Введение к работе
Актуальность темы. Соединения висмута обладают многофункциональными свойствами, что определяет их широкое применение, в том числе в производстве фармацевтических препаратов.
Замещение импортных лекарственных средств препаратами отечественного производства является одним из основных приоритетов государственной политики РФ по развитию национальной фармацевтической промышленности. Особую актуальность приобретает создание отечественного противоязвенного лекарственного препарата на основе висмута трикалия дицитрата, который в соответствии с Распоряжением Правительства РФ от 30 декабря 2009г № 2135-р включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
В современной практике соединения висмута получают осаждением из азотнокислых растворов при добавлении щелочных реагентов, карбоновых кислот или их солей, реже используют гетерогенные химические реакции обмена с участием твердых основного нитрата или карбоната висмута и соответствующих органических соединений. В большинстве случаев известные способы сложны, многостадийны, не позволяют получать соединения требуемой чистоты, вследствие соосаждения совместно с висмутом основных примесных металлов, и сопровождаются выделением токсичных оксидов азота, загрязняющих окружающую среду. Кроме того, литературные сведения о составах продуктов осаждения и степени их чистоты недостаточны и противоречивы. Требования, которые предъявляются к соединениям, используемым в медицине: высокая чистота и терапевтическая активность. Таким образом, разработка технологий для получения соединений висмута высокой чистоты является актуальной задачей.
Эти обстоятельства обусловили актуальность настоящей работы, выполненной в соответствии с планами НИР ИХТТМ СО РАН по теме V.37 «Современные проблемы химии материалов, включая наноматериалы», программой Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине», а также Интеграционным проектом СО РАН И-57 «Нанобезопасность: эффекты наночастиц на различных уровнях. Биологическая организация от молекул до организма».
Цель работы состояла в исследовании и разработке способов получения цитрата висмута (III) высокой чистоты с использованием процессов осаждения из растворов минеральных кислот и по реакции взаимодействия в системе твердое - раствор, а также в разработке способа получения лекарственной субстанции висмут-калий-аммоний цитрата.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
исследование процессов осаждения цитратов висмута (III) из хлорно-, азотно- и солянокислых растворов при добавлении к ним растворов лимонной кислоты или цитрата натрия и определение составов полученных соединений;
разработка способа получения цитрата висмута (III) повышенной чистоты осаждением из азотнокислых растворов производства соединений висмута;
исследование условий взаимодействия твердого тригидрата нитрата оксогидроксовисмута (III) с растворами лимонной кислоты и разработка способа синтеза цитрата висмута в системе твердое - раствор для получения высокочистого продукта;
исследование условий взаимодействия цитрата висмута (III) с растворами гидроксидов калия и аммония для получения калий-аммоний-висмутового цитрата - лекарственной субстанции для приготовления противоязвенных препаратов.
Научная новизна работы. Установлены составы цитратов висмута - продуктов осаждения из растворов минеральных кислот, и осуществлен их контролируемый синтез. Реализованы реакции взаимодействия твердого высокочистого тригидрата нитрата оксогидроксовисмута [Ві605(ОН)з](Ж)з)5'ЗН20 (ОГНВ) с растворами лимонной кислоты с целью получения высокочистого цитрата висмута, установлены оптимальные условия проведения процесса. Установлены составы калий-аммоний-висмутовых цитратов -продуктов взаимодействия цитрата висмута с растворами гидроксидов калия и аммония. Определены условия получения соединений висмута составов ВіСбН507, ВЮСбН707-Н20, Віб(ОН)б(СбН507)4-6Н20, КВіСбйА-НгО, (№ї4)ВіСбН407-2Н20 и (NH4>4[Bi(at)(HCit)(H20)2](H20).
Практическая значимость работы. На основании исследований процесса осаждения висмута (III) цитрата из нитратных растворов разработан «Способ получения висмута цитрата», защищенный патентом РФ № 2416571, кл. С 01 G 29/00, который прошел опытно-промышленную проверку на ЗАО «Завод редких металлов» (г. Новосибирск) и рекомендован к внедрению в производство. Получено положительное решение ФГУ ФИПС от 7.06.2013г по заявке на изобретение «Способ получения висмут калий цитрата» (Заявка № 2012105954/2 (009117), приоритет от 17.02.2012 г). Подана заявка в ФГУ ФИПС № 2013130784 на «Способ получения висмут-калий-аммоний цитрата» с приоритетом от 18.07.2013г.
На защиту выносятся:
результаты исследований процессов осаждения цитратов висмута (III) из растворов минеральных кислот, данные по составу полученных соединений и условия получения среднего цитрата, моногидрата оксоцитрата и гексагидрата гидроксоцитрата висмута (III) осаждением из азотно- и хлорнокислых растворов;
результаты исследований взаимодействия твердого тригидрата нитрата оксогидроксовисмута (III) с растворами лимонной кислоты, а также с ее трехзамещенной натриевой солью, данные по составу полученных соединений;
результаты исследований взаимодействия цитрата висмута (III) с водными растворами гидроксидов калия и аммония, данные по составу полученных соединений и условия их получения;
способы получения среднего цитрата висмута (III) высокой чистоты, цитрата висмута-калия и висмут-калий-аммоний цитрата.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007), Международной конференции по химической технологии (Москва, 2007), Научно-практической конференции с международным участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007), Международной конференции по химии и химической технологии (Ереван, 2007), IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2008), The Third International Forum on Strategic Technologies (Novosibirsk - Tomsk, 2008), VI Международной конференции по высоким технологиям и фундаментальным исследованиям (Санкт-Петербург, 2008), Региональном молодежном научно-техническом форуме «СибХИТ-2008» (Новосибирск, 2008), Седьмой Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2009), X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2009), Региональном молодежном научно-техническом форуме «СибХИТ-2009» (Новосибирск, 2009), Научно-практической конференции «Инновации РАН-2009» (Томск, 2009), Девятой Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2010), VII Международной конференции студентов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2010), 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology», (Novosibirsk, 2010), Одиннадцатой Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2011), The scientific conference «Current topics in organic chemistry» (Novosibirsk, 2011), VIII Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2011), 4-ой Международной конференции РХО им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов» (Москва, 2012).
Личный вклад автора. Вся экспериментальная часть работы выполнена лично автором. Эксперименты планировались и их результаты обсуждались совместно с руководителем и соавторами публикаций.
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 3 статьях, 21 тезисе докладов, 1 патенте.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы, приложения. Материал работы изложен на 119 страницах, включает 6 таблиц, 40 рисунков, список литературы из 173 наименований, 1 страницу приложения.
