Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 8
1.1. Сверхкритические флюиды 8
1.1.1. Сверхкритическое состояние веществам свойства СКФ 8
1.1.2. Применение СКФ 9
1.2. Аэрогели на основе диоксида кремния 13
1.2.1. Основные свойства аэрогелей 13
1.2.2. Золь - гель метод 15
1.2.3. Сушка влажного геля 18
1.3. Обзор методов математического моделирования 22
1.3.1. Модели растворимости веществав СКФ 22
1.3.2. Моделирование структуры пористых тел 30
1.3.3. Клеточные автоматы как модели физико-химических систем 36
1А. Постановка задачи 41
Глава 2. Экспериментальные исследования 43
2.1. Требования к экспериментальным исследованиям 43
2.1.1. Требования к определению растворимости 43
2.1.2. Требования к адсорбционным экспериментам 45
2.2. Конструкция сверхкритического реактора 45
2.3. Технологическая схема установки 47
2.4. Измерение растворимости 49
2.5. Вычисление величины растворимости 50
2.6. Получение гелей и их сверхкритическая сушка 52
2.7. Гидрофобизация аэрогеля 70
2.8. Адсорбция активных веществ аэрогелями 71
2.9. Аналитические исследования аэрогелей 72
2.9.1. Определение плотности 72
2.9.2. Измерение удельной поверхности и распределения пор по размерам 73 г
Глава 3. Разработка информационно-аналитического комплекса 75
3.1. Разработка информационной системы для хранения и анализа результатов экспериментального определения растворимости 76
3.1.1. Общая структура информационно-аналитического комплекса 77
3.1.2. Разработка структуры БД 79
3.1.3. Типовые запросы 81
3.1.4. Графический интерфейс 82
3.1.5. Подсистема анализа данных 85
3.2. Развитие теории клеточных автоматов с окрестностью Марголуса 89
3.2.1 Двумерный клеточный автомат с окрестностью Марголуса 89
3.2.2. Развитие модели КАМ 94
3.2.2.1. Определение физического размера ячеек 95
3.2.2.2. Построение двумерной модели структуры аэрогеля 97
3.2.2.3. Размещение молекул активного вещества 102
3.2.2.4. Межмолекулярный потенциал взаимодействия 104
Глава 4. Результаты моделирования с использованием ИАК 106
4.1. QSPR-моделирование 106
4.1.1. Выборка соединений 106
4.1.2. Прогнозирование растворимости индивидуального вещества на основании эмпирических моделей 108
4.1.3. Линейная регрессионная модель 109
4.1.4. Применение классификации для улучшения предсказательных свойств модели 112
4.1.5. Построение дерева вариантов решений 115
4.2. Исследование QSPR-модели 125
4.2.1. Статистические свойства модели 125
4.2.2. Исследование классификационной задачи 133
4.3; Результаты моделирования адсорбции 139
4.3.1. Общая характеристика активных веществ 139
4.3.2. Определение размера ячейки КА: кетопрофен 140
4.3.3. Определение размера ячейки КА: флюрбипрофен 142
4.3.4. Структура пористого тела 142
4.3.5. Начальная конфигурация D-ячееки ее эволюция 149
4.3.6. Определение потенциала взаимодействия 153
4.3.7. Исследование эволюции КА 158
4.3.7.1. Стремление к равновесию 158
4.3.7.2. Независимость положения равновесия 163
4.3.7.3. Инвариантность положения равновесия относительно изменения размеров поля 163
4.3.8. Сравнение экспериментальных и модельных изотерм адсорбции... 163
Выводы 166
Список литературы 168
- Применение СКФ
- Получение гелей и их сверхкритическая сушка
- Общая структура информационно-аналитического комплекса
- Построение дерева вариантов решений
Введение к работе
Открытие, разработка и внедрение в производство новых лекарственных препаратов является междисциплинарной задачей и требует больших временных и материальных затрат. Существует два основных пути создания новых лекарственных препаратов: синтез новых субстанций с последующим приготовлением из них готовых лекарственных форм стандартными технологическими операциями; использование уже известных, клинически испытанных субстанций для приготовления новых лекарственных форм с улучшенной биодоступностью, повышенной эффективностью действия и ослабленными побочными эффектами.
