Введение к работе
Актуальность темы. В 90-ые годы XX столетия бронхиальная астма стала одной из актуальных проблем пульмонологии (Чучалин А.Г., 1994; Global strategy for asthma, 1993). Многочисленными исследованиями в области патофизиологии, морфологии и молекулярной биологии было выявлено, что в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит воспаление. Предполагается, что одним из проявлений воспаления является гиперреактивность дыхательных путей (airway hyperresponsiveness), определяющая ведущие клинические проявления этого заболевания (Global strategy for asthma, 1993). Термином гиперреактивность дыхательных путей обозначают такие характеристики дыхательных путей, в результате которых возникает бронхоспазм после воздействия различных стимулов, не влияющих на нормальных лиц. Степень гиперреактивностн дыхательных путей может косвенно отражать выраженность патологического процесса в дыхательных путях, степень тяжести астмы и необходимость ее лечения (Бирман Ц.В. с соавт., 1991; Sterk P.J. с соавт., 1993). Повышенная реактивность дыхательных путей может быть обусловлена множеством эндо- и экзогенных факторов. Однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, все еще малоизучены. Предполагают, что среди этих механизмов одно из ведущих мест занимают: повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, отек стенки бронхов, медиаторы эффекторных клеток воспаления и нарушение функции вегетативной нервной системы (Чучалин А.Г., 1991; Бирман Ц.В. с соавт., 1991). Важным является представление о том, что в становлении феномена бронхиальной гиперреактивности участвует нехолинергическая и неадренергическая иннервация и что этот феномен возникает как результат воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов (Чучалин А.Г., 1994). Это позволило P.J.Barnes (1989) выдвинуть концепцию нейрогенного воспаления в дыхательных путях.
В основе лечения бронхиальной астмы лежит использование препаратов, которые можно разделить на две большие группы: базисные (противовоспалительные средства) и разнообразные по своему фармакологическому воздействию бронхолитические. Бронхорасширяющие препараты подразделяют на три большие группы: симпатомиметики, холинолитики и ксантиновые препараты. Из всех видов бронходилататоров р-агонисты являются наиболее эффективными и доступными препаратами, действующими на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Кроме того,
они очень эффективны в предотвращении немедленной бронхоконстрикторной реакции после аллергенной провокации (Church М.К. с соавт., 1987). Однако, используемые до последнего времени агонисты Рг-адренорецепторов, в частности сальбутамол, не эффективны в предотвращении поздней астматической реакции и последующего развития бронхиальной гиперреактивности, наступающих через 3-8 и более часов после аллергенной провокации (Cockcroft D.W. с соавт,, 1987). Более того, при длительном приеме они не снижают бронхиальную реактивность у пациентов с астмой, а в некоторых работах показано, что могут даже ее увеличивать (O'Conner В.J. с соавт., 1992). Достижением современной фармакологической индустрии является создание новой генерации (32-агонистов (сальметерол, формотерол), которые обладают пролонгированным действием и способны полностью подавлять раннюю и позднюю астматические реакции после аллергенной провокации, а также последующее развитие бронхиальной гиперреактивности (Holgate S.T., 1991). В России стали производить р-агонист пролонгированного действия сальтос (авторы препарата А.Г.Чучалин и СЯ.Скачилова). Препарат выпускается в виде осмогенной таблетки гемисукцината сальбутамола (в дозе 6 мг), продолжительность его бронхолитического действия более 12 часов. Гемисукцинат сальбутамола производится и в виде сухой пудры сальгем. Влияние отечественных (Зг-агонистов новой генерации на бронхиальную гиперреактивность при однократном и длительном приеме не изучалось.
Цель исследования: Изучить влияние на гиперреактивность дыхательных путей различных лекарственных форм новой генерации р2-агонистов у больных с бронхиальной астмой.
Задачи исследования:
-
Изучить взаимосвязь показателей функции внешнего дыхания с реактивностью дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой.
-
Исследовать бронхопротективное действие отечественного пролонгированного р2-агониста сальтоса на гистамин-индуцированный бронхоспазм и оценить его длительность при однократном приеме.
-
Изучить влияние однократного приема отечественного ингаляционного р2-агониста сальгема на гиперреактивность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой с помощью провокационного теста с гистамином.
-
Оценить влияние на бронхиальную реактивность у больных с бронхиальной астмой регулярного приема сальтоса в течение 4 недель.
-
Сравнить бронхопротективное действие отечественных р2-агонистов и сальметерола при однократном приеме и при регулярном приеме в течение 4 недель.
Научная новизна
Впервые:
Изучено протективное действие новой генерации Рг-агонистов гемисукцината сальбутамола (сальтос, сальгем) на бронхоконстрикцию, вызываемую гистамином и аденозин 5'-монофосфатом. Показано, что при однократном приеме пролонгированные Ргагоиисты (сальметерол, сальтос) вызывают длительный бронходилатацнонный и бронхопротективный эффект, который обусловлен функциональным антагонизмом на уровне гладкой мускулатуры дыхательных путей и небронхолитическим действием (предотвращением высвобождения медиаторов из тучных клеток).
Изучено влияние регулярного приема в течение 4 недель сальтоса (по 6 мг 2 раза/сутки) и сальметерола (по 50 мкг 2 раза/сутки) на гистамин-индуцированный бронхоспазм и показана безопасность длительного приема пролонгированных р2-агонистов у больных с бронхиальной астмой.
В настоящей работе выявлена достоверная умеренная корреляционная связь между бронхиальной реактивностью и показателями функции внешнего дыхания (ФВД) у больных бронхиальной астмой в стадии ремиссии (не менее 3 месяцев). Но, несмотря на наличие связи, только 31% изменения показателя гиперреактивности бронхов можно объяснить изменением показателей ФВД. Это свидетельствует о том, что измерение реактивности дыхательных путей дает важную дополнительную к функции внешнего дыхания информацию о вероятности обструкции при наличии соответствующего раздражающего стимула.
Практическая значимость. Показано, что однократный прием сальтоса приводит к мощному длительному бронходилатационному и протективному действию на гистамин-индуцированную бронхоконстрикцию в течение 9 часов с максимумом действия через 3 часа. О чем свидетельствует повышение концентрации гистамина, вызывающей 20% падение объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEVi), в 2.2
раза. Сальгем при однократном приеме снижает гиперреактивность дыхательных путей в течение 1.5 часов после ингаляции. Отмечается повышение соответствующей концентрации гистамина в 2.1 раза.
У больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести регулярный прием сальтоса в течение 4 недель является безопасным: позволяет хорошо контролировать клинические симптомы, поддерживать стабильной функцию внешнего дыхания, не повышает реактивность дыхательных путей.
Полученные результаты позволяют рекомендовать включение сальтоса и сальгема в широкую клиническую практику при терапии бронхиальной астмы.
Внедрение. Результаты исследования используются в работе аллергологического и пульмонологического отделений ГКБ №57 г.Москвы и терапевтического отделения терапевтического корпуса №11 ЦКБ.
Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на итоговых научных сессиях НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (1994, 1995, 1996), на V Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1995), на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (1995) и на ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества в г.Барселона (1995), на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ и НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 27 отечественных и 127 зарубежных источников.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Рг-агонисты новой генерации (сальтос, сальгем) при однократном приеме обладают выраженным протективным действием на гистамин-индуцированную бронхоконстрикцию у больных с бронхиальной астмой легкого течения.
-
Длительный прием нового отечественного пролонгированного Рг-агониста сальтоса является безопасным, позволяет хорошо контролировать клинические симптомы астмы, не повышает бронхиальную реактивность.
