Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез N-замещенных тетразолов 17
1.1. Реакции гетероциклизации 19
1.1.1. 1 -Монозамещенные тетразолы из первичных аминов, этилортоформиата и азида натрия 19
1.2.1. 1-Моно- и 1,5-дизамещенные тетразолы из амидинов и азида натрия 27
1.1.3. 1,5-Диаминотетразол из тиосемикарбазида и азида натрия 28
1.2. Алкилирование тетразолов 31
1.2.1. 2-Моно- и 2,5-дизамещенные тетразолы из N-незамещенных тетразолов и спиртов (олефинов) в кислых средах 31
1.2.2. 1-Замещенные тетразолы из 2-трет-бутилтетразолов и алкилирующих агентов 46
1.2.3. 1-й2-Алкилтетразолы изтетразолаи 1-галогеналканов в присутствии оснований 48
1.2.4. 1,3(1,4)-Дизамещенные и 1,3,5(1,4,5)-тризамещенные соли тетразолия кватернизацией тетразолов в кислых и нейтральных средах 51
1.2.5. N-Замещенные биядерные тетразолы и соли тетразолия алкилированием в кислотных средах 64
1.2.6. Поливинил- и винилтетразолы реакциями алкилирования 69
1.3. Реакции по атому углерода цикла 1-монозамещенных тетразолов 81
1.3.1. 5-Диалкиламинометил-111-тетразолы аминометилированием 1-замещенных тетразолов 82
1.3.2. Бис(1К-тетразол-5-ил)ртутьмеркурированием 1-замещенных тетразолов 87
1.3.3. 5-Иод-111-тетразолы прямым иодированием 1-замещенных тетразолов и иоддемеркурированием бис(Ж-тетразол-5-ил)ртути 90
ГЛАВА 2. Физико-химические свойства и строение N-замещенных тетразолов 94
2.1. Квантовохимическое исследование 94
2.1.1. Энтальпии образования 97
2.1.2. Дипольные моменты 103
2.1.3. Электронное строение 106
2.1.4. Энергии протонирования 112
2.2. Спектроскопическое исследование 115
2.2.1. Спектры ЯМР 15N 115
2.2.2. Спектры ЯМР 13С и ]Н 121
2.2.3. Количественная оценка электронных эффектов 1-тетра-золильной группы по данным спектроскопии ЯМР !Н и 13С замещенных 1-фенилтетразолов 127
2.2.4. Спектроскопическое и квантовохимическое иследование пространственного строения винилтетразолов 134
2.2.5. Оценка СН-кислотности 5-незамещенных тетразолов 146
2.3. Рентгеноструктурный анализ 161
ГЛАВА 3. Химические превращения некоторых N- замещенных тетразолов 173
3.1. Особенности химических свойств 1- и 2-замещенных тетразолов 173
3.2. Превращения некоторых N-замещенных тетразолов по функциональным группам 177
3.2.1. 1,5-Диаминотетразол 177
3.2.2. 1-(2-Гидроксиэтил)тетразол. Получение 1-тетразолил-уксусной кислоты для фармакопейных целей 180
3.2.3. 1,4-Дизамещенные соли тетразолия 182
3.3. Полимеризация винилтетразолов 185
3.4. Комплексообразование N-замещенных тетразолов с солями переходных металлов, строение и свойства комплексов 195
3.4.1. Синтез комплексов 197
3.4.2. Строение и свойства комплексов 202
ГЛАВА 4. Практические аспекты полученных результатов 212
4.1. Масштабирование реакций синтеза N-замещенных тетразолов 212
4.1.1. Получение 1-монозамещенных тетразолов из первичных аминов 214
4.1.2. Получение 2-замещенных тетразолов селективным алкилированием 511-тетразолов в кислотных средах 215
4.1.3. Получение поли-М-метил-5-винилтетразола путем полимераналогичных превращений 219
4.2. Использование комплексообразующей способности N- замещенных тетразолов в различных процессах 220
4.2.1. Выделение и очистка N-замещенных тетразолов 220
4.2.2. Молекулярные ферромагнетики на основе комплексных соединений 1-замещенных тетразолов с хлоридом меди (II) 222
4.2.3. Выделение диэтилалюминийгалогенидов из их смесей с этилалюминийдигалогенидами 226
4.2.4. Извлечение палладия из модельных систем и электролитов палладирования 228
4.3. N-Замещенные тетразолы как компоненты термически деструктируемых и горючих систем 230
4.4. Другие направления и перспективы практического использования N-замещенных тетразолов 237
ГЛАВА 5. Экспериментальная часть. Методы и объекты исследований 240
Заключение 249
Выводы 254
Литература 258
Приложения 311
- 1 -Монозамещенные тетразолы из первичных аминов, этилортоформиата и азида натрия
- 5-Диалкиламинометил-111-тетразолы аминометилированием 1-замещенных тетразолов
- Спектроскопическое и квантовохимическое иследование пространственного строения винилтетразолов
- Получение 2-замещенных тетразолов селективным алкилированием 511-тетразолов в кислотных средах
Введение к работе
В ряду азолов тетразол обладает экстремальными свойствами, имея наивысшую кислотность, наименьшую основность, максимальный дипольный момент, высокую энтальпию образования, самое высокое содержание азота при достаточно высокой стабильности. Поэтому производные тетразола имеют комплекс ценных свойств и представляют интерес в качестве объектов фундаментальных исследований. Многие из них, в особенности N-замещенные тетразолы, успешно применяются в медицине, биохимии, технике, сельском хозяйстве и тонком органическом синтезе, что и обусловливает повышенное внимание исследователей к этому классу соединений. Введение в тетразольный цикл заместителя вместо способного к миграции (прототропии) и кислотной диссоциации атома водорода приводит к фиксации той или иной изомерной формы и придает N-замещенным тетразолам свойства слабых оснований, в то время как N-незамещенные тетразолы способны проявлять свойства слабых оснований и довольно сильных NH-кислот. По этой причине N-замещенные тетразолы отличаются более высокой растворимостью в органических растворителях и совместимостью с веществами других классов, что немаловажно при использовании тетразолов в составах различных композиций. Кроме того, введением заместителей в N-положения тетразолов можно существенно варьировать их биологическую активность, комплексообразующие и иные полезные свойства.
Однако несмотря на наличие обширных потенциальных возможностей для применения N-замещенных тетразолов, конкретное использование многих из них сдерживается отсутствием удобных препаративных методов их синтеза и производственной базы для наработки необходимых количеств веществ. Для многих простейших тетразолов до недавнего времени не было достоверных данных о их строении и физико-химических характеристиках.