Работы по первому пути основаны на достижениях современной органической химии и биохимии, а также связаны с развитием новых процессов химической технологии (сублимационная и сверхкритическая сушка, процессы грануляции, микронизации, нанесения покрытий). Выбор среди бесконечного множества потенциально активных веществ на этапе доклинических испытаний осуществляется по результатам математического моделирования их действия на организм. Среди моделей следует назвать докинг, QSAR (количественные соотношения «структура - активность»), методы Монте-Карло, молекулярную динамику и квантово-химические расчеты. Эти модели отличаются как теоретическими основаниями, так и предсказательной силой, однако верно построенная модель позволяет уже на первых этапах отбраковать львиную долю веществ, активность и другие физико-химические свойства которых не удовлетворяют требованиям производителей.
Второй путь фактически дает новую жизнь старым активным веществам, клинические испытания которых уже проведены и синтез которых освоен в промышленных масштабах, однако в силу ряда причин их применение не столь эффективно в сравнении с новым препаратами. Такими причинами могут быть низкая растворимость и всасываемость, быстрое разрушение в организме, отсутствие средств целенаправленной доставки в конкретные системы организма.
Для преодоления этих ограничений активные вещества могут инкапсулироваться в разнообразные носители и матрицы. Поскольку вещество в мелкодисперсном состоянии демонстрирует зачастую необычные свойства, усилия исследовате- лей направлены на их внедрение в наносферы, нанотрубки, наночастицы полимеров, природные и синтетические нанопористые тела. Производство таких новых лекарственных форм требует модификации существующих технологий, а также развитие молодых направлений — процессов сверхкритической адсорбции и экстракции, микронизации, сублимационной сушки, биотехнологии.
В настоящей работе в качестве носителя активных веществ рассматриваются аэрогели на основе диоксида кремния - нанопористые материалы с высокой площадью внутренней поверхности (до 1000 м2/г), с развитой трехмерной структурой открытых пор наноразмерного масштаба (10+ 100 нм), обладающие низкой плотностью. Адсорбция аэрогелями активных веществ из растворов в сверхкритических растворителях приводит к композитам с уникальной кинетикой высвобождения, которая зависит от степени гидрофобности аэрогеля, наличия тех или иных групп на поверхности его пор.
Выбор сверхкритических флюидов в качестве растворителей обусловлен тем, что они не создают поверхностного натяжения в порах аэрогеля-адсорбента и после их удаления структура пористого тела остается неповрежденной. Напротив, при удалении растворителей тепловой сушкой множество пор, особенно на-норазмерных, «схлопываются». Такой способ сушки, при котором обычный растворитель замещается сверхкритическим, получил название сверхкритической сушки.
Несмотря на интенсивное изучение, процессы растворения и адсорбции в сверхкритических флюидах остаются во многом неисследованными. Отчасти это связано с тем, что структура и свойства сверхкритических растворов существенно зависят от внешних условий - температуры и давления. В частности, благодаря такой зависимости в настоящее время развиты многочисленные процессы сепарации: при уменьшении давления флюида растворенное вещество выделяется в виде отдельной фазы, а флюид переходит в газообразное состояние. После сепарации газ переводится в сверхкритическое состояние и может быть вновь использован в качестве растворителя. Однако в настоящее время не известны факторы, влияющие на величину растворимости тех или иных веществ, структуру сверхкритических растворов, мало изучены процессы адсорбции в таких растворителях.
Таким образом, изучение и развитие процессов с участием сверхкритических флюидов в качестве растворителей и экстрагентов для ряда приложений является актуальной и своевременной задачей. На первом этапе решения такой задачи необходимо объединить и унифицировать многочисленные данные о растворимости веществ в сверхкритических флюидах (СКФ) и, прежде всего, в сверхкритическом диоксиде углерода (СКДУ). Именно он в силу сравнительно низких критических параметров, негорючести и дешевизны нашел наиболее широкое применение.
