Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Редкосшитые акриловые полимеры (РАП), их свойства и применение в технологии лекарственных форм (Обзор литературы)
1.1. Общая характеристика РАП как вспомогательных веществ 14
1.2. Химическая природа РАП и номенклатура 17
1.3. Физико-химические свойства РАП 20
1.4. Теоретические аспекты производства гелей РАП 22
1.5. Реологические характеристики гелей и эмульсий РАП и определяющие их факторы
1.5.1. Гели РАП (влияние природы растворителя, степени 28 нейтрализации полимера, температуры, .концентрации полимера, механической обработки, электролитов, катионов, термической и радиационной стерилизации)
1.5.2. Эмульсии РАП (влияние концентрации РАП и масла, ПАВ, 34 механического воздействия, электролиты)
1.6. Технология композиций на основе гелей и эмульсий РАП 35
Заключение 39
Глава 2. Объекты, приборы и методики исследований
2.1. Объекты, приборы и аппаратура 42
2.2. Методики и данные экспериментов 52
2.2.1. Исследование реологических свойств 52
2.2.1.1. Оценка тиксотропных свойств гелей 52
2.2.1.2. Оценка намазываемости гелей на кожный покров 53
2.2.1.3. Оценка экструзии гелей из туб 54
2.2.1.4. Измерение вязкости гелей 54
2.2.2. Определение рН гелей 55
2.2.3. Расчет степени нейтрализации 55
2.2.4. Исследование дисперсности гетерогенных гелей 55
2.2.5. Определение коллоидной и термической стабильности гетерогенных гелей
2.2.6. Фармакологические исследования 56
2.2.7. Микробиологический анализ гелей . 56
2.3. Технологические исследования 57
2.3.1. Методика исследования зависимости вязкости 0,25% гелей РАП от рН и степени их нейтрализации различными нейтрализующими агентами (НА)
2.3.2. Методика изготовления гелей РАП 58
2.3.3. Методика исследования влияния углекислоты на вязкость и рН гелей РАП
2.3.4. Методика исследования зависимости вязкости гелей от температуры
2.3.5. Методика получения и исследования эмульгелей РАП 62
2.3.6. Методы и методики проведения стерилизации 63
2.3.7. Методики получения гомогенных гелей 65
2.3.7.1. Получение гелей с 5% танина 65
2.3.7.2. Получение гелей с 0,0005 и 0,001% мизопростола 65
2.3.8. Методики получения суспензионных гелей 67
2.3.8.1. Получение гелей с 5, 10 и 25% цинка оксида 67
2.3.8.2. Получение гелей с 5 и 10% метилурацила 68
2.3.9. Методики получения эмульсионных гелей 68
2.3.9.1. Получение геля с 1% димедрола и 5% ментола 68
2.3.9.2. Получение геля с 1% димедрола, 1% ментола и 5% масляного раствора ретинола ацетата
2.3.9.3. Получение геля с 1% ментола, 5% масляного раствора ретинола ацетата и 5% масляного раствора токоферола ацетата
2.3.10. Методики получения комбинированных гелей 70
2.3.10.1. Получение геля с 5% цинка оксида и 2% новокаина гидрохлорида
2.3.10.2. Получение геля с 5% цинка оксида и 1% димедрола 70
2.3.10.3. Получение геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 3% норсульфазола
2.3.10.4. Получение геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 1% стрептоцида растворимого
2.3.10.5. Получение геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 0,02% фурацилина
2.3.10.6. Получение геля с 1% ментола и 3% анестезина 73
2.3.10.7. Получение геля с 5% метилурацила и 1% катапола 73
2.3.10.8. Получение геля с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата
2.3.10.9. Получение геля с 5% метилурацила и 5% винилина 75
2.3.11. Качественный и количественный анализ компонентов гелей 76
2.3.11.1. Анализ геля с 5% танина 76
2.3.11.2. Анализ гелей с 5, 10 и 25% цинка оксида 79
2.3.11.3. Анализ геля с 5% цинка оксида и 1% димедрола 81
2.3.11.4. Анализ геля с 5% цинка оксида и 2% новокаина гидрохлорида
2.3.11.5. Анализ гелей с 5 и 10% метилурацила 85
2.3.11.6. Анализ геля с 5% метилурацила и 5% винилина 86
2.3.11.7. Анализ геля с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата
Глава 3. Сравнительное изучение гелей и эмульгелей отечественных и импортных РАП
