Введение к работе
Актуальность исследования. Широкое распространение бронхообс-труктивных заболеваний, к числу которых относятся хронический обструктивний бронхит (ХОБ). бронхиальная астма (БА), эмфизема легких, их прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений органов дыхания приводят к необходимости изучения различных аспектов их патогенеза и поиска новых подходов к лечению этих патологических процессов. В основе развития и прогрессирования ХОЗЛ
существенная роль принадлежит хроническому воспалению в бронхиальном дереве, формированию и поддержанию которого способствуют различные патогенные факторы, в том числе микроорганизмы и вирусы.
Изучению причин неблагоприятного течения ИЗБА и ХОБ посвящены исследования отечественных ученых [Кокосов А.Н..1992; Путов Н.В., 1992; Федосеев Г.Б., 1993; Чучалин А.Г., 1992], однако до настоящего времени некоторые аспекты патогенеза ИЗБА и ХОБ остаются нераскрытыми. Среди актуальных вопросов находятся уточнение роли и значения хронической внутрибронхиальной инфекции и биологических
.дефектов в развитии ХОЗЛ, изучение звеньев противоинфекционной
.защиты. По данным ВОЗ, одной из причин хронизации процесса следует .считать развитие у больных ХОЗЛ вторичной иммунологической недостаточности. ХОЗЛ - это группа заболеваний, при которых наиболее часто формируются иммунодефицитные состояния или они изначально являются причиной развития такой патологии [Борисова A.M.,1997; Путов Н.В.,1991]. Увеличением количества антибиотико-устойчивых штаммов микроорганизмов, частоты вирусного инфицирования бронхов, наличием бактериально-вирусных ассоциаций объясняет-
'-ся невысокая эффективность общепринятой терапии обострений ХОЗЛ.
В сложном патогенезе ХОЗЛ можно выделить различные патогенные факторы, которые последовательно и одновременно оказывают действие на организм. Это и непосредственное действие этиологических факторов, полютантов. микроорганизмов, нарушение мукоцилиарного транспорта и развитие воспаления в слизистой бронхов, местное и системное действие токсинов и ферментов возбудителей, и формиро-
вание иммунопатогенных реакций (иммунокомплексного и аутоиммунного поражения), и возникновение вентиляционных и гемодинамических нарушений, приводящих к гипоксии и грубым нарушениям метаболизма, и активизация свободнорадикального окисления. В качестве наиболее значимых патогенных факторов, способствующих частому рецидивиро-ванию и прогрессированию ХОЗЛ, согласно данным литературы, выступают внутрибронхиальное инфицирование [Вишнякова Л. А., 1993; Иванова В. В. с соавт. ,1992]. недостаточность иммунных и неспецифических механизмов противоинфекционной защиты [Бейлина В.Б. с соавт., 1992; Сильвестров В. П. с соавт., 1985], иммунопатогенные реакции, интоксикация, свободнорадикальное окисление липидов\[Бо-левичС, Дани ляк И. Г., Коган А. X., 1995; Гольденберг Ю.М. с соавт., 1991]. Эффективная коррекция действия этих патогенных факторов должна закономерно приводить к хорошим'терапевтическим результатам. Это обусловливает поиск и применение новых подходов и средств, оказывающих воздействие на основные патогенные механизмы (интоксикация, иммуннопатогенные реакции, свободнорадикальное окисление липидов), инфекционные агенты и/или стимулирующих звенья противоинфекционной защиты. Одним из таких средств, возможности которого до настоящего времени практически мало изучены, является гипохлорит натрия (ГН).
Появившиеся в литературе данные о противоинфекционном эффекте гипохлорита натрия [Пономарева Е. Ю.,1995;' Ребров А.П..1995], известного своими детоксицирующими свойствами [Лопаткин Н. А.. Лопухин Ю.М. ,1989; Сергиенко В. И. ,1991], позволяют рассчитывать на возможность включения растворов гипохлорита натрия в, комплексное лечение больных ХОЗЛ. , Отсутствие в литературе сведений о внутривенном использовании ГН у больных хроническими бронхообструктив-ными заболеваниями свидетельствуют о необходимости изучения целесообразности и эффективности применения растворов ГН, разработки клинических и лабораторных показаний к назначению, внедрению и апробации конкретного метода применения растворов ГН в лечении ХОЗЛ.
