Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Этиология и патогенез бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких 12
1.2. Состояние иммунной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких 17
1.3. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких 23
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Характеристика контингента обследуемых больных 42
2.2. Программа и этапы обследования больных 46
2.3. Лечение больных 50
Глава 3. Клинико-иммунологическая характеристика больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких 55
Глава 4. Влияние иммуновак-вп-4 на клинико-иммунологические показатели у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких 61
Глава 5. Влияние бронхо-мунала на клинико-иммунологические показатели у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких 77
Глава 6. Сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности иммуновак-вп-4 и бронхо-мунала 87
Заключение 96
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Состояние иммунной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких
- Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких
- Клинико-иммунологическая характеристика больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких
- Влияние иммуновак-вп-4 на клинико-иммунологические показатели у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких
Введение к работе
Хронические обструктивные заболевания лёгких (ХОЗЛ) являются серьёзной проблемой здравоохранения почти во всех странах мира; к их числу относятся бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких. В мире насчитывается 100-150 млн. человек, страдающих БА (ВОЗ 2005г.) Наличие огромного количества неблагоприятных факторов внешней среды физической и химической природы предопределяют развитие ХОЗЛ, в патогенезе которых значительную роль играет присоединение бактериальной и вирусной инфекций.
Ежегодно увеличивается количество лиц с бронхиальной астмой
(Чучалин А.Г., 2005г.). Ряд исследований, проведённых в этом направлении,
выявили патогенетическую связь и наибольшую активность таких
возбудителей, как стафилоккок, нейсерия, клебсиелла, пневмококк; как
тригерных факторов обострения инфекционно-зависимой БА.
Наличие у большинства возбудителей большого числа серотипов препятствует созданию вакцин, формирующих специфический иммунитет. Необходимо учитывать, что многие возбудители имеют перекрёстно реагирующие антигены, это также затрудняет создание вакцин.
Разработка биологических препаратов бактериального происхождения, в состав которых входят полисахариды, липополисахариды, гликопептиды и др. началась с начала 60 гг. и получила быстрое развитие в последние годы. В настоящее время разработана и хорошо себя зарекомендовала целая серия
ассоциированных вакцин, для терапии заболеваний, вызванных условно-патогенной микрофлорой. К ним относятся: MPV, солкотриховак, ИРС 19, рибомунил, нуклеинат натрия, рузам, бронхо-мунал, бронхо-ваксом, пастат, продигиозан, пирогенал, имудон, биостим, пневмо-23 (48, 49, 76, 77, 95, 96, 101, 125, 142, 147, 153).
В литературе существуют противоречивые мнения об эффективности применения иммуностимуляторов бактериального происхождения, были выявлены как положительные клинические и иммунологические результаты лечения, так и полное их отсутствие (102, 104, 105, 117, 142).
В нашей стране приказом № 270 МЗ РФ от 17.11.93 г. разрешена к применению поликомпонентная вакцина (Иммуновак-ВП-4), разработанная в ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова, содержащая лизаты Klebsiellae pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. В разработке этого препарата использованы новые подходы подбора штаммов, основанные на общности антигенных свойств у различных условно-патогенных микроорганизмов. Был выбран штамм Escherichia coli, имеющий общий антиген с гемофильной палочкой и штамм Klebsiellae pneumoniae, обеспечивающий защиту лабораторных животных. В состав препарата введены штаммы Proteus vulgaris и Staphylococcus aureus. Это позволило ограничить состав препарата 4 возбудителями и обеспечить высокий антигенспецифический иммунный ответ организма и неспецифическую стимуляцию резистентности.
Установлена хорошая переносимость и терапевтический эффект при лечении вакциной Иммуновак-ВП-4 детей, больных бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность в лечении абсцессов лёгких и инфекционно-аллергической формы БА, показано снижение заболеваемости ОРВИ у детского контингента больных (22, 23, 44, 64, 65, 79, 87, 88, 89, 123). Рядом исследователей отмечалось значительной клиническое улучшение течения обструктивного бронхита у детей раннего возраста после лечения бронхо-муналом, эффективность назначения его в обострение БА и в послерецедивном периодах бронхиальной астмы 2-мя курсами по 10 дней (20, 138). Применение этих вакцин у взрослого населения, а также сравнительная эффективность различных иммунотропных лекарственных средств экзогенного происхождения остаётся недостаточно изученной, поэтому нам представляется целесообразным сравнить эффективность Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в комплексном лечении БА И ХОБЛ.