3.1. Зависимость вязкости гелей РАП от величины рН и степени нейтрализации при использовании различных
3.2. Исследование реологических свойств гелей различных РАП 99
3.2.1. Исследование реологических свойств 0,25% гелей РАП 99
3.2.2. Исследование реологических свойств гелей Ареспола 0,5% и Ультреза 10 - 0,25%, полученных нейтрализацией натрия карбонатом и натрия гидроксидом до одинаковых величин
3.3. Влияние углекислоты на свойства гелей при нейтрализации карбонатами
3.4. Получение и свойства эмульгелей на основе РАП 111
Выводы по главе 3 113
Глава 4. Изучение влияния нагревания на вязкость гелей РАП и возможности их термической и радиационной стерилизации
4.1. Исследование влияния нагревания на вязкостные свойства гелей отечественных и импортных РАП
4.2. Изучение возможности стерилизации РАП и их гелей
4.2.1. Стерилизация гелей паром под давлением
4.2.2. Стерилизация геля текучим паром
4.2.3. Радиационная стерилизация
4.3. Разработка геля с мизопростолом
Выводы по главе 4
Глава 5. Разработка экстемпоральных мазей на основе гелей РАП
5.1. Изучение экстемпоральной рецептуры мазей 128
5.2. Изготовление гидрогелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей
5.2.1. Разработка технологии гомогенных гелей 133
5.2.1.1. Разработка технологии гелей с 5% танина 133
5.2.2. Разработка технологии суспензионных гелей 133
5.2.2.1. Разработка технологии гелей с 5, 10 и 25% цинка оксида 134
5.2.2.2. Разработка технологии гелей с 5 и 10% метилурацила 136
5.2.3. Разработка технологии эмульсионных гелей 137
5.2.3.1. Разработка технологии геля с 1% димедрола и 5% ментола 137
5.2.3.2. Разработка технологии геля с 1% димедрола, 5% ментола и 139 5% масляного раствора ретинола ацетата
5.2.3.3. Разработка технологии геля с 1% ментола, 5% масляного раствора ретинола ацетата и 5% масляного раствора токоферола ацетата
5.2.4. Разработка технологии комбинированных гелей 141
5.2.4.1. Разработка технологии геля с 5% цинка оксида и 2% новокаина гидрохлорида
5.2.4.2. Разработка технологии геля с 5% цинка оксида и 1% димедрола
5.2.4.3. Разработка технологии геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 3% норсульфазола
5.2.4.4. Разработка технологии геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 1 % стрептоцида растворимого
5.2.4.5. Разработка технологии геля с 5% цинка оксида, 1% димедрола и 0,02% фурацилина
5.2.4.6. Разработка технологии геля с 1% ментола и 3% анестезина 146
5.2.4.7. Разработка технологии геля с 5% метилурацила и 1% катапола
5.2.4.8. Разработка технологии геля с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата
5.2.4.9. Разработка технологии геля с 5% метилурацила и 5% винилина
5.3. Исследование технологических свойств гелей 150
5.3.1. Исследование коллоидной и термической стабильности гелей
5.3.2. Исследование реологических свойств гелей 151
5.4. Изучение фармакологической активности гелевых аналогов
гидрофобных экстемпоральных мазей
5.4.1. Сравнительное изучение ранозаживляющей активности гелей с 5, 10 и 25% цинка оксида и 25% цинковой пасты на вазелиновой основе
5.4.2. Изучение антиаллергической и противовоспалительной активности гелей с 5% танина; 5% цинка оксида и 1% димедрола; 5% цинка оксида и 2% новокаина гидрохлорида на модели аллергического контактного дерматита
5.4.3. Сравнительная оценка ранозаживляющей активности двухкомпонентных гелей с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата; 5% метилурацила и 5% винилина; 5% метилурацила и 1% катапола
5.4.4. Опробование гелей с 10% цинка оксида 167
Выводы по главе 5 168
Глава 6. Разработка методик качественного и количественного анализа компонентов гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей
6.1. Разработка методик анализа геля с 5% танина 171
6.2. Разработка методик анализа гелей с 5, 10 и 25% цинка оксида