Химия тетразолов более чем за столетие своего развития отражена в
нескольких обзорах общего характера [1-7] и ряде специальных, посвященных
2-арилтетразолам [8], солям тетразолия [9], энергоемким тетразолам [10],
синтезу и реакциям литийтетразолов [11], кислотно-основным свойствам [12],
комплексообразованию [13,14], межфазному катализу [15],
термопревращениям [16], аналогиям термолитической и масс-спектрометрической фрагментации [17], медицинскому применению [18,19], а
также различным видам таутомерии, некоторым проблемам синтеза и другим вопросам, обсужденным в указанных выше обзорах. Вместе с тем специфике строения, реакционной способности и методов синтеза, а также другим проблемам N-замещенных тетразолов до сих пор не уделялось достойного внимания.
Стратегия синтеза N-замещенных тетразолов основывается, главным образом, на двух подходах - функционализации гетероциклического ядра и гетероциклизации ациклических азотсодержащих субстратов. Реализация первого подхода связана с проблемой низкой региоселективности, сложности второго подхода обусловлены тем, что большинство методов отличаются трудоемкостью, повышенной опасностью, многостадийностью или базируются на малодоступном сырье.
Значительный прогресс в разработке методов синтеза N-замещенных тетразолов и исследовании их физико-химических свойств был достигнут в 70-80-е годы, когда детально были изучены механизмы ряда реакций (кетонов с азотистоводородной кислотой, имидоилхлоридов с азотистоводородной кислотой или неорганическими азидами, алкилирования тетразолат-анионов) и выработаны рекомендации по их практическому осуществлению. Однако по-прежнему оставался нерешенным один из ключевых вопросов химии тетразолов, касающийся региоселективности реакций N-незамещенных субстратов с электрофильными реагентами. Считалось, что при алкилировании тетразола и его 5-замещенных, независимо от природы алкилирующего агента и свойств реакционной среды, всегда образуется смесь изомеров. Практически не изученными были реакции электрофилов по атому углерода цикла 5-незамещенных тетразолов, представляющие огромный интерес для поиска новых путей функционализации тетразольного кольца по положению 5 и выяснения их препаративных возможностей. К труднодоступным продолжали относиться такие типы производных, как 1-й 2-моно- и 2,5-дизамещенные тетразолы, а многие ряды практически важных функционально замещенных, в частности различные N- и С-алкенилтетразолы, 1,3(5)- и 1,4(5)-ди- и тризамещенные соли тетразолия, тетразолсодержащие полимеры оставались мало исследованными. Имелись существенные пробелы в данных об электронном и пространственном строении, молекулярной и кристаллической структуре N-замещенных тетразолов, их энергетических характеристиках, а также трудности в идентификации изомерных тетразолов.
С учетом изложенного дальнейший прогресс химии тетразолов
7 представлялся невозможным без получения и систематизации указанных данных и выявления закономерностей их изменения в рядах различных типов N-замещенных тетразолов. Стимулом к постановке и проведению такого комплексного исследования явилось наличие в Белгосуниверситете и НИИ физико-химических проблем БГУ богатого опыта и экспериментальной базы для исследований в области кинетики и механизма термически стимулируемых превращений разнообразных объектов, рентгеноструктурного анализа, термохимии, квантовохимических расчетов; любезное предоставление своей спектроскопической базы институтом физики НАН Беларуси, а также стремление многих научных коллективов других учреждений к сотрудничеству (ФНПЦ "Алтай", г. Бийск; С.-Петербургский технологический институт (технический университет); ОИХФ РАН в Черноголовке; Центральный НИИ химии и механики, г. Москва; Институт неорганической химии СО РАН, г. Новосибирск, Белорусский государственный технологический университет).
Таким образом, выполнение настоящего исследования было мотивировано, с одной стороны, наличием указанных выше проблем, а с другой - наличием широких возможностей для постановки масштабного исследования, что позволяло надеяться на получение новых фундаментальных результатов, имеющих важное значение для развития химии и технологии тетразолов, а также на создание и реализацию научных основ эффективных малоотходных технологий получения практически важных N-замещенных тетразолов.
Автор считает приятным долгом выразить признательность академикам НАН Беларуси В.В.Свиридову и А.И.Лесниковичу, активно поддерживавшим постановку и выполнение настоящей работы в рамках проводимых под их руководством исследований по созданию различных гетерогенных конденсированных систем, а также заведующему лаборатории химии конденсированных сред д.х.н. О.А.Ивашкевичу и другим сотрудникам лаборатории, принимавшим участие в решении отдельных задач при ее выполнении. Выражаю также глубокую благодарность научному консультанту профессору В.А.Островскому за помощь и содействие на разных этапах выполнения этой работы, особенно при исследовании кинетики и механизма реакций алкилирования в среде с высокой кислотностью, без знания которых было бы затруднительным решение одной из ключевых проблем химии тетразолов - региоселективности реакций N-незамещенных субстратов с электрофильными реагентами.
8 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Возрастающий во всем мире интерес к N-замещенным тетразолам обусловлен, прежде всего, значительными успехами, достигнутыми в получении на основе 1-моно-, 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов целого ряда высокоэффективных лекарственных препаратов -антибиотиков цефалоспоринового ряда, гипохолестериновых, антигипер-тензивных и противовирусных средств, в том числе ингибиторов ферментов ВИЧ/СПИДа. Кроме того, различные N-замещенные тетразолы перспективны в качестве аналитических реагентов, радиопротекторов, гербицидов, компонентов смесевых топлив, пиротехнических, взрывчатых и газогенерирующих составов, имеют исключительно важное значение в синтетической химии при получении различных классов соединений. С другой стороны, оригинальные свойства тетразольного цикла, связанные с его частичной ароматичностью и достаточно высокой стабильностью при наличии четырех гетероатомов, в том числе "пиридинового" и "пиррольного" типов, экстремальными в ряду азолов физико-химическими характеристиками привлекают внимание к N-замещенным тетразолам как объектам фундаментальных исследований, направленных на выявление взаимосвязей в рамках общей проблемы "структура - реакционная способность - свойство" как в ряду самих тетразолов, так и в более глобальных рядах с участием азолов, азинов и других N-содержащих гетероциклов, имеющих важное значение в биохимии, фармакологии, промышленности и сельском хозяйстве. Однако всестороннему исследованию и широкому применению N-замещенных тетразолов препятствует их относительная трудно доступность. Большинство методов синтеза N-замещенных тетразолов отличаются трудоемкостью, повышенной опасностью и относятся к процессам высокой технологической сложности. Общим недостатком существующих методов является протекание побочных реакций, снижающих селективность процессов, что требует дополнительных затрат на очистку получаемых продуктов. Естественно, что решение вопросов селективности является фундаментальной проблемой и связано с необходимостью глубокого изучения механизма и оптимальных условий проведения реакций, которое невозможно без понимания ряда свойств, электронного и геометрического строения исходных, промежуточных и целевых производных тетразола. Поэтому разработка новых более
9 селективных и технологичных методов синтеза N-замещенных тетразолов, изучение свойств этих соединений, электронной, молекулярной и кристаллической структуры является актуальной проблемой. При постановке диссертационной работы предполагалось, что ее выполнение приведет к тому, что N-замещенные тетразолы станут более доступным классом соединений, имеющим перспективы широкого практического использования, в том числе и в народно-хозяйственном комплексе Республики Беларусь.