Цель работы
Целью настоящего исследования является сравнительное изучение терапевтической эффективности и некоторых иммунологических механизмов действия вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в комплексном лечении больных инфекционно-аллергической БА и ХОБЛ.
Задачи исследования 1. Изучить особенности клинического течения заболевания и показателей иммунной системы у больных БА и ХОБЛ.
Апробировать схемы назначения Иммуновак-ВП-4 назально-подкожным методом и оценить клиническую эффективность и влияние на показатели иммунной системы больных ХОБЛ и БА.
Оценить клиническую эффективность и влияние бронхо-мунала на показатели иммунной системы у больных ХОБЛ и БА.
Провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала у больных БА и ХОБЛ.
Проанализировать экономическую стоимость применения вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала.
Положения, выносимые на защиту
В иммунном статусе больных персистирующей бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких имеют место различные нарушения системного и местного иммунитета, заключающиеся в изменении соотношения количества иммунорегуляторных популяций CD4+, CD8+, НК-клеток у 30-50% больных, повышения уровня IgE у 30-40% пациентов.
Использование назально-подкожного метода введения Иммуновак-ВП-4 позволяет наиболее безопасно и доступно производить иммунокоррекцию больным БА и ХОБЛ, обладает хорошими показателями иммуномодулирующего действия, улучшает качество жизни пациентов, имеет экономические преимущества и может применяться в амбулаторной практике.
Иммунокоррекция бронхо-муналом даёт суммарный клинический эффект в виде снижения частоты обострений БА и ХОБЛ, количества ОРЗ, снижения
потребности в антибиотиках. Препарат бронхо-мунал стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов.
4. Применение поликомпанентной вакциной Иммуновак-ВП-4 или бронхо-мунала в комплексном лечении больных БА и ХОБЛ обеспечивает аналогичное антигеннеспецифическое и общее иммуномодулирующее влияние на систему иммунитета, в то же время стоимость лечения 1-го больного Иммуновак-ВП-4 значительно ниже бронхо-мунала.
Научная новизна работы
Была изучена динамика клинико-иммунологических показателей и
иммуномодулирующий эффект при назально-подкожном введении
Иммуновак-ВП-4 у взрослого контингента больных ХОЗЛ (БА и ХОБЛ) и
доказана эффективность этого способа введения вакцины. Отмечены побочные
реакции при применении вакцины Иммуновак-ВП-4, определена безопасность
вакцины, разработаны критерии отбора больных для лечения
Иммуновак-ВП-4. Доказано иммуномодулирующее воздействие вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в виде повышения сывороточного IgA, уменьшения IgE и специфических IgM и IgG, а также повышения субпопуляций СВ4+-клеток и CD8+-KiieTOK и уровня продукции альфа-интерферона и гамма-интерферона, стабилизации фагоцитарной активности лейкоцитов. Произведено сравнение стоимости лечения 1-го больного вакцинами Иммуновак-ВП-4 и бронхо-муналом.
Практическая значимость
В результате проведения клинико-иммунологических исследований разработаны подходы к повышению эффективности медикаментозной терапии у больных БА и ХОБЛ, основанные на сочетании этиотропной терапии и иммуномодуляторов бактериального происхождения - вакцины Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала. Отмечено, что применение вакцины Иммуновак-ВП-4 и бронхом-мунала уменьшает число обострений БА и ХБ, снижает частоту ОРЗ более чем в 2 раза, существенно уменьшает потребность в антибиотиках. Это позволяет рекомендовать Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунал в качестве иммуномодуляторов для комплексного лечения данной группы больных ХОЗЛ при наличии клинических и лабораторных признаков иммунодефицита: неэффективность традиционной терапии, низкие показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Внедрение результатов исследования
Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику
работы Консультативного Диагностического Центра Южного
Административного Округа г. Москвы и дневного стационара при поликлинике №214 Южного Административного Округа г. Москвы. Обьём и структура диссертации
Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав
собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 91 отечественный и 62 зарубежный источник.
