Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких 10
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
Глава 3. Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ 43
Глава 4. Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ и у больных ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (ХОБЛ + Б А) 71
Глава 5. Влияние лечения м-холинолитиками длительного действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ 97
Заключение 111
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы 127
- Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких
- Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ
- Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ и у больных ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (ХОБЛ + Б А)
- Влияние лечения м-холинолитиками длительного действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ
Введение к работе
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) наиболее распространенное хроническое заболевание органов дыхания. В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России. Также, ХОБЛ является болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться.
Характерной чертой ХОБЛ является бронхиальная обструкция, по выраженности которой принято определять степень тяжести заболевания. В процессе прогрессирования ХОБЛ формируется легочная гипертензия (ЛГ), существенно отягощающая состояние больных, что впоследствии может привести к развитию хронического легочного сердца.
Как правило, больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность, легочная гипертензия или уже сформировавшееся легочное сердце.
Стандартов по коррекции ЛГ при ХОБЛ в настоящее время не существует.
Практически неизученным остается вопрос о влиянии на показатели гемодинамики в бассейне легочной артерии средств адекватной классической бронходилатирующей терапии.
В связи с этим, актуальным является изучение влияния бронходи-латационной терапии на уровень давления в легочной артерии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение течения легочной гипертензии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с бронхиальной астмой (БА), а также возможностей её регулирования методами адекватной бронходилатирующей терапии у больных развернутыми клиническими стадиями ХОБЛ (2-3 ст.) и ХОБЛ+БА.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных 2-3 стадиями ХОБЛ.
• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ + БА.
• Оценить влияние длительного лечения бронхорасширяющими препаратами на изменения давления в легочной артерии у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.
• Определить влияние короткодействующих бета-2-агониста (фенотерол) и антихолинергического препарата (ипратропиум бромид) на ЛГ у больных ХОБЛ.
• Изучить эффективность нового ингаляционного антихолинергического препарата тиотропия бромида на выраженность респираторной симптоматики, бронхиальной проходимости и показателей давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Получены неизвестные ранее данные о возможности снижения уровня давления в легочной артерии при регулярной, адекватной, бронходила-тационной терапии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА, доказана возможность снижения давления в легочной артерии при применении бронхорасширяющей терапии.
Впервые изучено влияние нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропиума бромида на уменьшение клинической симптоматики, улучшение показателей функции внешнего дыхания, снижение среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ
Разработана программа диагностики повышенного уровня давления в легочной артерии, а таюке рекомендации по лечению, для предотвращения развития более тяжелых осложнений больных ХОБЛ. Установлены параллели улучшения клинической картины заболевания, бронхиальной проходимости с понижением уровня давления в легочной артерии. Показана эффективность воздействия регулярной бронходилатационой терапии короткодействующими бронхолитиками двух классов и длительно действующим новым ингаляционным м-холинолитиком на обструктивные нарушения и легочную гипертензию.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных ХОБЛ, как 2, так и 3 стадий. Также легочная гипертензия отмечается при сочетанной патологии ХОБЛ и БА.
2. У больных 2 стадии ХОБЛ по сравнению с больными 3 стадии ХОБЛ под влиянием регулярной бронходилатационной терапии фиксированной комбинацией фенотерол+ипратропиум бромид (Беродуал) быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипертензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких.
3. У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) повышение среднего давления в легочной артерии определяется при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВі - 58,6 + 2,0% ), чем у больных изолированной ХОБЛ (ОФВ, - 35,2 + 2,4%) (р 0,05).
4. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА приводит к снижению среднего давления в легочной артерии, а также к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания. Однако, в группе больных ХОБЛ+БА изменения происходят достоверно быстрее (через 1 месяц терапии ОФВ] - 71,0 + 2,9%), чем в группе изолированной ХОБЛ (через 1 месяц терапии ОФВ і - 43,7 + 3,4%).
5. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА.
6. Применение нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропия бромида у больных ХОБЛ, приводит к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания, а также ведет к снижению среднего давления в легочной артерии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:
Настоящая работа проведена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ ЦНИИТ РАМН.
Разработанные методы диагностики повышенного уровня давления в легочной артерии внедрены в практику отдела гранулематозных заболеваний легких ЦНИИТ, пульмонологического отделения городской клинической больницы №11.
Основные положения диссертации опубликованы в 6 научных работах, доложены на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН, а также на Европейском Респираторном Конгрессе 2003, 2004 гг.).
Работа выполнена в отделе гранулематозных заболеваний легких ГУ ЦНИИТ РАМН (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шмелев, научный консультант - доктор медицинских наук, профессор B.C. Задионченко), на базе городской клинической больницы № 11 (главный врач А.В. Ромашкин).
Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное заболевание, представляющее большую медицинскую и социальную проблему.
Естественным следствием хронической бронхиальной обструкции при ХОБЛ является развитие легочной гипертензии (ЛГ). Наряду с гиперкапнией, гипоксемией, ЛГ является неблагоприятным прогностическим фактором при ХОБЛ, так какведет к гипертрофии правого желудочка с последующей его дилатацией и развитием легочного сердца (21,62). Наличие легочного сердца знаменует новый период прогрессирования болезни, характеризующийся проявлением недостаточности правых отделов сердца, что усугубляет течение заболевания, и характеризуется частыми обострениями, требующими госпитализации, длительной оксигенотерапии, и связано с короткими сроками выживания данных пациентов (23,62). Смертность от ХОБЛ в развитых странах постоянно растет (22).
Отношение к легочной гипертензии при ХОБЛ различно. Существует мнение, что она является компенсаторным механизмом у данной группы больных. Поэтому однозначного мнения о необходимости и методах лечения легочной гипертензии при ХОБЛ нет (62). До сих пор не определено, надо ли осуществлять диагностический поиск ЛГ у всех больных ХОБЛ и назначать терапию, направленную на компенсацию ЛГ, или продолжать общепринятую терапию ХОБЛ вплоть до развития легочного сердца (36, 61, 61). Стандартов по лечению ЛГ при ХОБЛ в настоящее время не существует.
Измерение давления в легочной артерии у человека было начато в 1941 г. Cournand and Ranges (50)с изобретением катетеризации правого предсердия и продолжено в 1946г. Bloomfield et al. (41) при катетеризации легочной артерии. В 1953г. Fowler et al. (55) определили, что систолическое давление в легочной артерии у здоровых добровольцев варьирует от 11 до 29 мм рт.ст., диастолическое давление от 4 до 13 мм рт.ст., среднее давление от 8 до 19 мм рт.ст. Эти исследования, с последующим широким развитием катетеризации (96) легочной артерии, привели к возрастанию понимания вопросов легочной циркуляции, как при хронических заболеваниях легких, так и при первичной патологии легочных сосудов.
У здоровых лиц старше 50 лет, среднее давление в легочной артерии (РЛА) обычно колеблется между 10-15 мм рт. ст. С возрастом среднее давление немного повышается, примерно на 1 мм рт. ст./год. Наличие в покое Рлд 20 мм рт ст. - принято расценивать как ЛГ.
Рла при ХОБЛ обычно характеризуется легкой степенью (20-35 мм рт. ст. или 2,66 кРа), реже достигает средних величин (35-40 мм рт. ст. или 4,66-5,32 кРа). В отличии от ХОБЛ, при врожденных болезнях сердца, тромбоэмболии легочных сосудов и, особенно, при первичной легочной гипертензии РДА В-покое обычно превышает 40-50 мм рт. ст. ( 5,32 кРа) (1,47).
У пациентов ХОБЛ после физической нагрузки отмечается резкое повышение давления в легочной артерии 30 мм рт. ст, т.н. ЛГ «нагрузки». Предлагается использовать тест с физической нагрузкой для определения скрытой ЛГ у больных ХОБЛ (12).