Связь работы с крупными научными программами, темами. Диссертационная работа выполнялась в соответствии с темами фундаментально-поисковых НИР, проводимых в 1980-1990 гг. согласно Постановлениям Правительства СССР № 255 от 22.08.80 г. и № 328 от 05.10.85 г., темами, выполнявшимися в соответствии с Постановлением ГКНТ СССР и Минвуза БССР в рамках научного направления "Физико-химические основы материаловедения, разработка и исследование материалов для энергетических устройств новой техники" № 68 от 11.03.87 г. (№ госрегистрации 0186015445), а также тем, входящих в Республиканские комплексные программы фундаментальных исследований на 1991-1995 гг. "Твердофазные реакции" и "Полимер" (утверждены Постановлением Президиума АН БССР № 50 от 31.05.90 г., № госрегистрации 19942192); темами, входящими в Государственную программу фундаментальных исследований на 1996-2000 гг. "Полимер", утвержденную Решением Кабинета Министров РБ № 05/520-57 от 06.04.95 г. и Постановлением Президиума АН Беларуси № 88 от 23.11.95 г. (№ госрегистрации 19962364). На заключительном этапе работа выполнялась также в соответствии с проектами, поддержанными Фондом фундаментальных исследований РБ (1993-94 гг., проект Ф48-197; 1995-97 гг., проект Ф36-153) и заданием, включенным в Республиканскую Межвузовскую программу фундаментальных исследований "Химия драгоценных металлов" (1996-2000 гг.).
Цель и задачи исследования. Цель заключалась в разработке эффективных и удобных как в препаративном, так и технологическом отношении методов получения N-замещенных тетразолов различных типов, включая соли тетразолия, на основе реакций гетероциклизации азотсодержащих субстратов и функционализации тетразольного кольца, установлению свойств и особенностей электронного и геометрического строения, выяснению возможностей масштабирования разработанных методов и изысканию новых направлений практического использования полученных тетразолов.
10 Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи фундаментального и прикладного характера:
- выявить основные закономерности и механизм взаимодействия
электрофильных реагентов с атомами азота тетразольного цикла в
неизученных ранее условиях - средах с высокой кислотностью и выяснить
препаративные возможности этого подхода для направленного синтеза N-
замещенных тетразолов;
- оценить СН-кислотный характер 5-незамещенных тетразолов, изучить
возможность атаки электрофилов по атому углерода цикла и определить
пригодность этого пути для препаративной функционализации N-замещенных
тетразолов;
определить оптимальные условия неизвестных ранее, а также известных на отдельных примерах реакций гетероциклизации азотсодержащих соединений (первичных аминов, амидинов, тиосемикарбазида) с азидом натрия или триметилсилилазидом с целью разработки методов синтеза труднодоступных другими путями 1-моно- и 1,5-дизамещенных тетразолов;
критически оценить возможность использования современных полуэмпирических квантовохимических методов расчета для корректной оценки различных параметров структуры и свойств N-замещенных тетразолов и провести систематический анализ электронного и геометрического строения, дипольных моментов, теплот образования и других энергетических свойств молекул, необходимых для прогнозирования их реакционной способности;
изучить некоторые химические превращения полученных соединений и выявить их новые синтетические возможности.
- провести комплексное исследование строения и свойств различных N-
замещенных тетразолов с использованием методов спектроскопии ЯМР 15N,
13С, *Н, ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа в совокупности с
полуэмпирическими и неэмпирическими квантовохимическими методами
расчета;
- оценить пригодность разработанных в диссертации методов для
синтеза тетразолов в укрупненных масштабах; расширить возможности
практического использования N-замещенных тетразолов.
Научная новизна. Впервые обнаружен и систематически исследован ряд электрофильных реакций по N- и С-атомам тетразольного цикла. Полученные результаты дали возможность расширить и углубить
11 представления о механизмах взаимодействий электрофильных реагентов с тетразольными субстратами в зависимости от их природы и свойств реакционной среды. Характерной особенностью таких реакций в кислой и нейтральной средах является участие наиболее основного атома азота N(4) в образовании и стабилизации активных промежуточных частиц - катионов и илидов. Впервые, более чем за столетнюю историю химии тетразолов и процессов алкилирования в органической химии, показано, что N-алкилирование тетразола и его 5-замещенных производных может быть проведено региоселективно независимо от природы заместителя. Детальное исследование кинетики и механизма алкилирования позволило выдвинуть и обосновать гипотезу механизма реакции, вскрыть причины региоселективности, условия ее нарушения, разработать методологию направленного N-алкилирования, осуществить региоселективный синтез 2-моно- и 2,5-дизамещенных тетразолов и 1,3-, 1,4- и 1,3,5-замещенных солей тетразолия. При этом впервые обнаружены процессы взаимопревращения изомерных N-трет-бутилтетразолов и изомеризации 1,3-дизамещенных солей в 1,4-соли, выявлены их причины и показано, что изомеризация солей имеет препаративное значение. Установлено, что направленное >1(2)-трет-бутилирование с последующей селективной кватернизацией и удалением трет-бутильной группы является эффективным региоселективным путем синтеза 1-моно- и 1,5-дизамещенных тетразолов из тетразола и его 5-замещенных производньгх. Впервые в ряду тетразолов осуществлены реакции аминометилирования, окислительного йодирования и меркурирования (в присутствии оснований) по атому углерода цикла 1-монозамещенных тетразолов и показано, что эти реакции с успехом могут быть использованы для препаративного синтеза различных 1,5-дизамещенных тетразолов. Подробно изучена известная на отдельных примерах реакция гетероциклизации первичных аминов, ортомуравьиного эфира и азида натрия, выявлен ее общий характер и найдены оптимальные условия, приводящие к удобному одностадийному синтезу 1-монозамещенных тетразолов с заместителями различной природы. Найдено, что эта реакция протекает через промежуточное образование N-замещенных амидинов, что дало возможность предложить амидины в качестве новых реагентов и разработать на их основе методы синтеза 1- и 1,5-замещенных тетразолов. Существенно усовершенствован метод синтеза одного из уникальных производных - 1,5-
диаминотетразола и разработано два одностадийных варианта его получения, основанных на гетероциклизации тиосемикарбазида и азида натрия или триметилсилил азида.