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 2 научные работы, 2 тезиса научно-практических конференций, в том числе 1-н в зарубежном издании.
Состояние иммунной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких
Работы последних лет свидетельствуют о важной роли иммунной системы в патогенезе БА и ХОБЛ. Существующие нарушения местного и системного иммунитета определяют повторные обострения заболеваний, хронизацию процесса, резистентность базисной и противовоспалительной терапии. Многие авторы (2, 8, 9, 18, 31, 36, 52, 55, 66, 80), исследуя клеточный иммунитет, отмечают снижение количества Е-РОК, CD11+, CD3+" лимфоцитов у больных ХНЗЛ. Некоторые исследователи указывают, что показатели Т-клеточного звена иммунной системы не отличаются от нормы (33, 76). Снижение СВ4+-клеток чаще отмечается при гнойных процессах ХНЗЛ (8, 10, 45, 57). Снижение CD8+-ioieTOK обычно определяют при бронхиальной астме, ХОБЛ (3, 8).
Рядом авторов отмечено снижение количественных и функциональных характеристик ЕК-клеток (3, 10, 31, 61, 91). Дополнительным доказательством дисфункции Т-клеточного звена является нарушение способности Т-лимфоцитов продуцировать in vitro ИЛ-2 (8), гамма-интерферон (ИФН) (76). При изучении экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости П-го класса показано как повышение, так и снижение HLA БК -лимфоцитов у больных ХНЗЛ (40). Изменение показателей определялось фазой (обострение, ремиссия), тяжестью течения, склонностью к рецедивированию воспалительного процесса, наличием у пациентов ряда сопутствующих заболеваний: хронический гайморит, пиелонефрит, колит, отит, особенностями бактериальной флоры (8, 40).
Чучалин А.Г. с соавт.(2005г.) в своих исследованиях больных ХОБЛ показали снижение уровня сывороточного тимического фактора, свидетельствующее о развитии тимическои недостаточности и являющееся показанием для назначения терапии препаратами тимуса (75, 77).
В последние годы исследователи предприняли попытки оценить Т-клеточное звено иммунной системы в зависимости от стадии ХНЗЛ, выявить взаимосвязь клинических проявлений и конкретных иммунологических нарушений. По данным Борисовой А.М .(1987г.) у больных ХОБЛ с частыми обострениями и кратковременным эффектом от антибактериальной терапии чаще наблюдаются незначительные отклонения от нормы числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций (12). В случае полного отсутствия эффекта от антибактериальной терапии у больных с обострением ХОБЛ выявляется снижение числа CD3+, CD4+, CD8+ -клеток. Лишь у некоторой группы больных с торпидностью к проводимой терапии наблюдается небольшое повышение как CD3+,TaK и CD4+-ioieTOK, и значительное снижение числа CD8+ -лимфоцитов (12).
В исследованиях Сильвестрова В.П. с соавт. показано, что больные, страдающие БА, имеют высокий (свыше 2,5) иммунорегуляторный индекс (ИРИ), обусловленный резким падением количества СБ8+-клеток. У больных ХОБЛ определяется нормальный иммунорегуляторныи индекс при снижении CD4+, CD8+-ioieTOK.
Исследование гуморального иммунитета у больных ХОБЛ позволило выявить самые различные типы дисиммуноглобулинемий (8). Многие исследователи отмечают снижение уровня IgA у больных ХОБЛ, особенно при длительном анамнезе, частых обострениях заболевания (8, 43, 46, 47, 57), по данным других - уровень IgA при ХОБЛ не изменён (52, 73) или даже повышен (54, 100). Содержание IgG может быть снижено у больных с инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы (2), хроническим обструктивным бронхитом с частыми обострениями (10, 45, 46, 57, 137). Уровень Ig М при ХНЗЛ находится в пределах нормы (2, 10, 52), но может и снижаться (54).
Снижение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов показано при ХОБЛ (8, 10, 33, 50, 54, 69) и при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы (2). При изучении фагоцитарной активности моноцитов периферической крови у больных ХНЗЛ выявлено как увеличение, так и уменьшение указанного показателя (54, 76, 82). Изменение функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови часто связывают с выраженностью воспалительного процесса в бронхах (24, 35).