Для установления зависимости между каким-либо свойством вещества и его структурой в настоящее время часто применяется подход, получивший в англоязычной литературе название QSPR (от англ. quantitative structure—property relationship, количественные соотношения между структурой и свойством). Этот подход зарекомендовал себя исключительно полезным для решения задачи предсказания термодинамических свойств (энтальпий и энтропии образования, сгорания и т.д.), коэффициентов распределения между двумя несмешивающимися фазами (например, важного для фармацевтики распределения в системе октанол-вода), растворимости в воде и предсказания биологической активности. Суть подхода заключается в поиске уравнения (как правило, линейного), связывающего изучаемое свойство с так называемыми дескрипторами. Роль последних могут выполнять различные физико-химические константы (дипольный момент, поляризуемость), инварианты молекулярных графов (индексы связности, топологические индексы), величины из квантово-химических расчетов (орбитальная энергия, парциальные заряды) и многие другие. Этот подход в полной мере отвечает идее о том, что структура молекул всецело определяет их свойства. Существенной особенностью полученных моделей является то, что внешние условия (температура, давление, природа растворителя, кислотность среды) в явном виде в уравнения не входят. Для моделирования величину свойства измеряют в стандартных условиях. Вместе с этим, исследователя интересует величина свойства при заданных внешних условиях, как правило, отличающихся от стандартных. При наличии нескольких известных процедур пересчета, выбор конкретной зачастую затруднителен. Именно поэтому при моделировании растворимости вещества в сверхкритическом флюиде представляет интерес явным образом включить в модель температуру и давление.
На втором этапе получения новых лекарственных форм активное вещество адсорбируется аэрогелем из сверхкритического раствора. В текущей научной литературе систематических исследований адсорбции в сверхкритических флюидах не имеется, лишь для частных случаев известны изотермы адсорбции. В этой связи представляется важным исследовать, как влияют изменения структуры растворенного вещества, плотности, удельной поверхности и характера пор адсорбента на величину адсорбции и вид изотермы. Результатом такого исследования может стать прогноз для конкретных веществ разнообразных характеристик: предельной величины адсорбции, структуры слоев на поверхности адсорбента и т. п. Для решения этой задачи необходимо разработать простую в концептуальном плане, работоспособную модель, имеющую под собой ясную физико-химическую интерпретацию. Практическим приложением подобного рода исследований может быть получение композитов со строго определенными свойствами, удешевление процесса их получения за счет проведения вычислительных экспериментов взамен натурных.
Подводя итоги сказанному, исследование процессов растворения и адсорбции в среде сверхкритических флюидов экспериментальными и вычислительными методами имеет важное практическое и теоретическое значение, в том числе для получения новых композитов «аэрогель — активное вещество», уже показавших себя перспективными как системы программируемого высвобождения лекарств.
Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 — 2012 годы», ПС № 02.513.12.3057 и программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2009 - 2010 годы)», проект № 2.1.2/3274.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю проф. Меныпутиной Н. В., а также проф. И. Смирновой (Гамбург) за плодотворные дискуссии, ценные идеи и материалы, сотрудникам кафедры кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д. И. Менделеева за превосходную рабочую атмосферу и доброжелательность. Особую признательность автор выражает аспиранту Колнооченко А. В. и студенту Максимову С. А. за существенную помощь в подготовке диссертации.
Применение СКФ
Изменение структуры вещества в сверхкритическом состоянии по сравнению с газом и жидкостью, приводит к коренному изменению растворяющих свойств СКФ. Так, например, ск-вода неограниченно смешивается с углеводородами [1], а при понижении давления система расслаивается с образованием двух фаз. Таким образом, растворяющая способность СКФ суще ственно зависит от внешних параметров - температуры и давления. В дополнение к уже отмеченной ранее низкой кинематической вязкости, а также нулевому поверхностному натяжению и отсутствию капиллярного эффекта, СКФ обладают, таким образом, комбинацией уникальных свойств, что позволяет применять их в ряде технологических процессов [4, 5]: декофеинизация зерен кофе ск-С02, проводимая в промышленных масштабах с 70-х годов прошлого века [6]. В этом случае СКДУ выступает растворителем кофеина, который затем адсорбируется силикагелем (или цеолитами), а С02 поступает в рецикл. Благодаря высокой проникающей способности зерна кофе не требуют измельчения; сверхкритическая экстракция хмеля, которая имеет ряд преимуществ перед применением дихлорметана. Последний не может быть полностью удален из пастообразного экстракта. СКДУ лучше растворяет хмелевые смолы, что ведет к уменьшению расхода растворителя и существенно снижает время проведения экстракции [7]; деасфальтизация смазочных масел ск-пентаном и другими сверхкритическими алканами [2, 6]. Процесс основан на том, что сверхкритическую фазу переходят все компоненты сырого масла, за исключением тяжелых асфальтовых фракций. Затем давление постепенно понижают так, чтобы оставаться в закри-тической области. При этом из раствора последовательно выделяются парафины, смолы, тяжелые фракции. При понижении давления ниже критической точки выделяется очищенное масло [6].