Цель работы. Повышение эффективности терапии больных при обострении ХОЗЛ с учетом выраженности патогенных факторов на основе применения растворов гипохлорита натрия.
Задачи исследования.
-
Оценить выраженность основных патогенных факторов (инфекционное присутствие, свободнорадикальное окисление липидов, интоксикация) и факторов защиты (клеточное и гуморальное звенья иммунитета) при обострении ХОЗЛ.
-
Разработать способ применения раствора ГН в комплексном лечении больных с обострением хронических обструктивних заболеваний легких.
-
Оценить влияние применения растворов ГН на действие основных патогенных факторов и состояние противоинфекционной защиты.
-
Разработать показания для применения растворов ГН при лечении больных с обострением хронических обструктивних заболеваний легких.
Научная новизна исследования.
Оценена выраженность основных патогенных факторов у больных ХОЗЛ (интоксикация, свободно-радикальное окисление липидов, имму-нопатогенные реакции) в стадии обострения и стадии стихающего обострения заболевания. Установлено наличие и интенсивность микробного присутствия в периферической крови, его частота и выраженность в различные стадии обострения. Выявлены'различные взаимосвязи между патогенными факторами, отмечена зависимость их выраженности от микробного присутствия в периферической крови.
Проведена оценка деятельности противоинфекционной защиты, установлены различные нарушения взаимодействия компонентов противоинфекционной защиты, недостаточность клеточных и гуморальных звеньев защиты в разные стадии обострения, что способствует хро-низации процесса.
В работе обоснована возможность и целесообразность применения в комплексном лечении больных ХОЗЛ растворов ГН. Разработан, апробирован и внедрен оригинальный способ лечения больных ХОЗЛ (Патент N2071774 от 20.01.97., соавт. Ребров А. П.).
Показана возможность коррекции действия основных патогенных факторов, интенсивности микробного присутствия в периферической крови при комплексном лечении с применением растворов гипохлорита натрия. Продемонстрирована существенная клиническая эффективность, разработаны конкретные показания и метод применения растворов ГН при лечении больных ХОЗЛ.
Практическая значимость.
Выявлена высокая частота микробного (стрептококкового) инфицирования периферической крови у больных ХОЗЛ в стадии обострения, сочетающаяся с существенными нарушениями в системе противо-инфекционной защиты, как в стадии обострения, так и в стадии стихающего обострения.
Разработан и внедрен в практику новый способ лечения больных ХОЗЛ, заключающийся в дополнительном к комплексной терапии внутривенном введении раствора гипохлорита натрия (патент N2071774 от 20.01.97., соавт. Ребров А.П.).
Разработаны конкретные показания для применения растворов ГН при лечении ХОЗЛ.
Продемонстрирована эффективность применения растворов ГН в комплексном лечении больных ХОЗЛ, заключающаяся в достоверном уменьшении числа микробных клеток в периферической крови, выраженном снижении интоксикации, иммунопатогенных реакций, стимуляции противоинфекционной защиты, снижении продолжительности лечения больных в стационаре.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
В стадии обострения ХОЗЛ характерны частое микробное присутствие в периферической крови, нарушение деятельности системы противоинфекционной защиты: нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, интоксикация, выраженные иммунопатогенные реакции, активация процессов свободнбрадикального окисления лигадов.
-
Применение растворов гипохлорита натрия в комплексном лечении обострения ХОЗЛ способствует снижению интоксикации, уменьшению выраженности иммунопатогенных реакций, коррекции состояния свободнорадикального окисления, особенно у больных с микробным присутствием в периферической крови.
