SH CH3SCH2CH2CH-CN 2 CH3SCH2CH2CHCOOH ОН NH2 NH2
Процесс рекомендуют проводить в присутствии водного органического растворителя, в котором содержание воды составляет не более 50% весовых. Температура процесса 30-200С.
Применение токсичного циангидрина акролеина, недостаточно высокий выход целевого продукта препятствуют организации производства метионина по этому методу.
Разработан способ получения метионина в одну стадию [135] реакцией акролеина с синильной кислотой, метилмеркаптаном и аммиаком: СНгСНСНО + HCN + NH3 + CH3SH CH3SCH2CH2CHCOOH NH В этой схеме апробированы: карбонат аммония, сульфат аммония, цианистый аммоний, бикарбонат аммония, ацетат аммония и другие аммониевые соли, генерирующие аммиак в условиях реакции. Температура процесса 30-200С.
Необходимость применения в этом процессе высокотоксичной синильной кислоты делает эту технологию малопригодной в промышленном масштабе.
В патенте [136] описан способ, с помощью которого метионин удается получить с достаточно высоким выходом из метилмеркаптопропионового альдегида, цианистого водорода, карбоната или бикарбоната аммония: CH3SCH2CH2CHO + HCN + (NH4)2C03 CH3SCH2CH2CH(NH2)COOH Японскими исследователями предложено [137] получать метионин взаимодействием акролеина, метилмеркаптана, синильной кислоты, аммиака и двуокиси углерода: CH3SH + СН2СНСНО +. HCN + NH3 + С02 Cr SCrtCH2CH(NH2)COOH После проведения гидролиза получают чистый метионин. Выход целевого продукта достигает 46%. Пропуская аммиак через раствор акролеина, метилмеркаптана и синильной кислоты, с последующим гидролизом промежуточной аммонийной соли продукта, так же получают метионин [138].
Более усовершенствованный вариант производства метионина (по сравнению с вышеописанным) предусматривает использование в качестве катализатора карбоновых кислот [139]. В 1948 году модификацией метода, предложенного Бухерером, из акролеина был получен метионин с вдвое большим выходом: СН2=СН-СНО + CH3SH - CH3SCH2CH2CHO Первая стадия представляет собой модифицированную реакцию Михаэля
Существует разновидность синтеза метионина по Штреккеру в варианте Кновенагеля-Бухерера. По этому методу бисульфитное соединение альдегида подвергают сначала взаимодействию с аммиаком, затем а-гидроксисульфоки-слота при комнатной температуре аминируется с образованием сс-амино-сульфокислоты в виде натриевой соли, которая действием синильной кислоты переводится в а-аминонитрил и далее омыляется до метионина: NH3 СНзЭСНгСНгСНО + NaHS03 CH3SCH2CH2CH—S03Na ОН — CrfeSCHsC CHCOsNa HCN CH3SCH2CH2CHCN -№- - CH3SCH2CH2CHCOOH NH2 NH2 NH2 При необходимости натриевые соли а-аминосульфокислоты могут быть выделены и храниться в чистом виде. Гидантоиновый метод получения метионина
Улучшенным способом синтеза аминокислот по Штреккеру является модификация, предложенная Бухерером, заключающаяся в добавлении к реакционной смеси карбоната аммония. Это приводит к образованию замещенного гидантоина, который легко кристаллизуется и отделяется от сопутствующих веществ. Аммониевую соль неустойчивой N-замещенной карбаминовой кислоты, отщепляя воду и аммиак, превращают в 5-(2-метилтиоэтил)- гидан-тоин и далее подвергают гидролизу с образованием метионина:
Существует способ получения метионина [140] гидролизом 5-(2-метилтио-этил)-гидантоина в присутствии щелочи (аппарат из нержавеющей стали, содержащей 22,0-30,0% хрома и менее 6% никеля).