Наряду с этими, освоенными в промышленных масштабах процессами, предпринимаются попытки применить СКФ в ряде других отраслях: масло-жировой (экстракция растительных масел), табачной (выделение алколойдов табака), парфюмерной (выделение растительных экстрактов), лесоперерабатывающей (импрегнирование древесины полимерами), текстильной (окраска тканей). Из областей применения в химических исследованиях следует особо отметить применение СКФ в качестве сред для проведения химических реакций [8, 9] и сверхкритическую флюидную хроматографию [10].
Отдельного обсуждения заслуживает применение СКФ в фармацевтической отрасли. В настоящее время разработаны методы получения нано- и микроформ лекарственных препаратов, использующие сверхкритические флюиды в качестве растворителей и осадителей. В зависимости от свойств фармацевтических субстанций и их растворимости в СКФ возможно применение различных методов. Поиск новых методов во многом обусловлен тем, что традиционные методы измельчения веществ зачастую не обеспечивают необходимой морфологии частиц. Измельчение и высушивание в потоке часто не дают частиц одинаковых по размеру, а также сопровождаются термической деградацией препарата. СКФ растворители позволяют получать сухие частицы с определенными физико-химическими свойствами в одну стадию, а также позволяют микронизировать вязкие и маслообразные субстанции.
Самым популярным методом микронизации на сегодняшний день является RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) [11]. Он применяется в том случае, если субстанция достаточно хорошо растворима в СКФ. Раствор вещества в СКФ распыляется через форсунку. При расширении происходит резкое уменьшение давления, и растворитель переходит в газообразное состояние, а вещество осаждается в виде мелкодисперсного аэрозоля. Известны и другие модификации этого метода [12].
Метод RESOLV (Rapid Expansion from Supercritical to Organic Solvent) представляет собой разновидность RESS процесса [13]. В этом случае сверхкритический флюид с растворенным веществом распыляется в органический растворитель или воду (RESAS - Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution). Сравнение методов RESS и RESOLV для фторпроизвод-ных тетрафенилпорфирина приведено в работе [14].
В процессах следующей группы (GAS, SAS, SEDS, ASES) СКФ используются в качестве среды, в которой осаждаются полученные нано- и микрочастицы. Метод Gas Anti-Solvent (GAS) применяется для микронизации веществ, нерастворимых (малорастворимых) в СКФ-растворителе [13]. В этом случае насыщенный раствор вещества в органическом растворителе, который хорошо растворяется во флюиде, смешивается со сверхкритическим растворителем. При этом растворимость вещества уменьшается, что приводит к его быстрому выпадению из раствора в виде нано- и микрокристаллов. В работе [15] приведен пример микронизации противовоспалительного лекарства индометацина методом GAS.
В методе Supercritical Anti-Solvent (SAS) раствор субстанции в органическом растворителе распыляется через форсунку в поток сверхкритического растворителя. Этот метод применяется, в основном, для получения порошкообразных белков и создания систем с контролируемым высвобождением лекарственных препаратов [13, 16].
Метод Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids (SEDS) является одним из наиболее широко используемых вариантов микронизации, позволяющий в контролируемых условиях получать микро- и наночастицы определенных размеров и формы. Этот метод, применимый к различным субстанциям, в том числе водорастворимым, заключается в смешивании сверхкритического растворителя и раствора субстанции в смесительном блоке с последующим распылением [17].
Aerosol Solvent Extraction System (ASES) - метод, очень близкий к методам GAS и SAS. Раствор препарата в органическом растворителе инжектируется в большой объем флюида. Остатки органического растворителя удаляются потоком флюида [15].
Получение гелей и их сверхкритическая сушка
Наряду с этими, освоенными в промышленных масштабах процессами, предпринимаются попытки применить СКФ в ряде других отраслях: масло-жировой (экстракция растительных масел), табачной (выделение алколойдов табака), парфюмерной (выделение растительных экстрактов), лесоперерабатывающей (импрегнирование древесины полимерами), текстильной (окраска тканей). Из областей применения в химических исследованиях следует особо отметить применение СКФ в качестве сред для проведения химических реакций [8, 9] и сверхкритическую флюидную хроматографию [10].