Резкие повышения среднего давления в легочной артерии могут отмечаться во время сна у больных ХОБЛ с явлениями дыхательной недостаточности. Обычно это наблюдается во время периодов REM сна (с быстрыми движениями глазных яблок) в периоды сниженной сатурации кислорода вследствие альвеолярной гиповентиляции и/или вентиляционно-перфузионных нарушений. В таких случаях среднее давление в легочной артерии может повышаться на 10 мм рт. ст. и более. Степень повышения РЛд во время сна может быть такой же, как и при физической нагрузке, и снижаться при кислородотерапии во время сна (83).
Прогрессирование ЛГ при ХОБЛ идет медленно, и уровень среднего давления в легочной артерии может оставаться стабильным на протяжении 3-10 лет. При нормальном исходном уровне РЛд У больных ХОБЛ увеличивается на 0,5 мм рт. ст./год. Однако, примерно у 25-30% больных ХОБЛ, особенно при выраженной гипоксемии, прогрессирование ЛГ идет гораздо быстрее, возрастая с 20 до 42,5 мм рт. ст. (36, 67, 102, 103)
Истинные цифры распространенности ЛГ при ХОБЛ неизвестны, так какв широкой клинической практике невозможно систематическое применение таких диагностических тестов, как катетеризация правых отделов сердца. В связи с появлением альтернативного диагностического неинвазивного метода - Допплеровской эхокардиографии - возможно в течение ближайших нескольких лет появление новых эпидемиологических данных.
Имеющиеся на сегодня сведения говорят о высокой распространенности ЛГ при ХОБЛ. Исследования в США показали, что 40% больных ХОБЛ имели признаки легочного сердца по данным аутопсии. В обзоре М.Бородиной и соавт. приводится цифра 80-82% (8, 86). По данным аутопсийных исследований больных ХОБЛ, выполненных в НИИ пульмонологии МЗ РФ, частота ЛС составляла в разные годы от 27,8% до 73,8% (1).
Проведенные рядом исследователей прямые измерения давления в легочной артерии у небольших групп больных ХОБЛ тяжелого течения выявили увеличение среднего давления в легочной артерии больше 20 мм рт. ст. в 35% случаев. Однако, у больных ХОБЛ с тяжелой эмфиземой частота легочной гипертензии может достигать - 91% (90).
Хроническое легочное сердце занимает четвертое место среди причин сердечной недостаточности, инвалидизации и смертности больных после атеросклероза, артериальной гипертензии и ревматизма (13). Однако точных данных о смертности по причине легочного сердца нет. ЛГ является одним из проявлений прогрессирующей ХОБЛ, и отделить смертность в результате легочной гипертензии от других причин не представляется возможным (36, 61,90,102,103).
Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ
Данная группа больных ХОБЛ с наличием легочной гиперетензии - это, прежде всего, больные с бронхиальной обструкцией, в комплексную терапию которых должны вюіючаться препараты, направленные на улучшение бронхиальной проходимости. Препаратами первого ряда являются бронходилататоры. В группу для дальнейшего исследования влияния бронходилататоров короткого действия на легочную гипертензию включены 30 больных ХОБЛ, у которых отмечалось повышение среднего давления в легочной артерии РЛд более 20 мм рт ст. Из них 15 мужчин, 15 женщин, в возрасте от 44 до 74 лет. Средний возраст составил 60,4±1,5лет. Длительность заболевания колебалась, от 3 до 12 лет, составив в среднем 8,6±1,4 года. Индекс курения колебался от 4 до 80 пачка-лет, составив, в среднем 37,4±5,3 пачка-лет (Табл.5). Из сопутствующих заболеваний у 15 человек была артериальная гипертензия, у 10 стенокардия напряжения 2 Ф.К., находящиеся в компенсированном состоянии. Рентгенография органов грудной клетки не дает информацию о повышенном давлении в легочной артерии, за исключением далеко зашедших стадий, при которых на рентгенограмме видно увеличение тени правого желудочка сердца. У исследованных пациентов при рентгенографии наблюдались изменения, характерные для ХОБЛ (табл.6).