Впервые с использованием методов спектроскопии ЯМР I5N, 13С, ]Н, ИК-спектроскопии, РСА и современных полуэмпирических квантово-химических методов расчета (MNDO, AMI, РМЗ) всесторонне охарактеризовано электронное и пространственное строение, ряд свойств, а также молекулярная и кристаллическая структура широкого круга N-замещенных тетразолов различных типов. Показана возможность использования и определены границы применимости указанных методов расчета для корректной оценки многих параметров N-замещенных тетразолов -энтальпий образования, дипольных моментов, электронного и геометрического строения, энергий N-протонирования и С-депротонирования и др. Выявлено хорошее соответствие химических сдвигов в спектрах ЯМР 13С и 15N и зарядовых характеристик исследованных молекул. Для серий 1-, 2-, 5-винил-тетразолов, кроме того, с использованием метода AMI и неэмпирических расчетов в различных базисах (STO-3G, 6-31G**, MP2/6-31G** и др.) установлено определяющее влияние заместителей и положения алкенильнои группы на конформационное равновесие, энергию внутреннего вращения и энергию сопряжения и полученные данные сопоставлены с результатами исследования пространственного строения винилтетразолов, проведенного на основе анализа стереоспецифических параметров спектров ЯМР 1Л и 13С. На основе данных спектроскопии ЯМР ]Н и ,3С серий пара- и мета-замещенных 1-фенилтетразолов количественно определены константы Гаммета и Тафта 1-тетразолильной группы.
Изучен ряд новых превращений полученных N-замещенных тетразолов по экзоцикличеким функциональным группам и тетразольному кольцу, включая реакции циклоконденсации и рециклизации. Установлено, что эти соединения являются перспективными реагентами синтеза разнообразных практически важных замещенных тетразолов, в том числе солей тетразолия, полимеров, сополимеров и комплексов с переходными металлами, а также некоторых производных других классов соединений. Показана применимость полученных в работе теоретических и спектроскопических данных и найденных корреляций, для интерпретации и прогнозирования широкого спектра свойств, реакционной способности и результатов химических
13 превращений N-замещенных тетразолов.
В процессе выполнения диссертационной работы сформировано новое научное направление в химии гетероциклов - региоселективный синтез N-замещенных тетразолов, открывшее общий подход к направленному получению ранее малодоступных изомерных N-замещенных тетразолов и солей тетразолия.
Практическая значимость. Разработаны удобные методы получения изомерных N-замещенных тетразолов заданного строения, включая соли тетразолия. Большинство разработанных методов отличаются высокими технико-экономическими показателями, так как основаны на открытых в работе региоселективных реакциях, протекающих с высоким выходом и без применения органических растворителей. Создана конструктивная основа для разработки экологически чистых технологий получения различных целевых тетразолов. Значимость разработанных методов обусловлена и тем, что с их использованием легко могут быть получены труднодоступные (или вовсе недоступные) другими путями N-замещенные тетразолы, в том числе и полиядерные, перспективные для поиска биологически активных веществ, полимеров, комплексных и других практически важных соединений. В результате выполненного исследования развиты представления об особенностях физико-химических свойств, электронного и геометрического строения N-замещенных тетразолов. Обосновано применение полуэмпирических квантовохимических методов для корректной оценки многих параметров этих соединений. Найденные закономерности в строении, свойствах, а также ЯМР-спектрах полученных соединений позволяют прогнозировать характеристики новых производных этого ряда и обеспечивают надежные общие критерии отнесения структур к тому или иному типу N-замещенных тетразолов. Выявлены новые направления применения N-замещенных тетразолов - дизайн молекулярных ферромагнетиков, получение ультрафилътрационных мембран, селективное извлечение палладия из многокомпонентных техногенных отходов, разделение алкилалюминийсесквигалогенидов, синтез других гетероциклических систем. Показано, что комплексообразование N-замещенных тетразолов с СиСЬ является удобным методом разделения региоизомеров, выделения их из реакционных смесей и очистки. Этот простой и эффективный путь очистки часто является единственно приемлемым в случае труднолетучих и способных
14 к полимеризации соединений.
Совокупный результат диссертационного исследования является научной основой создания оригинальных методов препаративного синтеза и опытно-промышленной технологии получения практически важных тетразолов. Развитые в работе методы апробированы в условиях опытного производства и использованы для выпуска опытных партий 1Н-тетразола, N-замещенных тетразолов, а также при создании технологии промышленного синтеза нового полимера - N-метилированного поли-5-винилтетразола. В результате диссертационного исследования N-замещенные тетразолы стали доступными высокоазотистыми гетероциклическими соединениями, имеющими перспективы широкого практического применения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- методология направленного синтеза N-замещенных тетразолов
различных типов, включая соли тетразолия, основанная на закономерностях
открытых в работе реакций региоселективного N-алкилирования и
кватернизации тетразолов;
- электрофильное замещение у атома углерода цикла 1-монозамещенных
тетразолов - эффективный путь синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов;
- двух- и трехкомпонентные реакции гетероциклизации некоторых
азотсодержащих' субстратов с азидом натрия - удобные одностадийные методы
получения 1-моно-и 1,5-дизамещенных тетразолов;
возможность использования современных полуэмпирических квантовохимических методов расчета для определения свойств и параметров электронного и геометрического строения N-замещенных тетразолов;
- комплексный подход к исследованию N-замещенных тетразолов,
включающий применение различных теоретических и экспериментальных
методов для всестороннего описания свойств, особенностей строения,
интерпретации и прогнозирования результатов химических превращений;
реакции N-замещенных тетразолов по экзоциклическим функциональным группам и тетразольному кольцу, как с его сохранением, так и расщеплением - удобный путь получения новых ' перспективных и практически важных соединений;
возможность реализации разработанных методов синтеза в опытно-промышленном производстве;
новые направления практического использования N-замещенных
15 тетразолов.
Личный вклад соискателя. Участие автора диссертационной работы в исследованиях, результаты которых легли в ее основу, состояло в непосредственном личном формулировании стратегической проблемы, тактическом планировании большинства исследований, руководстве и проведении экспериментальной работы, осмыслении и обобщении полученных данных, включая подготовку публикаций и заявок на изобретения. Некоторые данные (магнитные характеристики и спектры ЭПР комплексов, рентгеноструктурный и термический анализ, энтальпии образования, технологические параметры синтезов) получены совместно с другими исследователями, что отражено в соответствующих разделах диссертации и опубликованных работах.
Апробация работы. Результаты исследований, включенные в диссертацию доложены и обсуждены на Ш и IV Всесоюзных конференциях по химии гетероциклических соединений (Ростов-на-Дону, 1983 г.; Новосибирск, 1987 г.), Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений" (Казань, 1986 г.), Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991 г.), X и XI Всесоюзных совещаниях "Применение колебательных спектров к исследованию координационных соединений" (Москва, 1985 г.; Новосибирск, 1987 г.), XVII и XVIII Чугаевских совещаниях по химии комплексных соединений (Минск, 1990 г.; Москва, 1996 г.), VI Всесоюзной конференции "Термодинамика органических соединений" (Минск, 1990 г.), V Всесоюзной конференции "Мембранные методы разделения смесей" (Владимир, 1991 г.), XI Всесоюзном совещании по кинетике и механизму реакций в твердом теле (Минск, 1992 г.), Первой республиканской конференции по органической химии "Органическая химия Беларуси на рубеже XXI века" (Минск, 1999 г.), Международном семинаре "Конверсия научных исследований в Беларуси в рамках деятельности МНТЦ" (Минск, 1999 г.), VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 145 работ в отечественных и международных изданиях, при этом основные результаты диссертационной работы отражены в 105 публикациях, включающих 77 статей, тезисы 17 докладов, 11 авторских свидетельств на изобретения.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из
введения, общей характеристики, четырех глав результатов исследования, экспериментальной части (глава 5), заключения, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. В работе отсутствует единый литературный обзор -анализ литературы проведен по ходу изложения каждой главы диссертации. Такое построение позволило максимально приблизить критический анализ литературных данных к излагаемому материалу по каждой конкретной обсуждаемой проблеме. Условные сокращения (кроме общепринятых) расшифрованы при их первом употреблении в каждом из разделов. Полный объем диссертации составляет 317 страниц, включая 62 таблицы, 21 рисунок, библиографию из 614 наименований и 5 приложений.