В фазе обострения ХОБЛ при катаральном воспалении слизистой оболочки бронхов может наблюдаться повышение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (57), тогда как при гнойном воспалении чаще констатируется снижение (24, 35). Свидетельством дисфункции фагоцитирующих клеток при ХНЗЛ является также снижение их двигательной активности - спонтанной подвижности и хемотаксиса (10, 11, 21, 60). Многие авторы показывают в своих исследованиях повышение метаболической активности фагоцитирующих клеток при ХНЗЛ в спонтанном НСТ-тесте и снижение - в индуцированном липополисахаридами НСТ-тесте (7, 50, 60, 81). По данным Маянского Д.Н. (1985г.) увеличение показателей спонтанного НСТ-теста соответствовало более активному течению воспалительного процесса, что подтверждалось клиническими данными: характером мокроты, наличием лихорадки, содержанием белков острой фазы в сыворотке крови, бронхоскопической картиной (39, 60). Сравнительное изучение продукции активных форм кислорода изолированными нейтрофилами методом люминол зависимой хемилюминесценции у больных ХОБЛ выявило как гиперпродукцию, так и недостаточность продукции активных форм кислорода в острый период болезни, что в дальнейшем сопровождалось затяжным или осложнённым течением (6, 73, 127).
У больных ХОБЛ наблюдается снижение продукции интерферона, особенно выраженное в стадии обострения хронического бронхита (38). Известно, что при некоторых условиях продуцируемый при вирусной инфекции ИНФ приводит к возрастанию экспрессии Fc-рецепторов на клетках мишенях. Возрастание экспрессии Fc-рецепторов на эффекторных клетках может играть роль в усилении их цитотоксичности. ИФН оказывает влияние на морфологию и функцию макрофагов (143). Он усиливает фагоцитоз коллоидных частиц и опсонизированных эритроцитов (121), что связывают с усилением экспрессии Fc-рецепторов на макрофагах (115).
В настоящее время изучены три основных типа ИНФ (а, (3, у), различающиеся по обширному кругу характеристик, в том числе в антигенном отношении и в механизме действия на клетки, сформулировано понятие о наличии системы ИНФ (63). Особый интерес представляет лимфопролиферативный эффект ИНФ, он является общим для всех типов интерферонов, но нативный человеческий у-ИНФ примерно в 20 раз активнее, чем а-ИНФ при определении антипролиферативного действия на нормальные человеческие фибробласты (139).
Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких
Иммуномодуляторы (по М.Д.Машковскому, 1998г.) - это препараты, коррегирующие процессы иммунитета. В начале эту группу препаратов составляли иммуностимуляторы и иммунодепрессанты. В дальнейшем было внесено условие: иммуномодуляторы это препараты, которые могут оказывать двойное коррегирующее действие, когда нужно стимулировать иммунные процессы, а когда нужно-угнетать. Использование бактериальных лизатов при лечении затяжных, хронических, вялотекущих заболеваний известно давно. До создания антибиотиков они использовались достаточно широко, затем были временно забыты. В дальнейшем стало известно, что применение антибиотиков способно усиливать уже имеющиеся иммунодефицитные состояния, появилась проблема непрерывного роста резистентности возбудителей к ним, что резко снизило возможности антибиотикотерапии и эффективность лечения.(17, 29, 41,86).
В создании препаратов микробного происхождения можно выделить три основных направления (56): 1. бактериальные лизаты, 2. фракции клеточных оболочек бактерий, 3. препараты на основе нуклеиновых кислот. Бактериальные лизаты - особая группа препаратов. Они обладают рядом специфических свойств, благодаря которым эффективность их пременения намного выше. Механизм действия бактериальных лизатов - стимуляция фагоцитоза и презентация антигена, усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4,ИЛ-10), развитие адьювантного эффекта. Следует подчеркнуть их влияние на всех стадиях иммунного ответа. Входящие в состав препаратов мембранные фракции и бактериальные рибосомы обладают антигенными свойствами соответствующих микроорганизмов, что и определяет возможность специфической иммунизации и общее иммуномодулирующее действие. При этом не наблюдается побочных явлений и токсичности (5, 50, 59, 72).
