Введение к работе
Актуальность. Биологические ритмы являются чувствительным индикатором адаптивных возможностей организма (Бюипинг Э., 1961; Романов Ю.А. и др., 1980; Уинфри А, 1990). Длительные и глубокие нарушения эволюционно сложившегося генетически детерминированного биоритмологического статуса организма или де-синхронозы расшатывают гомеостаз и сопровождают многие патологические процессы (Ашофф Ю.,1984; Алякринский Б.С.,1985; Путилов А.А., 1987; Зидермане А.,1988; Комаров Ф.И.,1989; Damba D., 1990). С этих позиций представляется актуальным изучение механизмов формирования десинхронозов разного генеза и механизмов их коррекции. Такой подход позволяет значительно продвинуться в познании как общебиологических закономерностей, так и происхождения ряда заболеваний, что должно существенно повысить эффективность диагностики и терапии (Асланян Н.Л. и др.,1978; Заславская P.M. и др., 1985; Агаджанян Н.А., Шабатура Н.Н., 1989; Арушанян Э.Б., 1992).
Литий принадлежит к числу биологически активных микроэлементов (Lazarus I, 1986; Mork А., 1990). Его соли применяются в психиатрической клинике как препараты выбора для лечения маниакально-депрессивного психоза (МДП) (Schou М., 1983; Мосолов С.Н., 1987). Катион лития имеет высокую тропнооть к нервной клетке (Swarm A. et. al., 1981). Здесь он конкурирует с ближайшими овоими родственниками - натрием, калием, магнием и кальцием, вмешиваясь во все процессы, находящиеся под их контролем (Johnson F., 1984; Avissar S. et.al., 1991; Mork A., 1990). По-видимому, в силу этих причин соли лития явились первыми фармакологическими средствами, для которых был установлен четкий хронобиоло-гический эффект. В начале 70-х годов W. Engelmann (1973) обнаружил, что эти соединения удлиняют период циркадных ритмов. В дальнейшем, именно о этим свойством катиона лития стали связывать благоприятный эффект его солей при МДП (Kripke D., Wydor-ney V., 1980; Engelmann W., 1987). Такая гипотеза особенно привлекательна в свете современных предотавлений о биоритмологической природе депрессий. Суть её сводится к тому, что в основе депрессии лежит глубокий десинхроноз, т.е.раостройотво циркадианной оиоте-мы в целом, что выражается в фазово-частотных рассогласованиях
циркадных ритмов активности гормональных систем, температуры тела, общей активности, структуры сна (Engelmann W., 1987; Healy D., Waterhause J., 1995; Арушанян Э.Б., Батурин B.A., 1995). Однако, принимая во внимание существование разных форм депрессий ( Нуллер Ю.Л., Михаленко А.Б., 1988), при которых наблюдается различный характер и неодинаковая степень разбалансировки циркади-анной системы, трудно представить существование единого механизма ритмомодулирующих свойств лития. С другой стороны, остается открытым вопроо о возможной зависимости хронобиологиче-ских эффектов солей лития от сезона года и циркадианной фазы их назначения. Исследование интимных механизмов этих явлений позволит экспериментально обосновать оптимальную схему коррекции оолями лития психических расстройств, что снизит риск возможных осложнений при их назначении.
Цель исследования. Изучение хронобиологических особенностей нейротропного действия солей лития и механизмов фазовой зависимости их ритмомодулирующих свойств.
Из известных препаратов лития к числу наиболее перспективных относится лития оксибутират, сочетающий в себе свойства биологически активного катиона и естественного метаболита мозговой ткани - гамма-оксимасляной кислоты (Островская Р.У., Трофимов С.С., 1983; ЗамощинаТ.А. 1983; Мосолов СН., 1987). Лития оксибутират является оригинальным отечественным препаратом, синтезированным и изученным в Институте фармакологии РАМН, имеет весьма низкую токсичность (Пилипенко Ю.А., 1978), обладает широким спектром фармакологической активности (Островская Р.У., Трофимов С.С., 1983; Замощина Т.А. 1983). До настоящего времени ритмомодулирующие свойства лития оксибутирата не изучены.