Отдельного обсуждения заслуживает применение СКФ в фармацевтической отрасли. В настоящее время разработаны методы получения нано- и микроформ лекарственных препаратов, использующие сверхкритические флюиды в качестве растворителей и осадителей. В зависимости от свойств фармацевтических субстанций и их растворимости в СКФ возможно применение различных методов. Поиск новых методов во многом обусловлен тем, что традиционные методы измельчения веществ зачастую не обеспечивают необходимой морфологии частиц. Измельчение и высушивание в потоке часто не дают частиц одинаковых по размеру, а также сопровождаются термической деградацией препарата. СКФ растворители позволяют получать сухие частицы с определенными физико-химическими свойствами в одну стадию, а также позволяют микронизировать вязкие и маслообразные субстанции.
Самым популярным методом микронизации на сегодняшний день является RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) [11]. Он применяется в том случае, если субстанция достаточно хорошо растворима в СКФ. Раствор вещества в СКФ распыляется через форсунку. При расширении происходит резкое уменьшение давления, и растворитель переходит в газообразное состояние, а вещество осаждается в виде мелкодисперсного аэрозоля. Известны и другие модификации этого метода [12].
Метод RESOLV (Rapid Expansion from Supercritical to Organic Solvent) представляет собой разновидность RESS процесса [13]. В этом случае сверхкритический флюид с растворенным веществом распыляется в органический растворитель или воду (RESAS - Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution). Сравнение методов RESS и RESOLV для фторпроизвод-ных тетрафенилпорфирина приведено в работе [14].
В процессах следующей группы (GAS, SAS, SEDS, ASES) СКФ используются в качестве среды, в которой осаждаются полученные нано- и микрочастицы. Метод Gas Anti-Solvent (GAS) применяется для микронизации веществ, нерастворимых (малорастворимых) в СКФ-растворителе [13]. В этом случае насыщенный раствор вещества в органическом растворителе, который хорошо растворяется во флюиде, смешивается со сверхкритическим растворителем. При этом растворимость вещества уменьшается, что приводит к его быстрому выпадению из раствора в виде нано- и микрокристаллов. В работе [15] приведен пример микронизации противовоспалительного лекарства индометацина методом GAS.
В методе Supercritical Anti-Solvent (SAS) раствор субстанции в органическом растворителе распыляется через форсунку в поток сверхкритического растворителя. Этот метод применяется, в основном, для получения порошкообразных белков и создания систем с контролируемым высвобождением лекарственных препаратов [13, 16].
Метод Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids (SEDS) является одним из наиболее широко используемых вариантов микронизации, позволяющий в контролируемых условиях получать микро- и наночастицы определенных размеров и формы. Этот метод, применимый к различным субстанциям, в том числе водорастворимым, заключается в смешивании сверхкритического растворителя и раствора субстанции в смесительном блоке с последующим распылением [17].
Aerosol Solvent Extraction System (ASES) - метод, очень близкий к методам GAS и SAS. Раствор препарата в органическом растворителе инжектируется в большой объем флюида. Остатки органического растворителя удаляются потоком флюида [15].
Метод Precipitation with Compressed Anti-Solvent (PCA) также является одним из вариантов противоточного смешивания СКФ и раствора препарата в органическом растворителе. В этом случае осаждение происходит при смешивании двух сред, распыляемых под давлением из коаксиальных сопел [18].
Precipitation from Gas-Saturated Solution (PGSS) - метод, который применяется относительно редко, в основном для получения микрочастиц препаратов, растворенных в полимерных матрицах. Расплавленный препарат или полимер смешивается с флюидом и распыляется через узкое сопло. Флюид удаляется в виде газа, и образуются твердые микрочастицы комбинированного препарата [19].
Общая структура информационно-аналитического комплекса
В наиболее простой реализации алгоритма в начальный момент времени зародыш представляет собой единичной клетку в центре сетки (центр агрегации). Новые частицы стартуют из случайной точки на сфере заданного радиуса R с центром с клеткой-зародышем и движутся по случайной ломаной линии с длиной каждого прямого отрезка L. При соприкосновении блуждающей клетки с клеткой-зародышем считается, что произошла агрегация и с произвольной точки на сфере стартует новая частица. На рисунке 1.9 изображен пример структуры кластера, сгенерированный в трехмерном варианте алгоритма.