Иммуномодуляторы бактериального происхождения, в состав которых входят липополисахариды, полисахариды, гликопептиды и др. появились в конце 60-х годов. В историческом аспекте раньше всех было начато применение аутовакцин, изготовленных из собственной мокроты больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, при этом наблюдалось большое количество осложнений вследствии наличия токсинов и других фрагментов бактериальных стенок. Один из первых представителей препаратов этого ряда был продигиозан — высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. Prodigiosum, содержит липополисахариды, аминокислоты. Продигиозан был получен под руководством Ермольевой З.В. и Вайсберг Г.Е. в 1962г. Препарат стимулирует активность макрофагов, пролиферацию Т-лимфоцитов, стимулирует образование ИНФ. При его применении у 20-30% больных наблюдаются побочные действия в виде местной реакции в области инъекции, болей в суставах, слабости (65).
Пирогенал, созданный в 1977 году под руководством Планельса Х.Х., содержит липополисахариды из Pseudomonas aeruginosae. Препарат повышает резистентность к вирусным инфекциям (по данным Толыбекова А.С., Вишнякова Л.А.,1982), но он не нашёл широкого применения из за слабо выраженного повышения резистентности, а также выраженного пирогенного и побочных эффектов (головная боль, боль в пояснице, суставах, озноб).
Опубликованы данные о возможности иммунотерапии заболеваний, вызванных условно-патогенной микрофлорой препаратами, полученными из стафилококка. Стафилококковый анатоксин, который был выделен в 60-е годы, по данным многих авторов (1, 19, 53, 70) обеспечивает терапевтический и профилактический эффект, хотя Шутова А.П. и Мордвинова Н.Б., применяя его для профилактики гнойно-септических осложнений новорождённых в 1978 году, показали его неэффективность. В последние годы выявлены иммуномодулирующие свойства стафилококкового анатоксина и разработаны рекомендации по использованию для коррекции вторичных иммунодефицитов (58).
В конце 60-х годов в НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалея была создана стафилококковая вакцина, включающая цитоплазматический антиген стафилококка, представляющий комплекс нуклеиновых кислот, белков, полисахарида PI липидов (1). В дальнейшем там же были получены препараты из наиболее активных компонентов микробной клетки (протективные антигены). Исследования проводились на экспериментальных животных, на здоровых добровольцах, на больных абсцессом лёгких, и хроническим бронхитом (28, 32, 148, 151). Положительный эффект наблюдался в снижении обострений хронического бронхита и увеличении длительности ремиссии более чем в 3 раза (14, 15, 16, 25).
Использование стафилококковых вакцин сопряжено с рядом трудностей, связанных с нестандартностью их приготовления, сложностью выделения истинного штамма возбудителя, отсутствия надёжного контроля выделенных штаммов.
Параллельно с разработкой стафилококковых вакцин разрабатывались вакцины на основе других возбудителей ХНЗЛ. Учитывая этиологию ХНЗЛ, а также феномен общности антигенных детерминант, в США в 70-годах была разработана пневмококковая вакцина на основе капсульных полисахаридов 14-ти серотипов пневмококка. В Новой Гвинее было привито 12 тысяч детей старше 12-ти лет и взрослых, в результате смертность от пневмонии снизилась на 44% (93). В дальнейшем на основе этой вакцины были созданы пневмококковые вакцины, включающие в себя полисахариды 17-ти и 24-ти серотипов (126,128).
Фирмой Хехст Мэрион Руссель (Германия) был создан препарат биостим, представляющий собой гликопротеины в дозе 1мг, выделенные из Klebsiella pneumoniae, удерживаемые на специальной мембране. В кишечнике биостим реагирует с кишечным эпителием и попадает в кровеносные сосуды и лимфатические узлы печени, лёгких, почек. Биостим активирует макрофаги, в том числе перекисную систему окисления липидов, высвобождение лизосомальных ферментов, а также хемотаксис и фагоцитоз. Назначение биостима с профилактическими целями позволяет снизить частоту рецидивов и продолжительность обострения респираторных инфекций у пожилых людей и детей. Одновременное назначение биостима с антибиотиками позволяет ускорить процесс выздоровления и сократить необходимую дозу антибиотиков (152).