Специалистам США [141] удалось получить метионин гидролизом гидроокисью металла (1-8 молей на 1 моль гидантоина) соответствующего замещенного гидантоина при атмосферном давлении и температуре 105-230С. Реакцию проводят в среде, содержащей 0,5-1 л. спирта (с температурой кипения 125-230С).
В более усовершенствованном варианте данный процесс описан в работе [142]. При этом получают метионин в виде метионината натрия: Способ отличается тем, что в качестве агента омыления используют смесь 1 эквивалента гидроокиси натрия и 2 эквивалентов оксида кальция в пересчете на исходный 5-(2-метилтиоэтил)-гидантоин. После окончания омыления выделяют выпавший осадок карбоната кальция и концентрируют оставшийся водный раствор метионината натрия.
Соли щелочных металлов метионина получают также гидролизом 5-(2-метилтиоэтил) гидантоина под давлением при повышенной температуре в присутствии щелочи [143]. После снижения давления в жидком гидролизате до атмосферного, в гидролизат пропускают углекислый газ для отделения присутствующего в нем аммиака:
Исследование взаимодействия некоторых метилфосфоновых кислот с разбавленной азотной кислотой.
Анализ литературных данных (см.гл.1) показывает, что наиболее разнообразные биологически активные свойства проявляют вторичные аминофосфо-наты нежели третичные.
Однако, прямым синтезом вторичные аминофосфонаты получить не всегда удается из-за того, что при фосфорилировании аминов и аминокислот скорость присоединения второй фосфоновой группы значительно выше скорости присоединения первой. Поэтому применяют методы защиты одного из протонов при атоме азота, после чего защитную группу удаляют, либо используют методы расщепления третичных фосфонометиламинов.
Ранее Францем [11] был описан процесс окислительной деструкции ряда третичных фосфонометиламинов, в частности соединения (17), под действием пероксида водорода в присутствии трифторуксусной кислоты. В результате окисления образуется N-оксид фосфонометиламина (38), который далее подвергается гидролитическому расщеплению:
Нами обнаружено, что в отличие от пероксида водорода окисление третичных фосфонометиламинов разбавленной азотной кислотой может протекать по иному пути и зависит от структуры исходных соединений. Одной из выявленных особенностей третичных фосфонометиламинов в данной реакции является то, что при наличии в их структуре а-аминокислотной группировки в начале происходит декарбоксилирование исходной фосфоновой кислоты.
Именно такой путь реакции для соединений (17), (61), (62), (63) подтверждается тем, что выделяющийся диоксид углерода после его поглощения гид-роксидом калия был идентифицирован по спектрам ЯМР С (8с 169,96 м.д.), значение химического сдвига которого совпадает с литературными данными для карбонат-аниона [323].
Образование 1Д Г-бис-(фосфонометил)-алкиламинов как промежуточных продуктов удалось установить в случае реакции при комнатной температуре. В спектрах ЯМР 31Р реакционной смеси в этом случае в области 8.2—8.6 м. д. появляется сигнал нового продукта наряду с сигналом исходного соединения (рис. 43а).
Спектры ЯМР 13C {!H} продуктов реакции БФМГ (17) с разбавленной азотной кислотой: при комнатной температуре через 30 мин (а), при температуре 70С через 1 ч. (б). 1 - БФМГ (17), 2-N-MeTmi-N,N-бис-(фосфонометил)-амин (33), 3 - М-метил-Ы-фосфонометиламин (34), 4 - гидратированный фосфорилметаналь (35), 5 - фосфористая кислота (19).
В спектрах ЯМР 13С К,1Я,-бис(фосфонометил)алкиламинов атомы углерода фосфонометильной группы наблюдаются в виде дублета дублетов с константой спин-спинового взаимодействия (КССВ) рс 139—140 и 3Jpc 4,5-—5,0 Гц, а углерод алкильнои группы при азоте - в виде триплета с 3Jpc 4,3—5,1 Гц (рис. 45). Полученные спектральные параметры ЯМР 31Р и 13С бисфосфорили-рованных алкиламинов (табл. 21) совпадают (с учетом зависимости их от рН среды) с имеющимися литературными данными [323, 224].