Многочисленными экспериментами установлено (см. раздел 1.2), что структура аэрогеля представляет собой систему твердых глобул диоксида кремния диаметром 1-50 нм. Пространство между ними образует систему пор. Поверхность глобул можно считать гладкой так, что площадь внутренней поверхности аэрогеля равна суммарной площади поверхности глобул (за вычетом малой площади поверхности их контакта). Доля свободного пространства, приходящегося на поры, в зависимости от способа получения аэрогеля составляет от 50 до 95 %. В модели слабоперекрывающихся сфер [101] глобулы диоксида кремния моделируются жесткими шарами постоянного радиуса. Модель таюке является алгоритмической и состоит из следующих шагов:
1. Создание набора шаров Nmax одинакового диаметра d, перекрывающихся между собой не более определенной доли диаметра \/. Если расстояние между созданным и соседним шарами меньше, чем dm\n, то он перемещается вдоль линии, соединяющей центры атомов так, чтобы расстояние стало равно dm[n . Критерием перехода к шагу 2 является достижение заданной пористости Emiw которой соответствует определенное количество шаров Nmax. Если число неудачных попыток добавить новый шар К превышает наперед заданное критическое значение Ктах, считается, что достигнута плотнейшая упаковка, и следует переходить к шагу 2;
2. Из сгенерированного набора шаров удаляются произвольно выбранные сферы. Поскольку структура реального аэрогеля представляет собой систему именно связных шаров, то критерием возможности удаления частицы является сохранение перколяционного (единого) кластера в рассматриваемом объеме. Условие связности проверяется с помощью алгоритма маркировки кластеров Хошена-Копельмана [69, 102]. Процесс завершается при достижении заданного значения пористости. В случае, если ни один шар нельзя удалить без разрушения перокляционного кластера, а заданная пористость еще не достигнута, алгоритм возвращается к шагу 2, то есть к изначальной плотно упакованной структуре и попытке удалить другие шары. Результат применения модели слабоперекрывающихся сфер представлен нарис. 1.10.
В алгоритмах, описанных выше, происхождение глобул не исследуется. Для моделирования на уровне отдельных молекул мощными инструментами являются квантово-химические и молекулярно-динамические модели. Первые являются наиболее фундаментальными и основаны на решении уравнения Шредингера (или его приближений) для системы взаимодействующих ядер и электронов [103].
Молекулярно-динамические подходы основываются на решении уравнений движения классической механики в подобранных по результатам экспериментов или квантово-химических расчетов силовых полях, действующих между атомами [104, 105].
На сегодняшний день описание динамики системы, в которой происходят процессы гидролиза, конденсации, образования твердой фазы и агрегации, затруднительно в рамках даже самых упрощенных квантово-химических методов. Молекулярно-динамические методы также неспособны адекватно описывать все многообразие химических реакций в системах, происходящие в ЗГМ.
В работе [106] рассмотрено молекулярно-динамическое (МД) моделирования структуры аэрогеля. Исходной структурой является кристаллический диоксида кремния. Для получения из кристаллической структуры аморфной проводят МД расчет при 5000 К (отжиг), а затем охлаждают до 300 К. Таким образом получают структуры, близкие к аморфным стеклам (рис. 1.11, а). Традиционно в таких расчетах используют силовое поле из классической работы [107].
Поскольку структуры реальных аэрогелей являются пористыми, часть кластеров Si04 вырезают, а также увеличивают длины всех связей между атомами (рис. 1.11, б и в). Для проверки адекватности моделирования, у полученных структур определяют площадь поверхности пор и распределение пор по размерам [107].
Построение дерева вариантов решений
Для моделирования с помощью КАМ требуется также задать адекватную структуру пористого тела, т.е. начальную конфигурацию ячеек с состоянием S3. Под начальной конфигурацией понимается количество ячеек и их взаимное расположение. Вместе с этим, для моделирования высвобождения активного вещества из пористого тела требуется также определить начальную конфигурацию ячеек с состоянием Si. Однако даже при разрешении этих вопросов ясно, что движение частиц в модели КАМ происходит независимо, что отвечает отсутствию взаимодействия между молекулами растворителя, активного вещества, стенкой поры. В этом отношении частицы могут рассматриваться как идеальный газ. Это является причиной того, что учесть химическую индивидуальность активного вещества, характер поверхности пор (например, гидрофильность или гидрофобность), а также разрушение пористого тела под действием капиллярных сил не представляется возможным.