Клинико-иммунологическая характеристика больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких
Перед началом лечения пациенты предъявляли жалобы на кашель с выделением слизистой мокроты, одышку при физической нагрузке, частые приступы удушья, общую слабость, затруднение дыхания. Из анамнеза: частые ОРЗ, бронхиты с продуктивным кашлем со слизисто-гнойной мокротой, температурой, усилением одышки. У больных БА на этом фоне наблюдалось обострение заболевания в виде учащения приступов удушья, снижения толерантности к физической нагрузке. При осмотре обращала на себя внимание частота дыхания 20-26, экспираторная одышка. При аускультации выявлялись жёсткое дыхание, сухие свистящие грубые хрипы. Исследование гематологических показателей не отмечало значимой динамики. 8 пациентов имели увеличение лейкоцитов более 10x109/л, 7 - имели увеличение СОЭ (15-25 мм/ч), у 12 больных - повышение уровня эозинофилов до 8-16% (480-1860 кл/мкл).
Исследование ФВД показало обструктивные нарушения вентиляции лёгкой и средней степени: 50% ОФВі 80%, средние показатели равны 65,9%, 67,8%, 66,3%) в 3 группах соответственно. У больных ХОБЛ Индекс Тиффно 70; у больных Б А отмечались пиковые скорости воздушного потока по бронхам мелкого и среднего калибра 70.
По данным рентгенологического обследования у 16 человек выявлен диффузный пневмосклероз лёгких, у 15 пациентов обнаружено некоторое усиление лёгочного рисунка в прикорневых отделах, расцененное как хронический бронхит.
При формировании групп больных, страдающих БА И ХОБЛ, у всех больных исследовался иммунный статус в межэпидемический период, вне обострений хронических заболеваний. Исследование включало определение показателей клеточного и гуморального звеньев и неспецифических факторов защиты: системы фагоцитоза у всех больных и интерфероновых показателей в группе больных, получавших вакцину Иммуновак-ВП-4. Показатели клеточного иммунитета не выходили за пределы нормальных величин и в среднем составляли: абсолютное содержание лимфоцитов=1,72-2,07 в 10 9/л, CD4+ = 0,72-1,13 в 10 9/л, CD8+ = 0,56-0,77 в 10 7л. Более выраженная лимфопения наблюдалась у пациентов с наличием очагов хронической инфекции. При анализе иммунограмм отмечалось некоторое повышение популяции НК-клеток с маркёром CD16+ = 0,66-0,72 в 109/л (табл. 6). Наиболее демонстративным оказалось сравнение показателей гуморального звена иммунитета. Если значение сывороточного IgA, IgM и IgG во всех представленных группах соответствовало нормальным показателям, то уровень IgE был достоверно повышен: 224,8±10,03, 218,08±9,02, 187,9±8,12 МЕ/мл соответственно. Исследование неспецифических факторов защиты показало, что фагоцитарный индекс был выше нормы и составил 82,26±0,16%, 68,5±0,12%, 80,2±0,02% в 3 группах, что, по-видимому, связано с напряжённостью энергетических процессов. Уровень других маркёров активации фагоцитов, таких как фагоцитарное число и абсолютный фагоцитарный показатель (АФП), до лечения оказались в пределах допустимых колебаний: фагоцитарное число 7,16±0,02; 8,4±0,02; 6,8±0,11 у. е. в группах соответственно, АФП= 26,52±0,16; 46,2±0,12 46,01±0,02 в 10 7л (табл. 8). Табл. 8. Показатели фагоцитоза больных БА и ХОБЛ до лечения иммуномодуляторами. Показатели 1 группа Иммуновак-ВП-4 2 группа бронхо-мунал Группа контроля Норма Фагоцитарное число у.е. 7Д6±0,02 7,16±0,02 6,8±0Д1 1-Ю Фагоцитарный индекс % 82,26±0Д6 68,5±0Д2Т 80,2±0,02 40-60 АПФ в 1 г7л 26,52±0Д6 46,2±0Д2 46,01±0,02 15-65 -достоверно при р 0,05 f-повышено по сравнению с показателыми у здоровых людей.
У 1-ой группы больных, получавших вакцину Иммуновак-ВП-4, исследовался интерфероновый статус до начала вакцинации, и после проведения 1-го курса вакцинотерапии. При первичном исследовании отмечалось снижение митоген-индуцированной продукции у-ИНФ и составляло 92,4±10,7 МЕ/мл (норма 128-256) и вирус-индуцированной продукции а-ИНФ: 84,6±9,0 МЕ/мл (норма 640-1200) ( табл.9). Табл. 9. Показатели интерферонового статуса больных БА и ХОБЛ в 1-ой группе до начала лечения Иммуновак-ВП-4.