Анализ спектров ЯМР Р показал, что интегральная интенсивность сигналов исходных и промежуточных продуктов постепенно уменьшается с образованием двух фосфорорганических соединений. Сигнал в области 5Р 11,2-— 12,1 м. д. принадлежит фосфонометильной группе с КССВ JPH 12,3-13,9 Гц, тогда как второй с 5Р 16,0 м. д. является дублетом ( JPH 8,2 Гц) без развязки от протонов (рис. 436). При взаимодействии третичных аминов с пероксидом водорода [11], азотистой кислотой [325] и диоксидом хлора [326] образуются вторичные амины и альдегиды. Реакция фосфорилированных третичных аминов с разбавленной азотной кислотой показана ниже.
Предполагаемый фосфорилированный альдегид в изображенном виде не был обнаружен в продуктах реакции. Авторами работы [327] показано, что соединения, содержащие формильную группу у атома фосфора, не способны к существованию, тогда как ацетали подобных альдегидов являются легко доступными. По-видимому, обнаруженный нами спектрально нестабильный фос-форилметаналь (35) в водной среде полностью находится в гидратированной форме, о чем свидетельствуют и данные ЯМР 13С (8С 86,83 м. д., РС 205,0, сн 160,7 Гц). [(НО)2Р(0)С(0)Н]+Н20 (НО)2Р(0)СН(ОН)2 Такое значение химического сдвига обусловлено именно тем, что фосфо-рилметаналь в водном растворе находится в форме диола. Превращение фос-фонформалей в кислой среде сопровождается разрывом фосфор-углеродной связи с образованием исходного диалкилфосфита, спирта и алкилформиата [328]. В нашем случае превращение может быть представлено уравнением (НО)2Р(0)СН(ОН)2 (НО)2Р(0)Н + НСООН 35 19 75 Действительно, после выдерживания реакционных смесей при 70С в течение 4—5 ч в спектрах ЯМР 31Р появляются сигналы, принадлежащие фосфр 194 ристой кислоте (19) (5Р 4,6 м. д., JPH 690 Гц). Обнаруженная при этом по спектрам ЯМР 13С муравьиная кислота (75) (8с 165.93 м. д., 1тСн 219 Гц) по спектральным параметрам соответствует литературным данным работы [372].
Термическая стабильность 2-амино-(метилтио)-бутановой кислоты и некоторых ее производных
На ветеринарный препарат «Полизон» разработана и утверждена в установленном порядке соответствующая нормативно-техническая документация, позволяющая использовать его на всей территории Российской Федерации в качестве кормовой добавки для увеличения продуктивности животных и птиц (рег.№Р056-2-2.2-2296).
Промышленное производство препарата «Полизон» ТУ 9337-002-39988364-99, созданное по разработанной нами технологии [345], достигает 80 тонн в год.
Ориентировочная потребность в препарате «Полизон» для свиноводства Российской Федерации составляет около 500 тонн в год, исходя из дозы Змг/кг живого веса. Технологическая схема производства препарата «Полизон»
Принципиальная схема представлена на рис. 54. В стальной эмалированный реактор с перемешивающим устройством (поз.1) из мерника (поз.2) загружают рассчитанное количество воды и через бункер загружают необходимое количество метионина (79). При перемешивании в этот же реактор из мерника (поз.З) дозируют 30%-ную перекись водорода. Реакция окисления метионина экзотермична. Для снятия тепла в рубашку аппарата (поз. 1) подают охлажденную воду. Температуру в зоне реакции поддерживают в пределах 40-50С, время реакции 3 часа. После завершения химических процессов, реакционную массу сливают в реактор (поз.4) и упаривают под вакуумом при остаточном давлении 80-120 мм.рт.ст.
Отогнанную воду после конденсатора (поз.5) собирают в сборники (поз.6) и с помощью насоса (поз. Н-1) направляют на биологические очистные сооружения.
