Введение к работе
Актуальность проблемы
Врожденная расщелина верхней губы и неба относится к категории наиболее тяжелых пороков челюстно-лицевой области. Частота этой патологии по данным разных авторов колеблется в диапазоне от 12 до 36% всех пороков развития человека (СВ. Дьякова и соавт., 2002; В.В.Рогинский и соавт., 2002).
Расщелины губы и неба могут возникать как один из компонентов множественных пороков развития при хромосомных синдромах (Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б., 1989). К несидромальным (изолированным) формам расщелин губы и неба относятся моногенные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом), тератогенные (связанные с действием факторов внешней среды) и мультифакториальные пороки. Пороками мультнфакториальной этиологии называют те, которые обусловлены совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов (Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. - Munich, 2002).
В литературе имеется немало сведений о влиянии внешнесредовых факторов на процессы формирования расщелин лица в экспериментальных моделях на животных (Лазюк Г.И. и соавт., 1982; Козей С.А., Петрова P.M., 1985). Показано, что тератогенный эффект вызывают либо очень интенсивные факторы, либо комбинированное влияние нескольких факторов. При этом, во-первых, организм матери должен быть генетически восприимчив к действию внешнесредовых агентов, то есть обладать высокой степенью генетической предрасположенности; во-вторых, сам агент может вызвать желаемый эффект только в том случае, если он действует в соответствующей дозе и в критический момент эмбриогенеза лица (Тутуева Т.А., 1991). Таким образом, для реализации тератогенного эффекта необходимо воздействие комплекса неблагоприятных факторов среды на генетически восприимчивый организм.
Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессах метаболизма в организме тератогенов указывает на целесообразность поиска возможных генетических маркеров среди полиморфных вариантов данных генетических систем.
Принимая во внимание, что неблагоприятные внешнесредовые факторы могут провоцировать развитие врожденных пороков развития, нельзя исключить, что рост частоты расщелины верхней губы и нёба связан с увеличением объема производственных отходов в окружающую среду в регионах с нефтехимической промышленностью, как, например, в Республике Башкортостан, где сосредоточены крупнейшие в России и Европе нефтехимические комплексы. Так, согласно данным Чуйкина СВ.и соавт. (2004), в Башкортостане в последние годы отмечается увеличение соматической, стоматологической заболеваемости и рост числа рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нё'ба. Между тем, взаимосвязь между генетическими факторами, уровнем загрязнения окружающей среды и частотой возникновения данной патологии в Республике Башкортостан не изучена.
Цель исследования
Оценить ассоциацию генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с врожденными расщелинами губы и неба в регионе с нефтехимической промышленностью
Задачи исследования
-
Охарактеризовать структуру клшшко-анатомических форм врожденной расщелины губы и неба в Республике Башкортостан.
-
Изучить распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с изолированной расщелиной верхней губы и нёба.
3. Провести анализ ассоциации генетического полиморфизма
ферментов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами
заболевания и половой принадлежностью обследованных.
-
Проанализировать полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у больных с изолированной расщелиной верхней губы и неба с учетом отягощающих факторов и вредных привычек родителей.
-
Провести сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей у детей с изолированной расщелиной верхней губы и неба в районах с нефтехимической промышленностью и в экологически благополучных районах Республики Башкортостан.
-
Разработать алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения врожденной расщелины верхней губы и нёба
Научная новизна исследования
Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция образцов ДНК больных с изолированной расщелиной губы и неба.
Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с данной патологией. Впервые установлены ассоциации полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 с риском возникновения расщелины губы и неба.
Выявлена взаимозависимость между полиморфными вариантами исследованных генов и повышенным риском возникновения расщелины губы и неба при курении матери.
Показана взаимосвязь между внешнесредовыми факторами (проживание в районах с нефтехимической промышленностью) и генетическими маркерами (полиморфные варианты генов детоксикации ксенобиотиков) при формировании риска развития расщелины губы и неба.
Разработан алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения расщелины губы и неба на этапе планирования деторождения и во время беременности.
Практическая значимость
На основании полученных результатов в районах с нефтехимической промышленностью показана целесообразность включения молекулярно-
генетического анализа полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 в комплекс обследования в семьях, планирующих деторождение и во время беременности, с целью профилактики развития расщелины губы и неба.
Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе для обучения студентов медицинских факультетов, а также на курсах последипломного образования врачей.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», посвященной 30-летию стоматологического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр биологии, стоматологии детского возраста, ортопедической, хирургической и терапевтической стоматологии, пропедевтики и физиотерапии стоматологических заболеваний БГМУ и Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2007).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре стоматологии детского возраста БГМУ. Разработанный алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения и профилактики врожденных расщелин верхней губы и неба внедрен в практику челюстно-лицевого отделения Республиканской детской клинической больницы г.Уфы.
Положения, выносимые на защиту 1. Охарактеризована структура нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и нёба у больных в Башкортостане.
-
Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с изолированной расщелиной губы и неба.
-
Изучена взаимосвязь генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.
-
Показана повышенная вероятность возникновения расщелины губы и неба в зависимости от полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков в сочетании с курением матери.
-
Установлена взаимосвязь между вариантами генетического полиморфизма исследованных генов и экзогенными факторами у больных с врожденной расщелиной губы и неба.
-
Представлен алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения ВРГН и профилактики в Республике Башкортостан на этапе планирования и в первом триместре беременности.
Объем и структура диссертации
