Содержание к диссертации
Общая характеристика, эпидемиология ХОБЛ и пневмокониозов 15
Патогенез ХОБЛ 24
Методы статистической обработки полученных результатов исследования 60
Результаты корреляционного анализа изучаемых показателей иммунного статуса 140.
ЛИТЕРАТУРА 179
Список сокращений и обозначений
БАЛЖ - бронхиальная алъвеолярно-лаважная жидкость
БАЛТ — лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ВДС — вязкостное дыхательное сопротивление
GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
ИГКС — ингаляционные глкжокортикостероиды
Ig — иммуноглобулин
ИЛ - интерлейкин
ИРИ - иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4+/CD8+)
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
КЖ - качество жизни
ЛФ, абс. — абсолютное число лимфоцитов
ЛФ, % - относительное число лимфоцитов
ПКЗ — пневмокониоз
ОФВ1 - объём форсированного выдоха
PCB — респираторно-синцитиальный вирус
СЛБ - суточная лабильность бронхов
СН50 - активность комплемента
ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов
ФНО - фактор некроза опухоли
ФВД - функция внешнего дыхания
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
ХПБ - хронический пылевой бронхит
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Статистические оценки
п - число наблюдений
X — среднее арифметическое значение
М!п — минимальные значения
Мах - максимальные значения
Ме — медиана
Мо - мода
— выборочное среднеквадратическое отклонение б - выборочная стандартная ошибка 88 — сумма квадратов МЗ - средний квадрат (3 - выборочный коэффициент ассиметрии |31 - коэффициент вариации В2 — показатель эксцесса (Кш1о81з) (32 — стандартная ошибка эксцесса Я - размах
±95% - доверительные границы среднего г - коэффициент корреляции ДИ - доверительный интервал
Введение к работе
Актуальность проблемы
Программа социально-экономического развития Российской Федерации и национальный проект «Здоровье» определяют основные мероприятия, обеспечивающие достижение приоритетных целей деятельности системы здравоохранения.
Одним из важнейших мероприятий в реализации этого проекта является обеспечение более раннего выявления социально значимых заболеваний, организация медицинских осмотров лиц, работающих во вредных и опасных условиях труда; диспансерное наблюдение за пациентами, имеющими хроническую патологию, приводящую при неправильном лечении к снижению качества жизни, инвалидности и преждевременной смерти.
Заболевания легких, связанные с проблемами экологии и являющиеся «болезнями цивилизации», приобретают все большую актуальность и социальную значимость. Пылевые болезни легких и ХОБЛ в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека и занимают одно из ведущих мест по числу дней нетрудоспособности, инвалидиза- ции и смертности (Замятина О.В., 2002; Чучалин А.Г., 2004; Гуревич М.В., Гуревич К.Г., 2004; Seemungal Т.А., Donaldson G.C., 2000; Bach Р.В., Brown С. et. al., 2001), приводят к значительному экономическому и социальному ущербу (Айсанов З.Р., Овчаренко С.И. и соавт., 2001; Белевский A.C., Княжеская Н.П., 2006; Антонов Н.С., 2006; GOLD, 2006; Miravitlles М. et al., 2004).
По прогнозам ВОЗ, в ближайшие десятилетия ожидается увеличение частоты «болезней экологии», детерминированных неблагоприятным воздействием природных и антропогенных факторов окружающей и производственной среды (Шмелев Е.И., 2003; Вострикова Е.А., Багрова JI.O., 2005;
Niewoehner D.E., Collins D., 2000). Подтверждением этих прогнозов служат данные эпидемиологического исследования в промышленном центре - городе Самара с населением 1234000 человек распространенность ХОБЛ составляет 15,2% среди мужчин и 8,9 % среди женщин (Косарев В.В., Лотков B.C., Бабанов С.А., 2004) и отмечается тенденция к увеличению в течение последних 7-10 лет. В целом, аналогичная ситуация прослеживается во всех развитых странах мира (GOLD, 2006).
Поражения легких от воздействия пылевых частиц различной степени фиброгенности занимают ведущее место в структуре профессиональной заболеваемости РФ и Самарского региона и вызывают большие экономические потери, связанные с утратой и снижением трудоспособности работающих (Васюкова Г.Ф., 2005; Косарев В.В. и соавт., 2006).
Следует также отметить, что существенно изменился характер заболеваний, обусловленных воздействием промышленных аэрозолей (Сидоренко Г.И., Новиков С.М., 1999; Степанищева Л.А., 2005). В последние годы профессиональная заболеваемость в Самарском регионе увеличивается в количественном отношении и утяжеляется по выраженности нозологических форм - все чаще встречаются случаи тяжелых запущенных заболеваний, в том числе пылевой этиологии (Васюкова Г.Ф., 2005).
В целом, обструктивные заболевания легких различного генеза (ХОБЛ, пневмокониоз, силикоз, пылевой бронхит) характеризуются необратимостью течения, приводящей к инвалидизации, снижению качественных параметров и срока жизни больных.