1 -Монозамещенные тетразолы из первичных аминов, этилортоформиата и азида натрия
К настоящему времени разработан ряд методов синтеза N-замещенных тетразолов, приведенных в обзорах [1-7], где рассмотрена литература до 1995 года. Эти методы можно разделить на три группы, основанные на следующих подходах: 1) гетероциклизация азотсодержащих линейных структур; 2) превращение одних тетразолов в другие; 3) рециклизация различных гетероциклических соединений (1,2,3 триазолы, 1,2,3,4- тиатриазолы, триазины, изоксазолы и др.).
Хотя эти подходы продолжают интенсивно развиваться (см. [20-29], [30-65] и [66-68] соответственно), их практическая значимость неодинакова и синтез N-замещенных тетразолов из других гетероциклов носит исследовательский характер, препаративного значения, за редким исключением, не имеет. Границы применения двух других подходов в основном не совпадают и в рамках их разработаны методы, носящие как частный, так и общий характер. К общим можно отнести методы, основанные на алкилировании N-незамещенных тетразолов различными алкилирующими агентами и родственных им реакциях ацилирования, имидоилирования, сульфонирования и др. [6,7]. Однако эти превращения, как правило, неселективны, протекают по положениям N(1) и N(2) цикла, из-за чего возникают проблемы, связанные с разделением изомеров и снижается выход целевого соединения.
Наиболее распространенный метод синтеза 1-монозамещенных тетразолов основан на присоединении HN3 к изонитрилам [4,6]. И хотя этим методом могут быть получены 1-монозамещенные тетразолы различного строения существенным недостатком его является труднодоступность и высокая токсичность изонитрилов. Не существует простых и эффективных методов синтеза 2-монозамещенных тетразолов и их разработка является одной из наиболее актуальных проблем химии тетразолов [6]. Широкий выбор методов получения имеется для 1,5-дизамещенных тетразолов [2-7], а один из самых распространенных основан на реакции соединений, содержащих фрагмент -C(X)=N-, где X = CI, NO2, SR и др. с азотистоводородной кислотой и ее солями. Часто применяются и способы, основанные на реакциях Шмидта, 1,3-диполярном циклоприсоединении нитрилов с органическими азидами, карбодиимидов с HN3 и некоторые другие. Однако и они не удовлетворяют в настоящее время исследователей. Общим недостатком этих методов является невозможность получения тетразолов, содержащих высокореакционные функциональные группы, потребность в которых растет в связи с созданием новых высокоэффективных лекарственных препаратов [19,69]. Следует отметить, что в последнее время возросло количество синтетических работ, отталкивающихся от чисто прикладных задач [70-80] и такие исследования представляют исключительный интерес в рамках фундаментальной проблемы: структура - реакционная способность - свойства тетразолов.
Указанные выше недостатки наиболее распространенных путей синтеза N-замещенных тетразолов делают целесообразной разработку новых более эффективных методов и усовершенствование имеющихся. Привлекательными в этом плане являются реакции гетероциклизации, прежде всего тем, что для синтеза целевых соединений не нужны готовые тетразолы. В этой связи наше внимание привлекли патентные данные о возможности получения 1-монозамещенных тетразолов из первичных аминов, ортомуравьиного эфира и азида натрия, опубликованные в 1973 году [81]. Настораживало, однако, то обстоятельство, что к началу диссертационной работы публикаций по применению или исследованию этого пути синтеза не появилось. Краткие патентные данные не позволяли не только оценить препаративные возможности реакции, но и воспроизвести ее без систематических исследований. С другой стороны, имеющийся в литературе пример синтеза 1-фенилтетразола из азида натрия и иминоэфира [3], получаемого в свою очередь из анилина, давал основания предполагать возможность реализации этого пути синтеза 1-монозамещенных тетразолов.
Что касается методов синтеза 2-замещенных тетразолов, то применение реакции алкилирования тетразола и 511-тетразолов для синтеза этих соединений нельзя считать исчерпанным. Тем более, что этот широко распространенный в синтетической практике подход позволяет в мягких условиях вводить в тетразольный цикл заместители, содержащие разнообразные функциональные группы. Практическая значимость метода усиливается и возросшей в последнее время доступностью разнообразных 5 замещенных тетразолов [82-85]. Кроме того, совершенно не изученными оставались реакции алкилирования 5Я-тетразолов в сильнокислых средах. Имеющиеся данные по N-трет-бутилированию мочевины, а также по алкилированию 2-аминопиридина изопропиловым и циклогексиловым спиртами в серной кислоте с образованием 2-алкиламинопиридинов [86] давали возможность предполагать необычное (селективное) течение реакций и в случае алкилирования тетразолов. Все вышеизложенное послужило основанием выбора подходов для разработки методов синтеза N-замещенных тетразолов.