Спонтанная продукция ИНФ 2±0,001 -достоверно при р 0,05 I - понижено по сравнению с показателями у здоровых людей. Полученные данные указывают, что в основе хронического инфекционно-воспалительного процесса при ХОБЛ и инфекционно-зависимой БА лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Учитывая позицию ГНЦ Института Иммунологии России (П.М.Хаитов и Б.В.Пинегин), назначать иммуномодуляторы нужно даже в том случае, если иммунодиагностика не выявляет существенных отклонений в иммунной систем. Всё это позволяет обосновать назначение иммуномодуляторов бронхо-мунала и Иммуновак-ВП-4 в комплексном лечении данной патологии с целью повышения эффективности.
Влияние иммуновак-вп-4 на клинико-иммунологические показатели у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких
Учитывая частоту ОРЗ, обострений БА и ХОБЛ, особенности клинического течения заболеваний, которые ранее были перечислены в критериях включения в программу, а также резистентность к традиционной терапии, короткие периоды ремиссии после курсов антибиотикотерапии 30-и больным был проведён курс иммуномодулирующей терапии Иммуновак-ВП-4 назально-подкожным методом.
Оценка эффективности лечения через 6 месяцев после 1-го курса ВП-4, согласно представленным критериям (см. материалы и методы) была следующей: - хороший результат был отмечен у 25 (83,3%) пациентов (20 больных с Б А и 5 больных с ХОБЛ); - удовлетворительный результат у 4 (13,4%) пациентов (2 больный с БА и 2 больных с ХОБЛ), у больных БА возникла необходимость увеличить дозу беклометазона до 800-1000 мкг в сутки, у больных ХОБЛ - назначения антибактериальной терапии; - отсутствие эффекта у 1(3,3%) пациента с ХОБЛ, когда наблюдалась прежняя частота ОРЗ и обострений ХОБЛ, требующая назначения бронхолитической и антибактериальной терапии (Рис. 1).
У 17 (56,5%) пациентов из группы больных имеющих хороший эффект после 1-го курса Иммуновак-ВП-4 в течение 6 месяцев наблюдения не отмечалось случаев ОРЗ, инфекций верхних дыхательных путей, не было обострений бронхолёгочных заболеваний. Этим больным впоследствии не проводились курсы Иммуновак-ВП-4. Оставшимся 13 (43,3%) пациентам был проведён 2-ой курс вакцины стандартным назально-подкожным методом. Клинические критерии эффективности были прежние. - хороший эффект - 9 (69,2%)пациентов; -удовлетворительный результат - 4 (30,8%) пациента.
При изучении клинического эффекта установлено, что до лечения вакциной Иммуновак-ВП-4 средняя продолжительность ОРЗ и обострений бронхолёгочных процессов была 15±0,08 (р 0,05) дней, после проведённых курсов вакцинации она стала в среднем 9±0,07 (р 0,05) дней. Если до проведения вакцинации острые респираторные проявления сопровождались гипертермией, или субфебрилитетом, длительным кашлем, слизисто-гнойными выделениями из носа, общей слабостью, то после лечения Иммуновак-ВП-4 респираторные заболевания протекали чаще без повышения температуры тела, быстро наступало клиническое выздоровление. При сравнении бальной оценки основных клинических симптомов в группах, получавших Иммуноновак-ВП-4 и только традиционную терапию, отмечен более чёткий эффект Иммуновак-ВП-4 в уменьшении одышки, кашля, количества хрипов и мокроты (табл.10).