У 60% больных были обнаружены признаки эмфиземы легких, у 50% выявлено низкое стояние купола диафрагмы, у 30% пациентов отмечено усиление легочного рисунка, у 13% больных ХОБЛ - уплотнение корней легких, у других 13% пациентов - диффузный пневмосклероз. У 30% больных, включенных в исследование каких-либо изменений при рентгенографии органов грудной клетки не было выявлено. Изменения со стороны сердца были в виде уплотнения и удлинения аорты - 40% больных, увеличение левого желудочка - 33% пациентов, увеличение правого желудочка и общего ствола легочной артерии - 20% больных. У 33% пациентов изменений со стороны сердца, при рентгенографии обнаружено не было. При электрокардиографическом исследовании у части больных определялись изменения характерные для легочной гипертензии (табл. 7). У 20% больных определялась блокада правой ножки пучка Гиса, у 6,6% пациентов была выявлена гипертрофия правого предсердия, у 1 больного наблюдались синусовая аритмия, предсердная экстрасистолия. Также были обнаружены следующие изменения на ЭКГ: у 10 больных - дистрофия миокарда, у других 10 - синусовая тахикардия, у 3 пациентов - гипертрофия левого желудочка. У 4 больных изменений на ЭКГ обнаружено не было. Несмотря на то, что у 20% больных при рентгенографии органов грудной клетки было обнаружено увеличение правого желудочка и общего ствола легочной артерии, у других 20% больных на ЭКГ регистрировалась блокада , правой ножки пучка Гиса, а у 6,6% пациентов гипертрофия правого предсердия, рентгенография и электрокардиография не являются диагностически значимыми для определения ЛГ у больных ХОБЛ. В течение 6-ти месячного систематического приема Беродуала происходило уменьшение выраженности основных клинических признаков ХОБЛ (табл. 8). Средний исходный балл выраженности клинической симптоматики исходно составлял 7,6±0,4. Через 1 месяц постоянной бронхолитической терапии состояние больных значительно улучшилось -уменьшился кашель, одышка, хрипы в легких определялись у меньшего числа больных. Средний балл симптомов снизился до 4,4±0,4 (р 0,05).
При продолжении постоянной терапии фенотеролом+ипратропиума бромидом определялось дальнейшее улучшение общего самочувствия и уменьшение проявлений основных симптомов заболевания, что нашло свое отражение в дальнейшем снижении общего балла выраженности клинических симптомов до 3,2±0,4 через 3 месяца и до 1,6±0,2 через 6 месяцев лечения (р 0,05) (табл. 3.4, рис. 1.). Анализы крови, проведенные в начале и в конце исследования, не выявили существенных клинически значимых изменений. Исходные показатели ФВД свидетельствовали о выраженности бронхиальной обструкции, что характерно для больных 2-3 стадиями ХОБЛ, тем более не получавших ранее систематического лечения. Через 1 месяц регулярного лечения фенотеролом+ипратропиума бромидом произошло значительное улучшение функциональных показателей: увеличение ОФВі до 58,3±3,3 % от должного, ФЖЕЛ до 83,0+4,1%, ЖЕЛ до 79,0±3,5 (р 0,05 по сравнению с исходными величинами). Также произошло статистически достоверное возрастание таких показателей, как ПСВ и МСВ50 (табл.9, рис.2, рис.3) Через 3 месяца лечения сохранялось достигнутое улучшение функции внешнего дыхания: ОФВ! - 57,9±2,9%, ФЖЕЛ - 80,5±3,0%, ЖЕЛ - 77,8+3,1%, ПСВ - 60,0±2,9% (р 0,05 по сравнению с исходными величинами). Можно было бы думать о достижении плато в изменениях функциональных параметров. Однако при исследовании ФВД через 6 месяцев лечения постоянного поддерживающего лечения беродуалом происходит дальнейшее улучшение бронхиальной проходимости. Так, ОФВі возрастает до 66,6±2,5%, ФЖЕЛ до 87,2±3,0%, ЖЕЛ до 83,6±2,8%, ПСВ до 63,8+3,1% .
Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ и у больных ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (ХОБЛ + Б А)
БА и ХОБЛ - два самостоятельных хронических заболевания респираторной системы наиболее распространенные среди населения (26). В настоящее время признается, что возможно наличие у пациента двух таких заболеваний легких, как ХОБЛ и БА (49,61). Постепенно начинается изучение данной группы больных (95).
Чаще эта микст-патология наблюдается при сочетании факторов риска, из которых наиболее значимыми являются курение, рецидивирующие респираторные инфекции и неадекватная терапия БА в дебюте заболевания. БА и ХОБЛ являются взаимоотягощающими факторами, существенно модифицирующими симптоматику заболевания. При сочетании БА с ХОБЛ происходит сочетание (возможно, в различных пропорциях) патогенетических и клинических признаков, которые в большей или меньшей мере изменяют симптоматику у больного (26). По сути дела происходит наложение симптомов одного заболевания на симптомы другого (26). Наибольшие трудности при диагностике ХОБЛ возникают при дифференциальной диагностике ХОБЛ и БА. Далеко не всегда возможно отдифференцировать эти заболевания. Так, бронхиальная астма может иметь черты ХОБЛ и, наоборот, у больных в пожилом возрасте астма может протекать, как ХОБЛ среднетяжелого течения. Имеются данные о том, что БА при длительном течении может приводить к ремоделированию дыхательных путей и частично необратимому ограничению скорости воздушного потока (61). До сих пор продолжается дискуссия об общей этиологии данных заболеваний, хотя, конечно, и БА, и ХОБЛ - мультиэтиологические и гетерогенные заболевания (85).
При анализе 4461 больного с обструктивными заболеваниями легких, проведенном в Бельгии (98), оказалось, что в 21% случаев невозможно провести дифференциальный диагноз между этими заболеваниями.
При присоединении ХОБЛ к БА происходит прогрессирование болезни, проявляющееся неуклонным медленным нарастанием симптоматики. Постепенно появляются признаки формирующегося легочного сердца и хронической дыхательной недостаточности. При присоединении БА к ХОБЛ возникает волнообразность течения заболевания с появлением ночной симптоматики, увеличением различий в показателях утренней и вечерней пикфлоуметрии. В любом случае при присоединении второго заболевания наблюдается ухудшение состояния больного (26).
При длительном наблюдении за этими больными отмечается прогрессирование дыхательной недостаточности, носящей неуклонный характер (26).
При ХОБЛ, начиная со 2-й стадии, предпочтение отдается комбинированной бронходилатационной терапии, лидирующее место в которой занимает фиксированная комбинация фенотерола и ипратропиума бромида. Многолетнее применение этой комбинации показало ее высокую эффективность и безопасность (26).
Проведен анализ влияния длительного лечения бронхорасширяющими препаратами на изменения среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.
В исследование были включены 14 больных ХОБЛ и 16 больных ХОБЛ+БА. Средний возраст в обеих группах составил 60 лет. Среди больных ХОБЛ преобладали мужчины. Длительность заболевания была примерно одинакова в обеих группах (Табл. 23). Однако, индекс курения в группе больных ХОБЛ был выше, чем в группе ХОБЛ+БА, составив 41,7 по сравнению с 21,2. Выраженность клинических симптомов оценивалась по балльной системе.