6.3. Разработка методик анализа геля с 5% цинка оксида и 1% димедрола
6.4. Разработка методик анализа геля с 5% цинка оксида и 2% новокаина гидрохлорида
6.5. Разработка методик анализа геля с 5 и 10% метилурацила 177
6.6. Разработка методик анализа геля с 5% метилурацила и 5% винилина
6.7. Разработка методик анализа геля с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата
Выводы по главе 6 180
Основные выводы 181
Список литературы 184
- Общая характеристика РАП как вспомогательных веществ
- Объекты, приборы и аппаратура
- Влияние углекислоты на свойства гелей при нейтрализации карбонатами
Введение к работе
В последнее десятилетие в технологии лекарственных форм стали широко применяться редкосшитые акриловые полимеры (РАП), многие из которых под названием Карбомеры, включены в зарубежные фармакопеи [86, 123, 133, 134]. В России изучение и применение РАП в фармации началось позже, но уже разработаны и все более применяются лекарственные препараты на их основе. Наибольший вклад в развитие этого направления фармацевтической технологии в России внесли труды сотрудников ВНИИФ Алюшина М.Т., Ли В.Н., Алексеева К.В. и его школы [6, 8, 10, 11, 13, 22, 24, 25, 30]. В последние годы это направление развивается также в СПХФА [54, 63-66,73-75,84,85].
Большой интерес к РАП обусловлен ценными свойствами их гелей: высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, возможностью использования в большинстве видов лекарственных форм, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др. Немаловажное значение играет и низкая стоимость РАП по сравнению с другими основообразующими вспомогательными веществами [86, 107, 113, 129].
Широкий ассортимент РАП на современном мировом и отечественном рынке и все возрастающий к ним интерес в нашей стране обусловливает актуальность сравнительного изучения способов получения и свойств их гелей, что необходимо при выборе марки полимера для конкретных лекарственных препаратов. Наиболее распространенным способом получения гелей РАП является нейтрализация их веществами основного характера: гидроксидами натрия, калия, аммония, органическими аминами [19, 22, 25]. Вопросы о применении того или иного нейтрализующего агента
10 (НА) и влиянии его на свойства гелей освещены недостаточно и требуют углубленного изучения.
В настоящее время РАП используют при производстве эмульсий, суспензий, таблеток, офтальмологических препаратов и др. [36, 38, 57, 58, 67, 111, 118]. Весьма актуальной и перспективной областью применения гелей РАП может явиться использование их при изготовлении дерматологических мазей, широко встречающихся в рецептуре большинства производственных аптек России [83]. Наиболее часто при этом используются в азе линсо держащие основы, обладающие рядом отрицательных свойств: нарушением многих функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена), аллергизирующим и сенсибилизирующим действием. В ряде случаев вазелин вызывает раздражение, тяжелые экземы, дерматозы. Кроме того, мази с вазелином весьма трудно удаляются с кожи. Это же, в определенной степени, относится и к родственным вазелину гидрофобным компонентам мазевых основ [39, 48, 94]. В связи с этим, актуальна разработка способов получения и анализа мазей с заменой в них вазелина на гели РАП, что позволит значительно повысить качество и безопасность указанных мазей, снизить их стоимость, улучшить условия труда.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явилось сравнительное изучение ряда технологических свойств гелей различных РАП и разработка технологии мазей аптечного изготовления на их основе. В связи с этим, были поставлены следующие задачи:
Исследовать зависимость реологических свойств гелей различных РАП от величины рН, степени нейтрализации и нейтрализующих агентов.
Изучить влияние температуры на вязкость гелей РАП и исследовать возможность их термической и радиационной стерилизации.