До настоящего времени отсутствуют эффективные методы лечения пылевых заболеваний легких и ХОБЛ, способные остановить неуклонное снижение легочной функции и прогрессирование болезни; не разработаны вопросы связи иммунопатогенеза с активностью фиброзообразования в легочной ткани, аспекты цитокиновой регуляции, определяющие прогноз при указанной патологии органов дыхания (Жестков А.В., 2000; Hogg J.C., 1999; Ohtsuka Y., Wang X-T. et al., 2006).
Особенности клинических проявлений, состояние элиминационных механизмов в ходе иммунного ответа, гуморальных, клеточных факторов иммунитета и цитокиновой регуляции при различных пылевых заболеваниях и ХОБЛ заслуживают особого внимания и глубокого изучения. Необходимы уточнение схемы иммунопатогенеза при заболеваниях легких различной этиологии с учетом достижений современной иммунологии, разработка математической модели пылевых заболеваний органов дыхания и хронической обструктивной болезни легких на основе проводимых определений показателей иммунного статуса пациентов и оценки значимости каждого параметра иммунитета с позиций научно-доказательной медицины. Исходя из изложенного, представляется актуальным проведение комплексного анализа клинических, функциональных и иммунологических показателей у больных с хроническими обструктивными болезнями (в том числе профессионального ге- неза) для оптимизации диагностических и лечебных мероприятий. Цель исследования
Улучшение диагностики и повышение эффективности профилактики хронической обструктивной болезни легких и пылевых заболеваний органов дыхания на основе анализа клинико-функциональных критериев, выявления особенностей иммунопатогенеза и значения для него различных гуморальных и клеточных факторов. Задачи исследования 1. Изучить с использованием клинических, рентгенологических, функциональных и иммунологических (клеточные и гуморальные факторы) методов современные особенности течения хронических обструктив- ных болезней легких, хронических пылевых болезней и пневмоконио- зов от воздействия промышленных аэрозолей различной степени фиб- рогенности.
С помощью факторного и кластерного анализа сопоставить полученные результаты исследований и выявить корреляционные взаимоотношения.
Изучить состояние фагоцитарного звена иммунной системы и цитоки- нового статуса у больных с хронической обструктивной болезнью и профессиональными заболеваниями органов дыхания (хронический пылевой бронхит, силикоз, пневмокониоз от действия малофиброген- ной промышленной аэрозоли) и определить корреляционные взаимоотношения изучаемых иммунологических показателей периферической крови.
Выявить наиболее значимые с позиций научно-доказательной медицины иммунологические тесты для диагностики и индивидуального прогноза при хронической обструктивной болезни легких и профессиональных заболеваний легких.
Уточнить особенности иммунопатогенеза при хронической обструктивной болезни легких и профессиональных поражениях респираторного тракта, провести сравнительный анализ выявленных иммунологических нарушений и особенностей иммунного ответа.
Выявить ведущие иммунопатологические синдромы при хронической обструктивной болезни легких, хроническом пылевом бронхите, силикозе, пневмокониозе от действия малофиброгенной пыли. Разработать математическую модель иммунопатологических проявлений для более точной диагностики изучаемых заболеваний и проведения дифференциальной диагностики.
Научная новизна
Впервые с позиций научно-доказательной медицины разработаны комплексные клинико-иммунологические (в том числе показатели провоспали- тельных и противовоспалительных цитокинов) и функциональные критерии для установления диагноза профессиональных заболеваний органов дыхания и хронической обструктивной болезни легких, а также для индивидуального прогноза пациента.
Установлено, что основу патогенеза профессиональных болезней органов дыхания и хронической обструктивной болезни легких составляет самоподдерживающийся, неконтролируемый иммунозависимый воспалительный процесс, индуцированный различными аэрополлютантами (курение, профессиональные факторы) и реализующийся при наличии определенной генетической конституции.
Подтверждена важная роль окислительного стресса в развитии и про- грессирования хронической обструктивной болезни легких и профессиональных заболеваний органов дыхания. Выявлены ведущие иммунопатологические синдромы при хронической обструктивной болезни легких, пнев- мокониозах и хроническом пылевом бронхите. При силикозе, наряду с им- мунозависимым воспалением, типичными проявлениями являются деструктивные процессы в легочной ткани.
Впервые с позиций анализа клинических, функциональных, особенностей иммунопатогенеза дается обоснование включения в национальный перечень профессиональных заболеваний хронической обструктивной болезни легких. Предложена методика расчёта клинико-иммунологических типов хронической обструктивной болезни легких, хронического пылевого бронхита и пневмокониозов на основе математического моделирования с вероятностью до 95%. Обосновано применение у больных ХОБЛ и профессиональных заболеваний легких препаратов с иммунотропной активностью.
Научно-практическая значимость работы
Выявление и взаимосвязь генетических, иммунологических и клинико- функциональных особенностей течения хронических обструктивных заболеваний легких, в том числе профессионального генеза, позволяют обосновать и использовать критерии для ранней дианостики заболевания, определения предрасположенности и разработки индивидуального прогноза пациента.