На примере ряда алифатических и ароматических аминов (RNH2, где R=Bu, Ph, СН2СН2ОН и др.) найдено, что взаимодействие указанных в заголовке компонентов с образованием 1-монозамещенных тетразолов (схема 1.1) начинается в уксусной кислоте уже при комнатной температуре, значительно ускоряется повышением температуры, а при 80-100С завершается за 2-3 часа [87-90]:
Однако наблюдение за возможным выделением азотистоводородной кислоты в газовую фазу и количественное определение её в зависимости от условий синтеза [90], дали основание сделать вывод, что оптимальный температурный режим находится в интервале 50-70С, при этом время взаимодействия увеличивается до 5-7 часов. На протекание процесса синтеза и выход конечного продукта значительно влияет порядок введения компонентов и их соотношение. Оптимальным является введение кислоты в суспензию амина и азида натрия в ортомуравьином эфире, а мольное соотношение указанных компонентов - 8:1:1,1:3 соответственно. Уменьшение количества кислоты в реакционной смеси ведет, как правило, к снижению выхода 1-монозамещенного тетразола, а при соотношениях амин - кислота 1:3 реакция не идет. Только в случае ариламинов количество кислоты может быть уменьшено (без заметного снижения выхода) до 4-6 эквивалентов. Значительные количества кислоты необходимы в связи с тем, что, с одной стороны, она выполняет роль общекислотного катализатора, а с другой -расходуется на образование НКз и некоторых побочных продуктов синтеза. Квантовохимический расчет взаимодействия промежуточно образующегося N-метил-О-этилформиминоэфира (см. ниже) с HN3, проведенный методом MNDO/M, показывает, что при отсутствии кислотного катализатора сближению реагентов соответствует возрастание энергии системы более чем на 100 кДж/моль. Введение в систему двух и трех эквивалентов уксусной кислоты снижает активационный барьер процесса до 46 и 37 кДж/моль соответственно. Найдено, что реакция по схеме 1.1 начинается с образования дизамещенных амидинов RN=CH-NHR, выделенных из реакционной смеси в виде ацетатов в случае R = Ph и СН2СН2ОН [88,89]. Строение их установлено ИК- и ПМР-спектроскопией, а также встречным синтезом из формамидина и соответствующих аминов. Специальными опытами показано, что эти амидины взаимодействуют с азидом натрия и ортоэфиром в уксусной кислоте, давая соответствующие тетразолы с выходом 80-90%. Более того, оказалось, что в случае R = Ph дизамещенный амидин реагирует с NaN3 и без ортоэфира с образованием 1-фенилтетразола [91]. Провести аналогичную реакцию с этанолами-ном не удалось - амидинная группировка в этом случае проявила характерную для нее большую по сравнению с иминоэфирной устойчивость к нуклеофиль-ной атаке [92]. В присутствии же ортоэфира происходит превращение амидина в иминоэфир, который при действии NaN3 дает азидоазометин, циклизующий-ся в соответствующий 1-замещенный тетразол.
5-Диалкиламинометил-111-тетразолы аминометилированием 1-замещенных тетразолов
Наличие трифторметильной группы в положении 5 цикла понижает выход целевого тетразола, что обусловлено, вероятно, уменьшением электронной плотности на реакционных центрах N(2) и N(3) промежуточного 1,4-дигидро-5К-тетразолиевого катиона (схема 1.14) за счет сильных электроноакцепторных свойств заместителя. Низкие выходы наблюдались и в случае 1-хлорпропан-2-ола из-за происходящей деструкции алкилирующего агента в серной кислоте. Диацетоновый спирт, легко образующий соответствующий карбкатион, реагирует также быстро как и трет-бутиловый спирт.
Первичные спирты с R Сз, способные в условиях проведения реакции к изомеризационным превращениям углеродного скелета [110], также реагируют гораздо медленнее, чем аналогичные вторичные или третичные. Единственными продуктами реакций тетразола и 5-метилтетразола с п-РЮН в 96%-ной серной кислоте является соответственно тетразол 52 (выход 36%) и 2-изопропил-5-метилтетразол 78 (выход 20%). При алкилировании в тех же условиях тетразола и 5-метилтетразола изобутиловым спиртом наряду с соответствующими 2-трет- и 2-втор-бутильными производными неожиданно были получены значительные количества 1-трет-бутилтетразолов 4 (62%) и 69 (13%). В продуктах реакции 5-фенил- и 5-трифторметилтетразолов с изобутиловым спиртом 1-изомеры не обнаружены. Содержание 2-трет-бутилтетразолов в смесях составило 8% (60), 65% (61), 86% (64), 80% (65); остальное - 2-втор-бутилтетразолы 79-82 [128] (схема 1.20):
Образование 1-изомеров 4 и 69 при алкилировании изобутиловым спиртом, зависящее от величины и электронного характера заместителя, свидетельствует о том, что в условиях длительного взаимодействия в серной кислоте возможны побочные реакции. Для выяснения этого предположения проведены специальные исследования [129], результаты которых отражены в табл. 1.6. Найдено, что при выдержке реакционной смеси 1Н-тетразол - t-BuOH - H2SO4 выход 2-трет-бутилтетразола 60 со временем уменьшается из-за его расщепления по связи гетероцикл - заместитель и превращения в соответствующий 1-трет-бутилтетразол 4 (оп. № 1-5, табл. 1.6). Опыты с индивидуальными изомерами подтверждают это и свидетельствуют, что происходит обратный процесс - 1-изомер 4 превращается в 2-изомер 60. Поэтому полного взаимопревращения изомеров не наблюдается, равновесие в серной кислоте наступает в течение 18 часов со значительным преобладанием 1-изомера в смеси, что, по-видимому, связано с его большей устойчивостью в кислоте. Введение заместителей в положение 5 цикла затрудняет (R = Me), либо вовсе исключает (R = Ph) изомеризацию 2-трет-бутилтетразолов, происходят лишь процессы деструкции и дальнейшего превращения образующихся продуктов. Это подтверждают наблюдения цветности, объемов отдельных фаз и другие изменения, хорошо описанные при выяснении механизма карбениево-ионных превращений спиртов и олефинов в серной кислоте [121], а также специально проведенные опыты в хлорной кислоте, в которой, как нами установлено, процессы превращения N-трет-бутилтетразолов протекают более медленно, а продукты легче могут быть идентифицированы. Так, взаимодействие тетразола с t-BuOH в НСЮд (72%) в течение 2 часов происходит с образованием исключительно 2-изомера 60 с выходом 70%. Однако через 10 суток в реакционной смеси остается лишь 8% 2-изомера, выделенные N-трет-бутилтетразолы с выходом 40% представляют собой смесь 1- и 2-изомеров в соотношении 4:1. Через 6 часов после растворения тетразола 4 в НСЮ4 обнаружено четыре вещества, выделенных препаративно, строение которых доказано ЯМР спектроскопически: тетразол (36% ), тетразол 60 (5%), перхлорат 1,3-дитрет-бутилтетразолия (2,5%) и тетразол 4 (47,5%). Эти вещества в несколько других соотношениях обнаружены и в системе тетразол 60 - хлорная кислота: 39; 41; 3; « 1% соответственно. При этом добавление t-BuOH к тетразолу 60 способствует замедлению процесса изомеризации и образованию большего количества соли тетразолия. Добавление же тетразола замедляет оба эти процесса.
Примечание: а)Данные работы [114]: смесь 1- и 2-трет-бутил-5-фенилтетразолов за 3 ч в H2SO4 (конц.) деалкилируется на « 12%. В литературе описано несколько примеров взаимопревращений N замещенных тетразолов. Так, взаимный переход 1- и 2-метоксиметил-5 метилтетразолов в ацетоне или ацетонитриле происходит под действием 0,1 экв. метоксиметилхлорида [130], 1- и 2-(а-ферроценилэтил)тетразолы [112] и 1-й 2-(морфолинометил)-511-тетразолы (R = Н, Me [131] изомеризуются при растворении в трифторуксусной кислоте и органических растворителях соответственно. При этом из индивидуальных соединений образуются смеси с преобладанием одного из изомеров. Однако, эти процессы, несмотря на их синтетическую ценность [71,132,133], остаются до сих пор мало изученными. Предполагается, что превращения идут через промежуточное образование тетразолиевых структур [112,130] или как диссоциативно-рекомбинационный процесс [131]. Полученные в диссертационной работе результаты позволяют предположить, что превращения N-трет-бутилтетразолов в кислой среде включают оба названных процесса и могут быть выражены схемой 1.21: Способность солей тетразолия к дальнейшим превращениям во времени подтверждена экспериментально (см. раздел 1.2.4). На основании полученных результатов легко объяснить причины нарушения селективности и образования 1-трет-бутилтетразолов (наряду с 2-изомерами) при алкилировании тетразола и 5-метилтетразола изобутиловым спиртом в кислой среде [128], которое является следствием изомеризации первоначально образующихся 2-изомеров. Подобную изомеризацию в конц. H2S04 наблюдали недавно авторы работы [134] на примере N-адамантилтетразол ов.