Исследовать влияние марки РАП, природы НА, вида и концентрации масел на реологические свойства, дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей.
Разработать составы и технологию гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, применяемых в дерматологии.
Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов указанных выше экстемпоральных мазей на основе РАП.
Изучить фармакологическую активность полученных композиций на основе гелей РАП.
Научная новизна. Проведен сравнительный анализ технологических свойств ряда гелей РАП, находящихся на российском рынке: мАРС-06, Ареспол, Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10.
Установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных НА значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае, на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости.
Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей РАП зависят от вида используемого масла, возрастая в ряду: вазелиновое, подсолнечное и касторовое масла, и не зависят от типа НА.
При повышении температуры от 20 до 90 С вязкость всех гелей РАП, независимо от вида НА, значительно снижается. Стерилизация гелей РАП паром под давлением (120С - 12 минут) и дробная стерилизации текучим паром (45 минут) приводят к существенному уменьшению вязкости. Аналогичные изменения наблюдаются при радиационной стерилизации гелей поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94x10"5 и 7,71x10'5 кГр/с, соответственно. Деструкция РАП уменьшается при понижении рН и использовании триэтаноламина (ТЭА) в качестве НА. Радиационная стерилизация сухих РАП приводит к незначительной деструкции полимера.
Предложен алгоритм разработки технологии гидрогелевых аналогов экстемпоральных мазей с учетом влияния вводимых отдельных
12 лекарственных веществ и их комбинаций на вязкостные свойства образующихся композиций. Данный подход позволил обосновать технологию 18 прописей.
Для разделения лекарственных веществ и РАП, при анализе полученных композиций, предложено осуществлять разрушение структуры геля с применением кислоты или кальция хлорида с последующим отделением лекарственных веществ или их извлечением органическим растворителем. При анализе гелей с неорганическими лекарственными веществами (например с цинка оксидом) удобно использовать их озоление с последующим растворением остатка.
Практическая значимость. Показано, что вязкость гелей изученных РАП возрастают в следующем ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2020 < Карбопол ЕТД 2001 = Карбопол Ультрез 10.
Разработана технология 18 экстемпоральных мазей на гидрогелевых основах, наработаны опытные образцы для экспериментального изучения.
Разработаны методики качественного и количественного анализа однокомпонентных и двухкомпонентных мазей на гелевой основе, учитывающие специфику содержащихся в них РАП.
В эксперименте доказана более высокая ранозаживляющая активность мазей на гелевой основе в сравнении с мазью на вазелиновой основе.
Получен гель с синтетическим аналогом простагландина ПГЕї -мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.
За чуткое руководство, постоянно оказываемую помощь и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного руководителя докт. фарм. наук, проф. Молдавера Б.Л.
Автор глубоко признателен за помощь и поддержку: заведующему кафедры АТЛ, канд. фарм. наук, проф. Марченко Л.Г.; старшему преподавателю кафедры АТЛ, канд. фарм. наук Кудряковой Э.А.; научному
13 консультанту, ведущему научному сотруднику НИИ фармакологических исследований, канд. биол. наук Фроловой Н.Ю.
Автор выражает благодарность за оказываемую помощь и содействие заместителю директора НИИ ядерной физики СПБГПУ, канд. техн. наук Князеву Н.Н., а также заведующей лаборатории биотехнологии, старшему научному сотруднику, канд. биол. наук Коссиор Л.А.
За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Общая характеристика РАП как вспомогательных веществ
В последнее время в фармацевтической практике широкое распространение получили редкосшитые полимеры акриловой кислоты. Наиболее глубокие исследования возможности их применения в фармацевтической практике проводятся в США, Франции и Японии [86]. Синтез и возможность применения отечественных РАП в фармацевтической технологии были впервые изучены во ВНИИФ Алексеевым К.В. с сотрудниками [22 - 25, 28].