До начала исследования в группе больных ХОБЛ 72% жаловались на выраженное проявления одышки, ограничивающее активность, у 6% больных одышка резко ограничивала активность, минимальные проявления одышки, не ограничивающие активность наблюдались у 22% больных. Через 1 месяц терапии минимальные проявления одышки наблюдались у 57% пациентов, выраженное проявление признака, ограничивающее активность было у 43% больных, пациентов с резким ограничением активности из-за одышки не было. Через 3 месяца наблюдения количество больных с минимальными проявлениями одышки возросло до 70%, а количество пациентов с выраженными проявлениями одышки, ограничивающие активность снизилось до 30%. Через 6 месяцев терапии в группе больных ХОБЛ уменьшилось количество больных с проявлениями одышки, 14% больных указывали на отсутствие одышки, 56% пациентов жаловались на минимальные проявления признака, не ограничивающее активность, 30% больных отмечали выраженное проявление одышки, ограничивающее активность (рис.8).
До включения в исследование 14% больных ХОБЛ указывали на отсутствие кашля, 22% пациентов кашель беспокоил только утром, 64% больных отмечали эпизоды в течение всего дня. Через 1 месяц наблюдения у 30% больных кашель отсутствовал, у 68% наблюдался только утром, 22% жаловались на кашель в течение дня. Через 3 месяца наблюдения количество больных, указывающих на отсутствие симптома возросло до 35%, только утром кашель беспокоил 51% больных, в течение дня кашель наблюдался у 14% пациентов. После 6-ти месячного лечения 50% больных ХОБЛ указывали на отсутствие кашля, у 50% больных кашель появлялся только утром.
До начала исследования у 65% больных ХОБЛ при аускультации выслушивались единичные хрипы в легких, исчезающие при покашливании, у 35% больных хрипы были единичные, постоянные. Через 1 месяц лечения у 21% пациентов хрипы в легких не выслушивались, у 65% выслушивались единичные хрипы, исчезающие при покашливании, у 14% больных сохранялись единичные постоянные хрипы. Через 3 месяца наблюдения количество больных, у которых хрипы не выслушивались возросло до 57%, у 43% были единичные хрипы, исчезающие при покашливании, пациентов, у которых аускультативно были постоянные хрипы не отмечалось. Через 6 месяцев лечения количество больных ХОБЛ, у которых при аускультации хрипов не выслушивалось продолжало расти и составило 71%, соответственно у 29% больных выслушивались единичные хрипы, исчезающие при покашливании (рис.8).
Влияние лечения м-холинолитиками длительного действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ
Тиотропиум бромид - новый антихолинергический препарат, пролонгированного действия является четвертичным аммониевым соединением. Практически не абсорбируется через слизистую оболочку ротоглотки и дыхательных путей и характеризуется незначительной биодоступностью при приеме внутрь, что объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных антихолинергических эффектов при ингаляционном применении (19).
Тиотропиум бромид имеет примерно равную связывающую аффинность ко всем типам мускариновых рецепторов человека, однако диссоциирует очень медленно от Mi-рецепторов, особенно медленно от М3-рецепторов и более быстро от М2-рецепторов (Disse В и соавт. 1999). Такой уникальный тип кинетической селективности препарата обеспечивает продолжительный (более 24 часов после однократного назначения) бронхорасширяющий эффект (Disse В., 2001). Начало действия тиотропиума после ингаляции наступает через 15-30 мин, пик действия - через 2-3 часа (Maesen FPV. и соавт., 1995).
Выгодными отличиями тиотропиума от других препаратов того же класса является его селективность по отношению к 3-му субтипу мускариновых рецепторов и длительность действия. Тиоропиум обеспечивает бронходилатацию в течение 24 часов и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 48 часов (Barnes RJ. и соавт.), что делает возможным его назначение 1 раз в сутки.