Таким образом, алкилирование 5Я-тетразолов спиртами и олефинами в кислотной среде является простым, эффективным и при соблюдении оптимальных условий исключительно региоселективным методом получения 2-моно- и 2,5-дизамещенных тетразолов с вторичными и третичными заместителями. Особенности масштабирования этого метода описаны в разделе 4.1, акт о внедрении полученных результатов в производство имеется в приложении 1. Существенно, что реакция применима и в случае функционально замещенных 511-тетразолов и алкилирующих агентов, не деструктирующихся в кислотных средах; недавно была распространена на синтез N-адамантилтетразолов [134,135] и N-адамантилтриазолов [136,137] из соответствующих гетероциклов и 1 -адамантанола.
Спектроскопическое и квантовохимическое иследование пространственного строения винилтетразолов
Описанные в разделе 1.2 методы синтеза отличаются исключительной селективностью и пригодны для получения различных 1-й 2-замещенных тетразолов. Однако они имеют границы применения, обусловленные с необходимостью генерирования в ходе синтеза относительно стабильных карбкатионов (раздел 1.2.1) и возможностью осуществления промежуточных реакций кватернизации 2-трет-бутилтетразолов (раздел 1.2.2). Поэтому эти методы не пригодны для синтеза 2-замещенных тетразолов нормального строения и ограниченно пригодны для получения 1-замещенных тетразолов. И наоборот, при алкилировании тетразолов в основной среде наибольший успех обеспечивается в случае алкилирующих агентов с нормальным строением цепи. В связи с этим необходимый для дальнейших исследований ряд N-алкилтетразолов нормального строения был получен алкилированием 5-замещенных тетразолов 1-галогеналканами в присутствии оснований.
Несмотря на обширный литературный материал по реакциям алкилирования N-незамещенных тетразолов [3-5], имеющийся к моменту постановки диссертационной работы, мы не нашли удовлетворительных методов получения N-замещенных тетразолов, пригодных для синтеза широких рядов целевых соединений, включая высшие н.-алкилтетразолы. Большинство методов, основанных на алкилировании тетразолят-анионов в водных и водно-органических средах, отличаются продолжительностью и невысоким выходом, особенно при проведении реакций с высшими RHal (R С4). Из появившихся, начиная с 1978 г., материалов систематических исследований ЛТИ имени Ленсовета (Г.И.Колдобский, В.А.Островский с сотр. [4,145,146]) следовало, что реакции фенилтетразолат-анионов с диметилсульфатом и этиловым эфиром бромуксусной кислоты хотя и протекают однотипно по двухстадийному механизму, однако замена МегЭОд на галогеналкил уменьшает скорость алкилирования примерно на порядок, которая резко возрастает в органических растворителях. Учитывая это, мы на примере тетразола и аллилбромида изучили влияние природы растворителя (спирты, кетоны, ДМФА) и конденсирующего агента (МОН, М2СОз, М = Na, К) на выход продуктов аллилирования и нашли, что реакция по схеме 1.25 идет легко с практически количественным выходом N-аллилтетразолов [87,147]:
Реакция по схеме 1.25 гладко протекает и в случае других алкилгалогенидов (бромидов, иодидов) нормального строения. Однако с увеличением длины алкильного радикала (R С4) выход понижается, изменяется и соотношение образующихся 1-й 2-изомеров от 2:1 для метилиодида до 1:2 для октилгалогенидов (табл. 1.9).
Следует отметить, что экстремальные или, реже, монотонные изменения в реакционной способности нуклеофилов в зависимости от длины цепи входящей группы наблюдаются для многих реакций 1-галогеналканов (см. [148] и цит. там лит.). Поскольку электронные и пространственные факторы углеводородной цепи при п 3 достигают насыщения, наблюдаемые эффекты связывают обычно с динамическими характеристиками цепи, в частности, с конформационными изменениями, которые, в свою очередь, способны повлиять на структуру активированного комплекса [148].
Согласно современным представлениям соотношение изомеров в реакциях алкилирования тетразолат-анионов определяется различием частных энергий активации кинетически не контролируемых параллельных реакций распада интермедиата, образующегося на первой лимитирующей стадии [31]. Остается предположить, что увеличение длины цепи входящего электрофила приводит к увеличению разности частных энергий активации и, соответственно, доли 2-изомера в продуктах реакции [31]. Повышенный интерес к солям тетразолия, наблюдаемый в последнее время, обусловлен их практическим применением в различных областях [9] и широкими синтетическими возможностями в качестве генераторов N гетероциклических карбенов [65,149], предшественников разнообразных реакционноспособных тетразолинов [150-152] и различных би- и триполярных ионных систем [7,65,153]. При этом структура промежуточных и конечных продуктов превращения тетразолиевых солей зависит от положения и природы заместителей в цикле. Поэтому поиску удобных методов синтеза того или иного типа солей тетразолия уделяется большое внимание. Достаточно хорошо разработаны методы синтеза 2,3,5-тризамещенных солей окислением 1,3,5 тризамещенных формазанов [9]. Описан синтез 1,4,5-замещенньгх солей циклоприсоединением алкилазидов к нитрилиевым солям [150,154]. Общим методом синтеза 1,3- и 2,3-диарилтетразолиевых солей является окисление соответствующих мезоионных тетразолий-5-тиолатов [155,156]. Алкилированием таких тетразолий-5-олатов и -тиолатов получают тризамещенные соли тетразолия [9]. Основным методом синтеза 1,3- и 1,4-дизамещенных, а также 1,3,5- и 1,4,5-тризамещенных солей тетразолия является кватернизация соответствующих моно- и дизамещенных тетразолов алкилгалогенидами, алкилсульфатами, солями оксония и некоторыми другими алкилирующими агентами. При этом наиболее изученными в процессах кватернизации являются метилирующие [7,154,157-159] и этапирующие [158-160] агенты, и только в единичных случаях известна кватернизация другими соединениями бромацетон [161], фенацилбромид [153], трет-бутиловый спирт [154].