Впервые эта группа ВМС была описана в научной литературе в 1955 году. В настоящее время ассортимент РАП существенно возрос, и они используются как ингредиенты почти во всех лекарственных формах, а также в косметических средствах (гели, крема, шампуни, лосьоны) [97, 109, 123, 125]. РАП широко применяют в технологии таблеток с контролируемым высвобождением (матричные или каркасные таблетки, таблетки с полимерным покрытием) [10, 38, 67, 82, 120], новых доставочных систем (например, трансдермальных лекарственных систем), гранул пролонгированного действия, суппозиториев, для стабилизации суспензий и эмульсий и др. [5, 7, 17, 20, 27, 77, 136]. Большой интерес к акриловым полимерам проявили офтальмологи. Установлено, что гели РАП, в отличие от применяемой глазной ланолин-вазелиновой основы, не вызывает чувства дискомфорта, связанного с затуманиванием зрения и слипанием ресниц и век. Коэффициент преломления гидрогеля близок к таковому слезной жидкости. На основе акриловых гидрогелей в начале 60-х годов были созданы нашедшие клиническое применение контактные глазные линзы. Оказалось, что они с успехом могут применяться и как носители лекарственных веществ, например, противоглаукомных, антибиотиков, антисептиков. В качестве вязкого пролонгирующего растворителя для глазных капель применяют полиакриламид. Его растворы хорошо переносятся больными и не оказывают побочного действия [69, 118].
На загущающих свойствах акриловых полимеров основано создание гелеобразных и эмульсионных основ дерматологических и назальных мазей, что позволяет получать современные лекарственные препараты, отвечающие возросшим медико-фармацевтическим требованиям [56, 59, 68, 70, 71, 78, 79, 87, 88, 92, 115 и др.]. Гели РАП применяют в качестве носителей многих лекарственных веществ, в частности: антисептиков, сульфаниламидов, антибиотиков, местных анестетиков, витаминов, гормонов и др. [16, 21, 26, 31,35,42,52,53,76,80,89,99, 100, 103, 119].
Отечественными исследователями разработаны осмотически активные основы, сочетающие гель акрилового полимера и ПЭО 400 в широком диапазоне концентраций, что позволяет их использовать при лечении ран различной степени тяжести в первой фазе раневого процесса, а также при переходе из первой во вторую фазу. Широко используемые осмотически активные мазевые основы, например, сплав ПЭО 400 и ПЭО 1500, при поглощении экссудата, превращаются в раствор и могут стекать с раны. Кроме того, изменение соотношения жидкого и твердого ПЭО, проводимое с целью придания препарату необходимых осмотических свойств, часто сопровождается нежелательными изменениями их реологических свойств. Отличительными свойствами разработанных комбинированных основ является возможность получения препарата с требуемыми реологическими характеристиками и сохранения гелевой структуры на ране [12, 14, 41, 43, 44, 49].
Этими же исследователями показана возможность применения акриловых полимеров и их солей в виде мелкодисперсных порошков, для лечения гнойных ран. Обладая осмотической активностью, применяемые полимеры обеспечивают отток гноя и некротических масс из ран [40].
Объекты, приборы и аппаратура
Вспомогательные вещества, использованные в работе: вода очищенная (ФС 42-2619-95), спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-00), вазелин медицинский (ФС 42-2456-97), масло вазелиновое (ГФ X, стр.491), масло подсолнечное (ГОСТ 1129-73), масло касторовое (ФС 42-9893-99), Твин 80 (импортный), триэтаноламин (ТУ 6-09-982-96), натрия гидроксид (ГОСТ 4328-77), натрия карбонат (ГОСТ 83-79), натрия гидрокарбонат (ГОСТ 4201-79), аммония гидроксид (ГОСТ 24147-80), аммония карбонат (ГОСТ 3770-75), аммония гидрокарбонат (ГОСТ 3762-78), кальция хлорид (ТУ 6-09-4711-81), кислота хлористоводородная (ТУ 6-09-2540-87), кислота серная (ГОСТ 4204-77).
Определение сроков годности мазей проводили в банках прозрачного стекла вместимостью 30,0 г с пластмассовыми крышками и прокладками из картона (ГОСТ 17768-90).
Для получения мазей было использовано следующее технологическое оборудование: лабораторная мешалка типа MR-25 (Германия), установка для получения мазей УПМ-2 (Болгария).