Упаренную массу насосом (поз. Н-2) перекачивают в вакуум-гребковую сушилку (поз.7), где происходит сушка 2-амино-4-(метилсульфинил)-бутановой кислоты (71) до остаточной влажности не более 1,0%. Порошкообразная 2-ами-но-4-(метилсульфинил)-бутановая (71) кислота поступает на стадию иминиро-вания в реактор (поз.8).
В реактор иминирования из мерника (поз.9) заливают расчетное количество концентрированной серной кислоты, олеума из мерника (поз. 10), через бункер загружают 2-амино-4-(метилсульфинил)-бутановую кислоту (71) и включают перемешивающее устройство. Суспензию 2-амино-4-(метилсульфинил)-бу-тановой кислоты (71) в серной кислоте перемешивают в течение 0,5 - 1,0 часа до полного растворения. Затем через загрузочный люк дозируют азид натрия в течение 15-17 часов во избежание бурного протекания процесса. Для снятия тепла реакции в рубашку аппарата (поз. 8) подают охлаждающую воду с таким расчетом, чтобы температура в зоне реакции не превышала 45С.
После окончания добавление азида натрия реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и сливают в сборник-накопитель (поз. 11), откуда она направляется в кристаллизатор (поз. 12), где смешивается с изопропиловым спиртом, который поступает из мерника (поз. 13).
Образующуюся суспензию сульфата 2-амино-4-(метилсульфонимидоил)-бутановой кислоты (106) фильтруют на фильтре (поз. 14). Фильтрат насосом (поз.Н-3) перекачивают в сборник кислых отходов (поз. 15) и с помощью насоса (поз. Н-4) направляют на нейтрализацию.
Осадок с фильтрата поступает на стадию очистки от сульфатов в реактор (поз. 16), куда предварительно наливают расчетное количество умягченной воды. После добавления гидроксида кальция выпадает осадок сульфата кальция, который отфильтровывают на фильтре (позЛ 7), промывают водой и направляют на переработку.
Фильтрат насосом (поз.Н-5) перекачивают в реактор (позЛ 8), где он смешивается в необходимой пропорции с фосфорной кислотой, поступающей из мерника (поз. 19). Полученный продукт (107) отделяют и сушат в вакуум-аппарате (поз.20).
Готовый «Полизон» размалывают на мельнице (поз.21) до величины частиц не более 0,16 мм и расфасовывают в бумажные мешки с полиэтиленовым вкладышем.
Наибольшую фунгициднуюактивность в отношении как культуры Fusari-um solani так и Botrytis cineria проявил 3-фосфонометилимидазолин-2,5-дион (124).
В отношении мицеллия культуры Helmintosporicum savitum наибольшая активность обнаружена у N-фосфонометилглицин (8).
Следует отметить что фосфорзамещенные аминокислоты более эффективно действуют на споры грибов, чем на мицеллий.
Наблюдающийся в настоящее время смыв минеральных удобрений с площадей, занятых сельскохозяйственными культурами, способствует росту в водоемах низших и высших водорослей. Это, в свою очередь, приводит к зарастанию систем оборотного водоснабжения промышленных предприятий.
Среди наиболее часто попадающих в водный бассейн загрязнений, помимо компонентов, имеющих минеральный состав, значительный удельный вес занимают также аминокислоты и продукты на их основе. Поэтому очень важно заранее оценить последствия проникновения в водоемы подобных соединений, которые могут как угнетать водную флору, так и способствовать развитию ги-дробионтов.
Знание этих свойств поможет регулировать состав среды обитания водорослей с тем, чтобы предотвращать их нежелательный рост.
Целью нашей работы было изучение влияния на хлореллу рострегулиру-ющих свойств аминокислот и их некоторых производных.
Результаты исследований, полученные в сериях десятикратных разведе-ний,выраженные в виде оптической плотности в сравнении с контрольными опытами (без добавления изучаемых соединений представлены в (табл.40)
