Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) является одной из наиболее актуальных проблем современной ревматологии, что объясняется его социальной значимостью. Заболевание поражает лиц преимущественно трудоспособного возраста, встречается повсеместно, вне зависимости от расовой и этнической принадлежности и, несмотря на последние достижения в терапии, РА имеет тенденцию к дальнейшему прогрес-сированию, приводящему к снижению качества жизни и частой инва-лидизации пациентов [Насонова В.А., 2003; Эрдес Ш.Ф., 2004]. Ежегодная частота возникновения новых случаев РА составляет около 0,02% [Насонов Е.Л., 2002].
Взаимодействие факторов внешней и внутренней среды, генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммунорегу-ляции обусловливает сложность механизмов развития РА, а так же его выраженный клинический полиморфизм [Беневоленская Л.И., 1994]. Клиническая картина болезни варьирует от легкого, недефор-мирующего поражения суставов с сохранной в течение длительного времени функцией до тяжелого инвалидизирующего эрозивного артрита. Установлено, что примерно в 70% случаев эрозивно-деструктивные изменения в суставах проявляются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз течения раннего РА [Каратеев Д.Е. и соавт., 2001; Emery Р., 2003].
Факторами риска прогрессирования рентгенологических повреждений при раннем РА являются: высоко положительные титры ревматоидного фактора (РФ), раннее появление эрозий в суставах, высокая активность в начале заболевания, полиартикулярное поражение, носительство HLA-DRB1*04.
Однако прогноз течения раннего ревматоидного артрита по-прежнему остается нерешенной проблемой, что диктует необходимость выявления новых факторов, влияющих на активность и течение заболевания.
В настоящее время приоритетным направлением прикладной молекулярной генетики и иммунологии в ревматологии является разработка и внедрение в клиническую практику чувствительных и спе-
цифичных лабораторных маркеров. Наиболее перспективными как диагностическом, так и в прогностическом плане маркером рРА на с годняшний день являются антитела к циклическому цитруллинирі ванному пептиду (АЦЦП). Рядом авторов показана очень высок* специфичность антицитруллиновых антител (96-100%), при той її чувствительности (75-90%) в сравнении с РФ [Mimori Т., 2005; Avouj J. et al., 2006]. Прогностическая значимость АЦЦП в отношеш рентгенологической прогрессии РА тщательно анализировалась как проспективных, так и в одномоментных исследованиях. Чувствител ность определения АЦЦП в отношении прогноза прогрессии индек< Шарпа составила 67%, а специфичность-56% [Meyer О. et al., 2003]. ряде проспективных исследованиях [Vittecoq О. et al., 2003; Lindqvi Е. et al., 2005] показана ассоциация РФ с прогрессированием эрози: ного процесса, в то же время авторы [Meyer О., Labbare С, Dougadi М. et al., 2003] отдают предпочтение определению антител к ЦЦП сравнении с РФ.
На протяжении последних 15 лет предметом дискуссии являєті вопрос о необходимости генетического тестирования аллелей HL/ DRB1 для постановки диагноза и прогнозирования тяжести течені заболевания. Результаты ряда исследований свидетельствуют о прі гностической значимости аллелей HLA-DRB1, особенно ашш *0401, в детерминации тяжелого эрозивного поражения суставе [Gourraud P. et al., 2006]. Отмечено, что наличие двойного набора SE «shared epitope» коррелирует с более тяжелым деструктивным пор жением суставов [Gorman J.D. et al., 2004], повышенной частотой вн суставных проявлений РА, в частности ревматоидных узелков и ре; матоидного васкулита.
Современные данные о роли взаимосвязи системы HLA, в час ности, аллелей, кодирующих SE, иммунологических маркеров РФ АЦЦП при РА представлены в работах зарубежных исследователе: L.De Rycke (2004) показал, что у пациентов рРА вероятность бьістрої рентгенологического прогрессирования в 10 раз выше при одноврі менном наличии антител к ЦЦП, РФ и HLA-DRB1 аллелей, чем б< таковых. Эти данные подтверждены в других исследованш [Lindqvist Е. et al., 2005; Fathi N.A. et al., 2008].
В исследовании F.A. Gaalen (2004), было продемонстрирован что наибольшая степень суставной деструкции наблюдается толы при совместном присутствии АЦЦП и SE.