При исследовании кватернизации тетразолов и разработке методов синтеза солей возникают вопросы селективности процессов, а в связи с низкой основностью атомов азота необходим поиск оптимальных условий проведения реакций. Из имеющихся в литературе данных можно сделать вывод, что только в случае 2-моно- и 2,5-дизамещенных тетразолов реакции протекают селективно с образованием 1,3- и 1,3,5-замещенных солей соответственно [7,9], другие тетразолы - 5- [162], 1- и 1,5-замещенные [7,154,158] ведут себя как амбидентные субстраты и образуют при кватернизации смесь солей тетразолия, из которой индивидуальные изомеры могут быть выделены фракционной кристаллизацией, либо осаждением объемным анионом (C1CV, PF6", и др.).
Получение 2-замещенных тетразолов селективным алкилированием 511-тетразолов в кислотных средах
Кинетические кривые для процесса алкилирования П5ВТ йодистым метилом при различных температурах, приведенные на рис. 1.1, свидетельствуют о том, что реакция характеризуется максимальной скоростью в начальный период. Время достижения максимальной степени конверсии не превышает трех часов и определяется, главным образом, природой алкилирующего агента и, в меньшей степени, природой галоидного атома и длиной углеводородного радикала (для алкилгалогенидов RX, где R = Me, Et, n-Bu, СН2СН=СН2,; X = Br, I). Скорость реакции алкилирования уменьшается в ряду ДМС RI RBr (табл. 1.16). Столь высокая для полимераналогичных превращений степень алкилирования подтверждается отсутствием полиэлектролитного эффекта для растворов получаемых образцов МПВТ в хлороформе, для которых характерна линейная зависимость приведенной вязкости от концентрации.
Известно, что характеристическая вязкость раствора МПВТ в хлороформе весьма чувствительна к наличию остаточных NH-групп в полимере и резко уменьшается с ростом их содержания [184].
Алкилирование П5ВТ диметилсульфатом и галоидными алкилами протекает по положениям 1 и 2 тетразольного цикла и, таким образом, приводит к образованию соответствующих сополимеров 1-й 2-алкил-5-винил-тетра-золов. Детальное исследование влияния условий проведения реакции, природы реагентов и реакционной среды на изомерный состав полимерных продуктов, образующихся при метилировании П5ВТ показало (табл. 1.16), что при проведении реакции в диметилформамиде изомерный состав образующихся поли-N-алкил-5-винилтетразолов незначительно зависит от природы алкилирующего агента. Влияние температуры более существенно, и ее увеличение приводит к некоторому возрастанию доли фрагментов 1-изомера в продукте. Подобный эффект наблюдается и при использовании в качестве реакционной среды вместо ДМФА смеси ДМФА-вода. Это не согласуется с данными по алкилиро-ванию некоторых других амбидентных анионов [185,186], включая 5-фенил-тетразолаты [145], для которых переход от апротонных диполярных растворителей к воде сопровождается снижением доли продукта, алкилированного по наиболее основному атому азота. Такое несоответствие, вероятно, обусловлено спецификой структуры полимерного субстрата. В растворах ДМФА макромолекулы П5ВТ находятся в высокоагрегированном состоянии и, вероятно, принимают участие в реакции алкилирования в виде ассоциатов макромолекул либо полианионов с противоионами [185]. Введение в реакционную смесь воды, приводящее к разрушению структурированного состояния макромолекул П5ВТ [188,189], по-видимому, способствует повышению доступности более основных реакционных центров. В целом, изменение условий реакции и природы алкилирующего агента позволяет получать полимерные продукты с достаточно широким диапазоном регулирования изомерного состава и, соответственно, различными физико-химическими свойствами. В частности, увеличение доли фрагментов 1-изомера в макроцепи МПВТ приводит к повышению плотности полимеров и некоторому уменьшению их растворимости.
При алкилировании П5ВТ трет-бутиловым спиртом как в среде серной кислоты, так и в виде суспензии в хлороформе в присутствии H2SO4 в условиях азеотропной отгонки выделяющейся воды, реакция идет селективно по положению 2 тетразольного цикла и приводит к образованию поли-2-трет-бутил-5-винилтетразола со степенью алкилирования до 98% (табл. 1.16). П5ВТ хорошо растворим в серной кислоте и процесс алкилирования практически аналогичен алкилированию низкомолекулярных 5Я-тетразолов (раздел 1.2.1), однако, как и можно было ожидать, протекает несколько медленнее и требует большего (2,5-4-кратного) избытка спирта [190]. В варианте с азеотропной отгонкой воды процесс осуществляется гетерофазно и скорость достижения максимальной конверсии зависит от количества добавляемой кислоты. Ход реакции можно контролировать визуально - при достижении степени алкилирования 92% образующийся полимер растворяется в хлороформе и реакционная смесь становится гомогенной.
Селективность алкилирования ПВТ по положению 2 тетразольного цикла подтверждена путем сопоставления спектральных (ЯМР ]Н, 13С и ИК) характеристик полученных продуктов и полимеров, специально синтезированных путем гомополимеризации соответствующего мономера - 2-трет-бутил-5-винилтетразола. По своим физико-химическим свойствам полимер, получаемый путем полимераналогичных превращений, идентичен гомополимеру 2-трет-бутил-5-винилтетразола. Напомним, что 5-метилтетразол в условиях азеотропной отгонки воды взаимодействует с трет-бутиловым спиртом с образованием смеси 1-й 2-замещенных производных (раздел 1.2.1). Поскольку углеводородная макроцепь не может оказывать влияния на селективность процесса алкилирования за счет электронных эффектов, протекание реакции по положению 2 цикла обусловлено, вероятно, стерическими препятствиями со стороны полимерной цепи при взаимодействии цикла с объемной трет-бутильной группой.
В таблице 1.17 приведены некоторые физико-химические свойства поли-М-алкил-5-винилтетразолов, синтезированных алкилированием П5ВТ. Свойства полимеров существенно зависят от размера алкильного заместителя. Увеличение количества атомов углерода в алкильной группе ведет к некоторому снижению плотности, термической устойчивости полимеров и улучшению их растворимости. Например, полимеры с R = Me и Et из числа общеизвестных растворителей растворимы только в ДМФА, ДМСО, нитрометане и некоторых хлорированных углеводородах, тогда как полимер с R = n-Bu растворим, кроме указанных растворителей, в ацетоне, а поли-2-трет-бутил-5-винилтетразол растворим также в низших спиртах, бензоле и ряде других растворителей. Отличительной особенностью последнего полимера является его гидрофобность. Поли-2-трет-бутил-5-винилтетразол не смачивается водой и не растворяется в концентрированных водных растворах некоторых неорганических солей, которые, как нами установлено, легко растворяют П5ВТ и поли-М-алкил-5-винилтетразолы [191]. Свойства полимеров и сополимеров рассматриваемого типа N- и С-винилтетразолов в последние годы широко и систематически изучаются различными научными коллективами. Получен ряд практически важных характеристик, касающихся термической устойчивости и кинетических параметров термолиза [192,193], молекулярных, конформационных, термодинамических и гидродинамических свойств [194-201].