Изучение реологических параметров мазевых композиций проводили при помощи ротационного вискозиметра «Реотест-2» (Германия) с коаксиальными цилиндрами, снабженного водяным термостатом «Ультратермостат-657» (Германия).
Аналитическое оборудование включало: весы аналитические ВЛР-200 г, спектрофотометры СФ-26 и СФ-56, рН-метр (рН-150), бинокулярный микроскоп (ЛОМО микромед-1), снабженный окулярным микрометром МОВ-1.
Для изготовления геля с мизопростолом использовали ламинарный шкаф с горизонтальным потоком воздуха и «Комплект лабораторный для стерилизующей фильтрации» с мембранным фильтром марки Владипор МФА-А №1 (ТУ 6-05-1924-82, 0 пор 0,2 мкм). Фасовку геля вели во флаконы вместимостью 10 мл марки стекла НС-1 (ГОСТ 17768-90) с использованием установки для перекачивания, фильтрования и порционногрозлива жидкостей «Контур Ш». Укупорку проводили резиновыми пробками (ИР 119А, ГОСТ 17768-90) и алюминиевыми колпачками под обкатку (ГОСТ 17768-90).
Стерилизацию гелей паром под давлением и текучим паром проводили с использованием «Стерилизатора парового ГК-100-2» во флаконах вместимостью 250 и 450 мл марки стекла НС 2 (ГОСТ 17768-90), герметично укупоренных силиконовыми пробками (ИР-21, ГОСТ 17768-90) и алюминиевыми колпачками под обкатку (ГОСТ 17768-90). Радиационную стерилизацию субстанций РАП, укупоренных в двойные полиэтиленовые пакеты с защелками, проводили с использованием установки К-120000, с источниками ГИК-7-4. Радиационную стерилизацию гелей РАП проводили с использованием этой же установки в полимерных шприцах, укупоренных в двойные полиэтиленовые пакеты с защелками.
2.2. Методики и данные экспериментов 2.2.1. Исследование реологических свойств 2.2.1.1. Оценка тиксотропных свойств гелей [33, 94] Кинетику структурообразования гелей (эмульгелей) изучали с помощью ротационного вискозиметра «Реотест-2» в диапазоне скоростей сдвига 3,0-1312 с"1. Измерения выполняли при температуре 20-25С, соотношении измерительных цилиндров S/Sj в диапазоне касательных напряжений ПА. Исследуемый гель массой 25,0 г помещали в цилиндр ротационного вискозиметра и снимали показания шкалы измерительного устройства (а) в указанном выше диапазоне сдвиговых скоростей. Используя показания вискозиметра, рассчитывали напряжение сдвига (т, Па) для каждой скорости сдвига по формуле:
После этого строили полные реограммы течения. О тиксотропных свойствах системы судили по наличию восходящей и нисходящей кривых петли гистерезиса.
Влияние углекислоты на свойства гелей при нейтрализации карбонатами
Так как при нейтрализации РАП карбонатами и гидрокарбонатами натрия и аммония образуется углекислый газ, то представляло интерес установить его влияние на свойства образующихся гелей в сравнении с такими же гелями, полученными нейтрализацией гидроксидами натрия и аммония. Стехиометрический расчет и учет растворимости СОг в воде показал, что при 20С весь выделяющийся СО2 должен остаться в геле, не насыщая его. При нагревании большая часть СОг должна выделиться из раствора. Действительно, после нагревания при 60 С в течение 45 минут 0,25% свежеприготовленного геля Карбопола Ультрез 10 (методика 2.3.3.), полученного нейтрализацией карбонатом аммония, вязкость его повышалась с 17 до 22,5 сПз. Гель этого же РАП, полученный нейтрализацией натрия гидроксидом, при такой же термической обработке, не изменил вязкости (рис. 3.16.). В аналогичных экспериментах с аммониевыми и натриевыми гелями Карбопола Ультрез 10, также полученными нейтрализацией карбонатами и гидрокарбонатами, наблюдали те же результаты. В отдельных экспериментах 0,25% натриевый гель Карбопола Ультрез 10 и 0,5% натриевый гель Ареспола, полученные нейтрализацией натрия гидроксидом, насыщали углекислым газом, пропускаемым при 20С через гели в течение 15 минут при перемешивании. При этом, их вязкость падала на 13,5 сПз (57%) и 3,9 сПз (22% ), соответственно. Параллельно происходило снижение рН на 0,35 и 0,34 единицы, соответственно. Одновременно со снижением вязкости гелей, насыщенных углекислотой, наблюдалось частичное разрушение их структуры, в особенности выраженное у геля Карбопола Ультрез 10. В этом случае, под влиянием ССЬ полностью исчезала петля гистерезиса (рис. 3.17.), что подтверждает влияние выделяющегося углекислого газа и образующейся угольной кислоты, при нейтрализации РАП карбонатами и гидрокарбонатами натрия и аммония, на вязкостные свойства образующегося геля.