Тиотропиум бромид характеризуется следующими саногенетическими эффектами: 1. Бронходилатацией - релаксацией тонуса гладко-мышечных клеток воздухоносных путей, сопровождается повышением ОФВ]. 2. Снижением динамического перераздувания легких, вызывающим уменьшение остаточного объема легких и функциональной остаточной емкости легких, что объясняет симптоматическое улучшение: уменьшается одышка, дыхание становится более свободным. 3. Симптоматическое улучшение нередко оказывается более выраженным по сравнению с минимальной динамикой ОФВь особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ. 4. Возрастанием переносимости физических нагрузок - одним из самых заметных терапевтических эффектов при применении бронхолитиков больными ХОБЛ. 5. Повышение мукоцилиарного клиренса. В группу больных для лечения тиотропия бромидом включено 28 больных ХОБЛ 3 стадии, из них 3 женщин и 25 мужчин, средний возраст 63,7 ±1,9 лет. Длительность заболевания в среднем составила 11,4 ± 1,2 лет. Индекс курения 40,6 ± 4,4 пачка-лет. (табл. 35) До начала исследования 4% больных 3 стадии ХОБЛ жаловались на минимальные проявления одышки, не ограничивающей активность, у 92% больных одышка была выраженной, ограничивающей активность, у других 4% пациентов одышка резко ограничивала активность. Через 1 месяц терапии количество больных, у которых одышка была минимальна и не ограничивала активность возросло до 29%, количество пациентов с выраженной одышкой, ограничивающей активность уменьшилось до 67%, у оставшихся 4% больных одышка резко ограничивала активность. Через 3 месяца терапии 4% больных ХОБЛ отметили отсутствие одышки, у 42% больных одышка была минимальна, не ограничивая активность, у 50% пациентов одышка была выраженной, ограничивающей активность, у 4% больных одышка резко ограничивала активность (рис. 14,15). До начала исследования у 11% больных 3 стадии ХОБЛ кашель отсутствовал, 15% пациентов жаловались на утренний кашель, 70% больных отмечали эпизоды кашля в течение всего дня, у 4% больных кашель был почти постоянный. Через 1 месяц лечения 15% больных отметили отсутствие кашля, 25% больных кашель беспокоил только утром, количество больных, которых беспокоили эпизоды кашля в течение всего дня уменьшилось до 60%. Через 3 месяца лечения у 15% пациентов кашель отсутствовал, 25% больных отмечали только утренний кашель, у 56% больных эпизоды кашля были в течение всего дня, 4% пациентов жаловались на почти постоянный кашель.
До включения в исследование при аускультации у 15% больных ХОБЛ хрипы в легких не выслушивались, у 53% выслушивались единичные хрипы, исчезающие при покашливании, у 32% больных выслушивались единичные постоянные хрипы в легких. Через 1 месяц терапии у 30% больных при аускультации хрипы в легких не выслушивались, у оставшихся 70% больных выслушивались единичные хрипы, исчезающие при покашливании. Через 3 месяца лечения у 36% больных аускультативно хрипы в легких не выслушивались, у 53% пациентов выслушивались единичные хрипы, исчезающие при покашливании, у 11% больных при аускультации были единичные, постоянные хрипы в легких (рис.14).
До начала исследования у 4% больных ХОБЛ 3 стадии кашель был сухой и мокрота отсутствовала, 36% больных выделяли скудное количество мокроты, не постоянно, 53% пациентов отмечали скудное количество мокроты постоянно, 7% больных выделяли умеренное количество мокроты (до 50 мл) в течение дня. Через 1 месяц лечения количество больных, у которых отсутствовала мокрота возросло до 17%, у 29% больных было скудное количество мокроты, не постоянно, 50% пациентов отмечали скудное количество мокроты постоянно, у 7% выделялось умеренное количество мокроты в течение дня. Через 3 месяца терапии количество больных, у которых мокрота отсутствовала возросло до 22%, у 53% выделялось скудное количество мокроты не постоянно, 25% отмечали скудное количество мокроты постоянно.