Задачи исследования.
-
Изучить зависимость некоторых нейротропных свойств солей лития, в частности, лития оксибутирата, от циркадианного времени назначения препарата.
-
Исследовать особенности влияния солей лития (лития оксибутират, лития хлорид) на циркадные ритмы ректальной температуры, поведенческой активности в "открытом поле", структуры сна, содержания серотонина и его метаболита в мозге у интактных жи-
вотных в зависимости от сезона и циркадианной фазы назначения препаратов.
-
Изучить особенности хронофармакокинетики солей лития.
-
Определить особенности ритмомодулирующих эффектов солей лития у животных, содержащихся в условиях длительного де-синхроноза, развивающегося при нарушении баланса центральных моноаминов после введения резерпина или разрушения серотонин-содержащих ядер шва или норадреналинсодержащего голубого пятна.
-
Оценить вклад серотонин- и норадренергического механизмов в фазовый характер ритмомодулирующих свойств лития' окси-бутирата.
Научная новизна. Использование хронофармакологичеокого подхода позволило впервые высказать предположение и представить экспериментальные доказательства двуосцилляторной модели цир-кадианного колебателя температуры тела грызунов.
В работе получило дальнейшее развитие представление о мор-фофункциональной неоднородности главного циркадного колебателя и распределенной системе циркадного таймера. Изучение особенностей формирования моноаминзависимых десинхронозов дало возможность впервые определить вклад моноаминергического звена в регуляцию деятельности и взаимоотношений между осцилляторами в двухкомпонентной распределенной системе главного циркадиан-ного колебателя.
Впервые установлены:
зависимость качественной и количественной выраженности нормо-тимических, антиагреосивных, ноотропных, седативных и сомно-тропных свойств солей лития от циркадианного времени (фазы) назначения препаратов;
обусловленность количественных особенностей нейротропных эффектов оолей лития суточной динамикой клиренса лития. Благодаря оксимаоляному аниону лития оксибутират имеет наиболее выраженную фазовую зависимость центрального действия;
фазовая зависимость некоторых психотропных свойств солей лития ( антиагреосивное и антидепрессивное действие) определяется хро-ночувотвительностью и функциональным состоянием серотонннер-гичеокой системы мозга на пре- и поотоинаптическом уровнях, а
также способностью лития модулировать спектральный состав и структуру суточных ициркадных ритмов. Проявлением ритмомодулирующих свойств лития оксибутирата являются: замедление ритмики и облегчение внешней и внутренней синхронизации ритмов активно-поискового поведеїшя и температуры тела. Их качественная и количественная характеристики определяются катионом литием, а фазовая зависимость - анионным компонентом. Степень и направленность ритмомодулирующих свойств лития оксибутирата зависят от исходной ритмоструктуры изучаемых показателей, режима освещения и фазы назначения;
- замедление лития оксибутиратом циркадных ритмов поведенче
ской активности при назначении в вечернюю фазу суток в период
зимнего солнцестояния и на ТТ режиме. Облегчение внешней син
хронизации наблюдается при введении препарата в утренние часы
зимнего и летнего солнцестояний. Фазовая синхронизация между
поведенческим и температурным ритмами облегчается препаратом
при назначении в СС условиях в объективно утренние часы суток, а
на ТТ режиме - в вечерние;
- моноаминергические механизмы фазовой зависимости ритмомоду
лирующих свойств лития оксибутирата. Замедление препаратом по
веденческой ритмики осуществляется через активацию норадренер-
гического входа "вечернего" осциллятора ритма подвижности и мо
дулирование функциональной активности оеротонинергического
входа. Последнее обусловлено повышением лития оксибутиратом
чувствительности к агонисту оеротониновых рецепторов первого
типа, но понижением чувствительности к серотонину рецепторов
второго типа. Облегчение лития оксибутиратом синхронизации рит
мов активно-поискового поведения и температуры тела внешним
датчиком времени обеспечивается за счет понижения в утреннюю
фазу светотемнового цикла функциональной активности серотони-
нергического входа "утреннего" осциллятора ритмов подвижности и
температуры и уменьшения чувствительности серотониновых рецеп
торов первого типа к агонисту. Лития оксибутират облегчает внут
реннюю синхронизацию между ритмами активно-поискового пове
дения и температуры тела вследствие улучшения норадренергиче-
ских и серотонинергических взаимоотношений между соответст-
вующими ритмоводителями на уровне их «утренних» или «вечерних» . осцилляторов.