-
Комплексное лечение больных ХОЗЛ в стадии обострения с применением растворов гипохлорита натрия приводит к уменьшению микробного присутствия, коррекции моноцитарного звена фагоцитоза, не способствует нарушению состояния Т-системы иммунитета и функции антителопродуцентов.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведенных исследований используются в работе терапевтических отделений клинической больницы N3, 1 городской клинической больницы, областной клинической больницы г. Саратова.
В целом по материалам исследований имеется одно изобретение (патент), оформлено и защищено 4 рацпредложения. Материалы работы используются в курсе лекций и практических занятий по внутренним болезням для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного факультета СГМУ.
Подготовлены и внедрены в учебный процес методические рекомендации "Применение раствора гипохлорита натрия при лечении больных пневмонией и хроническими неспецифическими заболеваниями легких" (уровень внедрения - федеральный).
Апробация работы.
Работа обсуждена на Проблемной комиссии по тгульмонологии, межкафедральном заседании кафедры госпитальной терапии лечебного факультета и кафедры внутренних болезней стоматологического факультета и интернатуры лечебного факультета.
Основные положения исследования доложены и обсуждены на V, VI и VII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (1995, 1996,1997 г.г.), 56 Научной конференции молодых ученых СГМУ (1995), областной конференции "Проблемы новаторской деятельности ученых, изобретателей и других творческих работников в .условиях реформирования экономики" (Саратов,1996).
По результатам диссертационного исследования опубликовано 11 работ в местной, центральной и международной печати, защищено 4 рацпредложения, изданы учебно-методические роекомендации, получен патент на изобретение.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием методик исследования, клинической характеристики обследованных больных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 206 работ отечественных и 76 зарубежных авторов. В диссертации 24 таблицы, 14 рисунков, 3 выписки из историй болезни.
Клиническая характеристика больных.
В соответствии с поставленными целями' и задачами работы обследовано 107 больных ХОЗЛ, из них 48 - с ХОБ, 59 -'с ИЗБА, находившихся на лечении в клинике факультетской терапии л/ф СГМУ с 1993 по июнь 1996 года.
Диагноз ХОБ, ИЗБА устанавливали на основании общепринятых диагностических критериев (Палеев Н. Р. ,1985; Путов Н.В., 1984; Федосеев Г.Б.,1988). Для обследованных больных характерна большая длительность заболевания. Половину больных составили пациенты с длительностью процесса более 11 лет. Обращает на себя внимание достаточно высокая (22.9%) частота госпитализации больных ХОБ с коротким анамнезом, что обусловлено развитием выраженных расстройств функции внешнего дыхания, обструкции, требующей дифференциальной диагностики с бронхиальной астмой. Из 59 больных бронхиальной астмой тяжелое течение установлено у 25 (42.4%) больных, средней тяжести - у 26 (44.1). а легкое - лишь у 8 (13.5%) пациентов. Дыхательная недостаточность I и II степени при обострении процесса выявлена у 79. 2% больных ХОБ и у 79.7% больных ИЗБА, а недостаточность кровообращения установлена у 45% больных ХОБ и у 31% больных ИЗБА. Критерием исключения из обследования являлось наличие дыхательной недостаточности III степени. Большая часть госпитализированных больных (38.3%) поступила на второй неделе с начала обострения и лишь 28.1% больных - на первой неделе, что говорит о поздней госпитализации и неадекватном лечении в амбулаторных условиях.
Из 58 обследованных больных ИЗБА у 46 (80%) развитию заболевания предшествовало появление бронхита. Выявлено, что обострению предшествовала ОРВИ у 33% больных ХОБ и у 37.8% больных ИЗБА, что подчеркивает значительную роль вирусной инфекции при Обострении хронических бронхолегочных процессов. Более трети больных (36%) курили в прошлом или продолжают курить в настоящем. В период обострения бронхиальной астмы выявлялись признаки активного бронхита в 100% случаев. У всех обследованных больных в стадии обострения выявлено внутрибронхиальное микробное присутствие по данным исследования мокроты, выраженные обструктавные нарушения.