Результаты иммунологических исследований дают основание для включения в план обследования больных с впервые установленными диагнозами «Хроническая обструктивная болезнь легких» или «Пневмокониоз» обязательное исследование в периферической крови уровней СЭ25+, СЭ95+ и НЬА-ОЫ+ лимфоцитов, содержания цитокинов в сыворотке крови для предупреждения прогрессировать заболевания.
Предложен доступный в практическом здравоохранении набор иммунологических тестов для диагностики иммунных нарушений при ХОБЛ и пневмокониозах, дополняющий традиционные клинические исследования и повышающий возможности диагностики вариантов течения, степени тяжести и продолжительности обострения воспалительного процесса.
Применение разработанной с использованием принципов научно- доказательной медицины математической модели изучаемых заболеваний легких позволяет повысить точность диагностики ХОБЛ и профессиональных заболеваний органов дыхания, а также проводить дифференциальную диагностику на основании отобранных показателей клеточных, гуморальных факторов иммунитета и цитокинового профиля сыворотки крови.
Использование комплекса иммунологических методик при проведении скрининговых исследований для профессионального отбора и среди стажи- рованных рабочих способствует улучшению ранней диагностики пылевых заболеваний легких, определению индивидуальной предрасположенности к действию промышленных аэрозолей с целью снижения риска развития пылевых заболеваний легких, предупреждения прогрессирования легочной патологии.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный комплекс клинических, функциональных, иммунологических исследований больных с различными профессиональными заболеваниями органов дыхания и ХОБЛ применяется в отделении пульмонологии и аллергологии клиник Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава»), Самарском областном профпатологическом центре на базе клиник ГОУ ВПО «Сам-
ГМУ Росздрава», а также включен в программу практических занятий и лекционного курса по клинической иммунологии для студентов лечебного, педиатрического факультетов и врачей в ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» на кафедрах профессиональных болезней и клинической фармакологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии. Основные положения, выносимые на защиту
Основу патогенеза профессиональных и хронических обструктивных болезней легких составляет самоподдерживающийся, неконтролируемый иммунозависимый воспалительный процесс, индуцированный различными аэрополлютантами (курение, профессиональные факторы) и реализующийся при наличии определенной генетической конституции.
Выявлено сходство вентиляционных нарушений и иммунопатогенеза хронической обструктивной болезни легких и хронического пылевого бронхита, что позволяет рассматривать хронический пылевой бронхит как проявление начальной стадии хронической обструктивной болезни легких. Тяжесть и индивидуальный прогноз при профессиональных заболеваниях органов дыхания и хронической обструктивной болезни легких определяются степенью выраженности дисбаланса клеточных факторов иммунитета и цитокинового статуса.
Возможность ранней и дифференциальной диагностики пылевой патологии органов дыхания и хронической обструктивной болезни легких с помощью комплексного анализа клинических, функциональных данных обследования пациентов и изучения параметров клеточных, гуморальных факторов иммунитета, фагоцитарной активности и продукции цитокинов. Разработанные математические модели типов иммунного ответа позволяют с высокой достоверностью (до 95%) диагностировать заболевания органов дыхания профессионального генеза, хроническую
обструктивную болезнь легких и могут быть рекомендованы
для использования в пульмонологии и профпатологии.
Определен и обоснован с позиций научно-доказательной медицины спектр иммунологических исследований при проведении профосмот- ров у работающих на промышленных предприятиях для предупреждения развития и снижения частоты профессиональных заболеваний органов дыхания.
Установлены значимые для патогенеза иммунологические изменения и основные иммунопатологические синдромы при пневмокониозах, хроническом пылевом бронхите и хронической обструктивной болезни легких, что позволяет оценить возможность включения в лечебную программу пациентов с обструктивными заболеваниями легких различной этиологии иммунотропных препаратов, в том числе цитокино- вой терапии.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV, V и VII Национальных конгрессах Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2001; 2002; 2007), на XII, XIII, XVI и XVII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002; Санкт- Петербург, 2003, 2006; Казань, 2007), VIII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2002), Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы реабилитации в оториноларингологии» (Самара, 2003).
Основные положения диссертации неоднократно докладывались и обсуждались на областных днях аллерголога-иммунолога, пульмонолога, заседаниях секции пульмонологов Самарского областного научного общества терапевтов (Самара, 2005, 2007; Тольятти, 2006, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты клинической физиологии в медицине» (Самара, 2008). Апробация докторской диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр профессиональных
болезней и клинической фармакологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, общей гигиены ГОУ ВПО «СамГМУ Рос- здрава» 24 декабря 2007 года.
Публикации
По теме проведённых исследований опубликовано 38 научных работ, из них 7 статей в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов научных исследований, 1 монография и 1 патент Российской Федерации на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 217 страницах, содержит 31 рисунок, 54 таблицы, 2 клинических примера. Она состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (семь подглав), обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 322 источника (145 отечественных и 177 зарубежных).
Похожие диссертации на Клинические и иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких и пылевых заболеваний органов дыхания