Ввиду того, что создание эмульсионных систем - эмульгелей, позволяет вводить в состав гелей гидрофобные лекарственные вещества и преодолевать некоторые из химических несовместимостей гелей РАП с лекарственными веществами, практический интерес представляет изучение возможности получения коллоидно-устойчивых эмульгелей на основе РАП, обладающих оптимальными реологическими и дисперсными свойствами.
Известно, что на свойства эмульгелей (дисперсность гидрофобной фазы, коллоидная и термическая устойчивость, структурно-механические свойства), как и других эмульсий типа М/В, влияют: гидрофобность дисперсной фазы, соотношение дисперсной фазы и дисперсионной среды, наличие ПАВ в системе, поверхностно-активные свойства ВМС, а также технологические факторы (тип мешалки, скорость и длительность эмульгирования, температура и др.) [61, 95, 130].
Предварительно нами было проверено влияние скорости вращения пропеллерной мешалки на дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей 5% касторового масла в 0,5% натриевом геле Ареспола. При возрастании скорости перемешивания от 300 до 700 об/мин средний размер капель эмульсии уменьшается от 20 до 8 мкм (рис. 3.18.). Дальнейшее увеличение числа оборотов до 1500 об/мин повышает дисперсность лишь до 5 мкм.
В предыдущих публикациях // использовался менее корректный термин «олеогели»
В связи с этим, во всех последующих опытах изготовление эмульгелей проводили при 700 об/мин в течение 5 минут.
Изучены свойства эмульгелей Ареспола и Карбопола Ультрез 10, нейтрализованных ТЭА, натрия и аммония гидроксидами, натрия и аммония карбонатами, натрия и аммония гидрокарбонатами, с использованием, отличающихся гидрофобностью: касторового, подсолнечного и вазелинового масел в концентрациях 5, 10, 15 и 20%. Готовые эмульгели оценивали по величине вязкости, рН, среднему размеру капель масла (методики 2.2.1., 2.2.2. и 2.2.4., соответственно).
Для всех указанных эмульгелей характерно возрастание размера капель масла и вязкости при увеличении концентрации масла (табл. 1 в приложении). Одновременно установлено, что на стабильность и дисперсность эмульгелей влияет вид масла. Эмульгели с касторовым маслом стабильны при концентрации последнего до 15%, подсолнечного - до 10%, вазелинового - лишь до 5%. Средний диаметр капель касторового и подсолнечного масел, при их содержании в эмульгелях 5 и 10%, одинаков и составляет 8 и 12 мкм, соответственно. Средний диаметр капель вазелинового масла в соответствующих эмульгелях существенно больше - 15 и 20 мкм.
Стабильность и дисперсность эмульгелей не зависят от вида НА и РАП. Однако, величины вязкости эмульгелей, полученных нейтрализацией ТЭА, натрия и аммония гидроксидами, превышает таковую для эмульгелей, нейтрализованных карбонатами и гидрокарбонатами натрия и аммония.
Установлено также, что при увеличении концентрации масла вязкость эмульгелей несколько повышается, что позволяет судить о вкладе масляной фазы в процесс структурообразования системы.