Сравнение группы больных ХОЗЛ проводилось с группой 28 относительно здоровых лиц, из которой исключались лица, имеющие какие-либо хронические заболевания и перенесшие острые вирусные ин-
фекции в последние 3 месяца до обследования.
Всем пациентам в соответствии с клиническими данными назначалась комплексная терапия, которая включала средства, уменьшающие обструкцию (р2-агонисты, беродуал, метилксантины, глюкокортикоиды внутрь или парентарально по показаниям), еекретолитики. при необходимости - антибактериальные средства, физиопроцедуры, лечебная гимнастика.
Методы исследований.
-
Общеклиническое обследование больных: общий анализ крови, протеинограмма, трансаминазы крови, острофазовые показатели (СРБ. сиаловые кислоты); общий анализ мокроты, бактериоскопия окрашенного мазка мокроты по Граму; общий анализ мочи; общий анализ мочи; рентгенография органов грудной клетки, исследование показателей функции внешнего дыхания.
-
Микробное присутствие в крови оценивали по результатам определения титра' стрептококковых АГ и AT в реакции связывания комплемента (Е.Ф.Чернушенко, Л.С.Когосова,1987), иммунофлюорес-центной микроскопии крови (И.Ф.Михайлова, 1964) с определением количества микробных клеток стрептококка в плазме и внутриклеточ-но в единице объема крови по методике, разработанной Н. А.Арда-матским. Е.Ю. Вдовиной, А.П.Ребровым (патент N2008677, 28.02.94.).
-
Состояние противоинфекционной защиты (ПРИЗ) оценивали по активности нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Состояние нейтрофильного фагоцитоза оценивали по абсолютному количеству сегментоядерных нейт-рофилов (СН), фагоцитарному индексу нейтрофилов (ФИН). процентному содержанию лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе (ФАЛ), фагоцитарной емкости нейтрофилов (ФЕН) [Морси 3., Олейник Н.А.].
Для оценки моноцитарного звена фагоцитоза определяли абсолютное число моноцитов периферической крови' (АЧМ), фагоцитарный индекс моноцитов (ФИМ), фагоцитарную ёмкость моноцитов (ФЕМ).
Состояние клеточного звена иммунитета анализировали по абсолютному количеству лимфоцитов (АЛИМ), процентному содержанию Т-лимфоцитов, абсолютному количеству Т-лимфоцитов в периферической крови, абсолютному содержанию теофиллинрезистентных (ТФР) и теофиллинчувствительных (ТФЧ) лимфоцитов, иммунорегуляторному индексу (ТФР/ТФЧ).
В качестве показателей гуморальной противоинфекционной защиты определяли содержание иммуноглобулинов (Ig) А, М, G в крови по методу радиальной иммунодиффузии в агаре [Manchini, 1954].
-
Эндогенную интоксикацию оценивали по следующим показателям: уровню молекул средней массы сыворотки (МСМ) [Шумаков В.М., 1985], лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) [Кальф-Ка-лиф,1973], содержанию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови по Дижону методом преципитации.с полиэтиленглюколем [Константинова Н.А., 1985].
-
Свободнорадикальное окисление (СРО) липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) и активности супероксид-дисмутазы (СОД) в эритроцитах и лейкоцитах [Журкин А.Т., Суплотов С.Н., 1986], соотношению СОД к МДА в условных единицах (названное функциональным показателем - ФП) в соответствующих клетках, по которому СРО оценивалось как патологическое или физиологическое [Ардаматский Н.А., Абакумова D.В., 1993]
-
Результаты исследований обработаны на персональном компьютере IBM AT 80486DX с использованием статистических программ STATGRAF. Среди методов статистической обработки использованы: простая статистика, корреляционный анализ, дискриминантный анализ, метод персентилей, дисперсионный анализ, частотный критерий Пирсона (х2).
Выражаем искреннюю благодарность профессору Саратовского Государственного Технического университета Р.Н.Каримову, инженеру-программисту 0.В.Червяковой за консультации и помощь при математической обработке результатов исследований.