Научно-практическая значимость. На основании данного исследования сформулирована моноаминергичеекая концепция фазо-воэависимых нейротропных и ритмомодулирующих свойств лития оксибутирата, что позволило, с одной стороны, унифицировать биоритмологическую и моноаминовую гипотезы механизма нормоти-мического действия солей лития при МДП, а с другой - экспериментально обосновать возможность хронотерапии солями лития аффективных расстройств.
Разработаны экспериментальные модели моноаминзависимых десинхронозов, которые являются моноаминзависимыми биоритмологическими моделями аффективных раостройотв.
Изучены и рекомендованы для клинической апробации новые
оригинальные пролонгированные соединения лития ( патент РФ
№2050852 от 27.12.95). *
Полученные в работе данные расширяют представления о функциональной роли микроэлемента лития в организме млекопитающих, а также фармакодинамике и фармакокинетике солей лития и патогенезе аффективных расстройств.
Материалы, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедрах физиологии ТГУ и фармакологии СГМУ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Циркадные ритмоводители подвижности и температуры тела
состоят из двух осцилляторов - "утреннего" и "вечернего" - и регу
лируются сопряженной или реципрокной деятельностью моноами-
нергических систем ядер шва и голубого пятна ствола мозга, что
обеспечивает адаптацию циркадианной системы грызунов к сезон
ному дрейфу длительности и интенсивности светлого промежутка
суток.
2. Хронобиологические эффекты солей лития определяются
способностью катиона воздействовать на моноаминергический кон
троль циркадных ритмов: а) замедление поведенческой ритмики
осуществляется через активацию норадренергического контроля
вечернего" осциллятора поведенческой активности и модулирова
ние его серотонинергической регуляции; б) облегчение синхрониза
ции между ритмами активно-поискового поведения и температуры
тела связано с усилением норадренергических и серотонинергиче-ских взаимоотношений между соответствующими ритмоводителями на уровне их "утренних" осцилляторов; в) облегчение синхронизации ритмов активно-поискового поведения и температуры тела внешним датчиком времени в условиях действия солей лития обеспечивается через понижение катионом функциональной активности оеротонинергического входа "утренних" осцилляторов ритмов изучаемых показателей.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на П Всесоюзной конференции "Проблемы хронобиологии, хронопатологии, хронофармакологии, хрономедицины" (Уфа, 1985); на VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); на Всесоюзной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Ростов-на-Дону,1990); на Ш Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономедицине (Ташкент, 1990); на Всесоюзном симпозиуме "Серотонин мозга, нервно-психические расстройства и их лекарственная коррекция" (Донецк, 1990); на Всесоюзной конференции "Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам" (Свердловск, 1991); на VUI советско-итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии (Ленинград, 1991); на I Международной конференции "Циклические процессы в природе и обществе" (Ставрополь, 1993); на Международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" (Москва, 1994); на Всероссийской конференции "Экологофизиологические проблемы адаптации" (Москва, 1994); на Международной конференции "Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины" (Екатеринбург, 1994); на П, Ш, IV Международных конференциях "Циклические процеооы в природе и обществе" (Ставрополь, 1994, 1995, 1996); на I Всероссийском съезде фармакологов (Волгоград, 1995); на П Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); на Г Европейском конгрессе фармакологов (Милан, 1995); на IV Всероссийском конгрессе "Человек и лекарства" (Москва, 1997).
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 40 работ, получен 1 патент.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 286 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, общего заключения, выводов и описка литературы, включающего 534 источника, из них 381 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 25 риоунками, 2 микрофотографиями.