Таким образом, для адекватного описания процессов диффузии, адсорбции и высвобождения с помощью модели КАМ, необходимо: 1) определить физический размер ячеек; 2) построить модельную структуру пористого тела в соответствии с экспериментальными характеристиками реального пористого тела; 3) построить модельную структуру системы «аэрогель - активное вещество» в соответствии с экспериментальными характеристиками таких систем; 4) учесть взаимодействия между активным веществом, стенками пор и растворителем; 5) при необходимости учесть экспериментальные данные, которые указывают на изменение структуры гелей в водных растворах (т.н. коллапс аэрогелей, их растворение и т. п.). Обозначенные выше требования к КА-моделям не получили должного обсуждения в литературе, что не позволяет без модификации применять КА с окрестностью Марголуса в задачах описания адсорбции и диффузии, актуальность которых подчеркивалась во введении и главе 1. Содержание раздела 3.2.2 связано с разработкой более реалистичной модели на основе модели КАМ, в главе 4 приведены результаты вычислительных экспериментов с обобщенной моделью. В дальнейшем изложении будут использованы следующие обозначения. Положение каждой ячейки будем задавать парой координат (рис. 3.13). Множество координат всех ячеек обозначим IF. Слова «ячейка» и «клетка» употребляются как синонимы. Ячейки могут находиться в трех состояниях: А — твердая фаза, образующая стенку поры; D - молекула активного вещества; Е -пустая ячейка (А-, D- и Е-ячейки соответственно). Под пустой ячейкой понимают ячейку, не занятую активным веществом или материалом пористого тела, однако физически такая ячейка заполнена растворителем. Для рассматриваемого в диссертационной работе случая растворителем является СКДУ. Для указания состояния ячейки с координатами (i,f) используется обозначение S(i,j) или Sij. Таким образом для всякой ячейки поля имеем: Определение физического размера ячеек преследует цель приписать им определенный объем, массу и число частиц, которое в них содержится. Задание физического размера необходимо для сопоставления результатов моделирования с экспериментальными данными. Часто при моделировании размер ячеек вовсе не задается. В этом случае КА могут рассматриваться лишь как абстрактные динамические модели. Для целей физического моделирования полям, изображенным на рис. 3.8 и 3.13, которые являются двумерными, необходимо сопоставить трехмерную структуру реального аэрогеля, молекул активного вещества и молекул растворителя. В дальнейшем принято, что двумерное поле имеет также и третье измерение: ячейки представляют собой кубы с длиной ребра L, а все поле - объединение таких кубов по граням (рис. 3.14). Эта процедура позволяет приписать каждой ячейке объем, равный Z,3. Конкретный выбор размера L диктуется тем, на каком уровне масштаба рассматривается задача. В работах [114, 127] в каждую ячейку помещаемся десятки и сотни молекул. В этом случае размер L не может быть меньше 5 хтм В гораздо более грубой модели [115] размер ячейки может быть 1 мкм и более что отвечает порядка 109 молекул. Совершенно ясно, что динамическое описание ансамбля десяти и миллиарда молекул будет различным. Есліт в первом случае взаимодействие в ячейке следует определять в терминах квантовой механики или молекулярной динамики, то для миллиарда молеісул такое описание сделать исключительно трудно [103]. Однако для ячеек с таким большим количеством частиц в очень хорошем приближении выполняются макроскопические законы: закон Фика, Дарси и т. д. В настоящей работе размер ячейки выбирается так, чтобы в одну ячейку помещалась одна сольватированная молекула активного вещества. Известно [163], что вокруг нейтральных молекул вода и другие растворители структурированы (ближний порядок), однако по мере удаления от молекулы такая структура исчезает, и молекулы растворителя приобретают относительную свободу передвижения, характерную для жидкости. Известно также [163], что с увеличением температуры сольватная оболочка мо: кет претерпевать изменения. Поскольку в настоящей работе рассматриваются процессы адсорбции в изотермических условиях, то можно считать сольватную оболочку относительно неизменной. Последнее не следует понимать так, что, будучи один раз включенными в сольватную оболочку молекулы растворителя в дальнейшем все время находятся в контакте с молекулой растворенного вещества. Между сольватной оболочкой и окружением, безусловно, существует динамическое равновесие, в котором число сольватированных молекул остается постоянным. Именно это число ближайших молекул растворителя и размер молекулы самого растворенного вещества определяют размер ячейки.