Анализируя показатели функции внешнего дыхания отмечается недостоверное увеличение ЖЕЛ и Индекса Тиффно. Сравнительная динамика функциональных нарушений в процессе лечения Иммуновак-ВП-4 в основном прослеживается на примере показателя ОФВі: если до лечения значение в группе Иммуновак-ВП-4 было 65,9±2,3 %; то через 6 месяцев = 73,2±4,8%, через 1,5 года = 76,2±5,7%,; в группе контроля - 66,3 ±3,3% , 67,9±7,2%, 67,8±6,1%, соответственно. На рисунке 3 показана динамика ОФВі. Увеличение показателя ОФВі к концу наблюдения в группе, принимавшей
При определении показателей клеточного иммунитета в целом у всех пациентов после терапии отмечалось достоверное повышение уровня субпопуляций CD4+- и СВ8+-клеток, хотя начальные показатели соответствовали норме (до лечения 0,98±0,01 и 0,56±0,01), в то время как уровень СОЗ+-клеток практически не изменялся. Содержание СП19+-клеток практически не изменялось: до лечения состовляло 0,29±0,01 и после лечения 0,26±0,03 х10 9/л, см. табл.12.
Наблюдение за динамикой иммуноглобулинов показало достоверное снижение уровня иммуноглобулина М после лечения (1,77±0,04 до и 1,61±0,07 мг/мл после терапии, при р 0,05). При этом содержание иммуноглобулинов А и G не изменялось (табл. 13).
После окончания лечения вакциной Иммуновак-ВП-4 достоверно уменьшился уровень иммуноглобулина Е: до лечения 224,8±10,03 и 144,43±5,92 МЕ/мл после лечения, р 0,05, см. рисунок 4; по сравнению с контрольной группой, это представлено на рисунке 5.
При анализе результатов исследования показателей интерферонового статуса наблюдалась тенденция к увеличению уровня сывороточного (циркулирующего) ИФН после курса ВП-4 (3,7±0,01 и 4±0,02 МЕ/мл соответственно). Спонтанная продукция ИФН клетками до и после лечения оставалась на одном уровне и была в пределах нормы клинически здорового человека. Достоверно повышался синтез а-ИФН (92,4±10,7 и 155,38±23,1 МЕ/мл соответственно после лечения) и митоген-индуцированная продукция у-ИФН (84,57±9,2 и 120,88±7,1 МЕ/мл соответственно) (р 0,05) (табл. 15). Рисунок 7. Динамика средних геометрических значений титров видовых специфических IgG-AT к Staphylococcus, Klebsiella , Proteus , Escherichia coli. По оси абсцисс — возбудители: Staphylococcus sp., Klebsiella sp., Proteus sp., Escherichia coli; по оси ординат - средние геометрические значения титров видовых специфических IgG-AT до и после курса Иммуновак-ВП-4, р 0,05.
Переносимость вакцины Иммуновак-ВП-4 в основном расценивалась как хорошая. Подкожная вакцинация осуществлялась под прикрытием антигистаминных препаратов per os. Побочные реакции возникали в основном после 1-2-ой инъекции, хотя у 8 человек (28%) были отмечены после 4-5-ой иньекции, обычно в первые 6-12 часов после введения вакцины. Отмечалось повышение температуры до 37,0-38,5 С в течение 1-2-х дней, сопровождалось головной болью и не требовалось терапевтического вмешательства. Некоторым больным назначался парацетамол. У ряда больных на месте иньекции наблюдались инфильтраты: 11 человек (36,6%) размером 1,5-5см, у 8 пациентов( 26,6%) размер инфильтратов достигал 6-10см. У 1 (3,3%) пациента зафиксирована анафилактоидная реакция. Реакция была расценена как условное патологическое действие вакцины Иммуновак-ВП-4, так как на протяжении 1 часа наблюдения после 5-ой иньекции Иммуновак-ВП-4 ни местных, ни общих побочных реакций не отмечалось. Затем больному была произведена незапланированная ЭГДС (самостоятельное решение больного) под местной анестезией с использованием 2% лидокаина. Спустя 1 час после произведённой манипуляции у больного развилось обморочное состояние с падением АД до 70/30 мм рт.ст., рвотой, "спутанностью" сознания. Была вызвана СПМ"03", оказаны скоропомощные мероприятия, больной госпитализирован в стационар и выписан затем через 4 дня в удовлетворительном состоянии. В дальнейшем больной наблюдался в течение 1,5 лет. Обострений бронхиальной астмы не было, эпизодов ОРЗ не отмечалось (табл.17).
![Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [Электронный ресурс]](/i/i/4307/203132.png "Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [Электронный ресурс] Овсянников Евгений Сергеевич")
![Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4359/203421.png "Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Боярко Валентина Владимировна")