Как показали исследования R. Sanmarti (2007), женский пол, АЦЦП и HLA-DRB1*04 являются наиболее значимыми предикторами костной деструкции.
Таким образом, анализ взаимосвязи SE, АЦЦП и IgM РФ с клинической картиной заболевания и их прогностической значимости у больных рРА на сегодняшний день является одним из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных раннему ревматоидному артриту.
Вопросы, связанные с выявление факторов риска, определяющих неблагоприятное течение и более быстрое прогрессирование рентгенологических изменений у больных рРА, остаются нерешенными и дискутабельными, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.
Цель работы
Изучить динамику клинических параметров и суставной деструкции при раннем РА во взаимосвязи с иммунологическими (АЦЦП IgM РФ) и иммуногенетическими (аллели HLA-DRB1) маркерами в вухлетнем проспективном исследовании.
Задами исследования
Проанализировать связь клинико-лабораторных проявле-ий раннего РА с иммунологическими и иммуногенетическими по-азателями.
Провести анализ зависимости уровней IgM РФ и АЦЦП в рови больных ранним РА от наличия SE.
Изучить прогностическую значимость носительства SE, г,М РФ и АЦЦП в отношении персистенции активности заболевания прогрессирования деструкции суставов при рРА.
Научная новизна
Впервые в России дана иммуногенетическая характеристика іннего РА, включая частоту встречаемости иммуногенетических ллели HLA- DRB1) и иммунологических (АЦЦП, IgM РФ) парамет-
ров и их значимости в отношении персистенции активности заболевания. На большой группе пациентов проведено детальное изучение взаимосвязи аллелей HLA- DRB1 с АЦЦП и РФ в русской популяции. Впервые на отечественном клиническом материале продемонстрировано, что исследование аллелей HLA-DRB1 в сочетании с определением иммунологических маркеров (IgM РФ, АЦЦП) у больных ранним РА, позволяет более точно определить степень активности заболевания и выявить группу наиболее тяжелых больных с неблагоприятным в отношении прогрессирования рентгенологически определяемой деструкции суставов прогнозом.
Практическое значение
Результаты работы доказывают необходимость исследования АЦЦП у всех больных ранним РА, поскольку этот показатель оказался наиболее прогностически значимым фактором прогрессирования деструкции суставов на протяжении 24 мес.
У АЦЦП - негативных пациентов для прогнозирования скорости прогрессирования РА (и, соответственно, оценки необходимости в более агрессивной терапии) может применяться типирование SE.
При носительстве одновременно АЦЦП, IgM РФ и SE пациенты нуждаются в более тщательном контроле активности РА для раннего выявления резистентности к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) и определения показаний к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
Положения, выносимые на защиту
Пациенты с ранним РА, при наличии в генотипе аллеля SE, характеризуются более выраженными иммунологическими нарушениями. Носительство SE достоверно ассоциировано с более высокими уровнями АЦЦП, носительство «двойной дозы» SE - с высокими уровнями АЦЦП и IgM РФ.
Группа больных, позитивных одновременно по АЦЦП, IgM РФ и SE составляет 48 (39,0%) пациентов и характеризуется стойким
сохранением активности РА на фоне адекватной терапии БПВП (т.е. резистентностью к терапии БПВП).
3. АЦЦП и SE являются независимыми прогностическими факторами прогрессирования рентгенологической деструкции суставов кистей и стоп на протяжении 24 месяцев.
Внедрение в практику
Результаты настоящего исследования используются при обследовании пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН Научно - исследовательском институте ревматологии РАМН.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Совместно с научным руководителем в соответствии с целью работы были определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые бы-и внедрены в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том исле 4 статьи, опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Ю РФ для публикаций основных результатов диссертационных ис-педованийи 6 тезисов.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на научно-эактической конференции НИИ ревматологии РАМН: «Многообра-іе артритов: диагностика и лечение» в 2007г, на заседании ревмато-
логической секции московского терапевтического общества в 2008] на Европейских конгрессах «EULAR 2007» (Барселона, Испания «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дг ния, 2009).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Уче ного Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского институ та ревматологии РАМН 8 декабря 2009 года.
Объем и структура диссертации
