Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1. Современные представления о бронхиальной астме 13
1.2. Состояние гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы при бронхиальной астме и роль глюкокортикоидов в патогенезе заболевания
1.3. Состояние гипофизарно - гонадной системы у больных бронхиальной астмой мужчин 26
1.4. Роль половых гормонов в патогенезе бронхиальной астмы у мужчин
1.5. Нарушения половой функции у мужчин при бронхиальной астме .40
1.6. Медикаментозное лечение нарушений половой функции у мужчин больных БА 45
Глава 2. Материал и методы исследования 49
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 49
2.2. Методы исследования 60
2.2.1. Бланковые методики 60
2.2.2. Исследование функции внешнего дыхания 61
2.2.3. Эхокардиографическое исследование 65
2.2.4. Методы радиоиммунологического анализа 66
2.2.5. Ультразвуковая допплерография сосудов полового члена и интракавернозный фармакотест 69
2.2.6. Методы статистической обработки результатов 72
Глава 3. Результаты собственных исследований 74
3.1. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой легкой степени 75
3.2. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести 82
3.3. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от режима исходной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами 95
3.4. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой тяжелой степени 98
3.5. Результаты корреляционного анализа 111
3.6. Результаты терапии мужчин больных бронхиальной астмой препаратом тестостерона 120
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 127
Выводы 139
Практические рекомендации 140
Список литературы 141
- Состояние гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы при бронхиальной астме и роль глюкокортикоидов в патогенезе заболевания
- Медикаментозное лечение нарушений половой функции у мужчин больных БА
- Ультразвуковая допплерография сосудов полового члена и интракавернозный фармакотест
- Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от режима исходной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами
Введение к работе
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из распространенных «болезней цивилизации» [63]. Почти у 10 % населения земного шара в течение жизни отмечается, по крайней мере, один приступ экспираторного диспноэ [182]. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения страдают БА различной степени тяжести [19, 40, 41, 135, 165, 196, 281]. Общее число больных в России приближается к 7 млн. человек (в среднем 5,4 %) [49, 81, 163]. Доля больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30 % [172]. При этом отмечено увеличение числа пациентов, нуждающихся в терапии системными глюкокортикоидами [201]. У 70 % больных с тяжелым обострением БА применяются системные глюкокортикоидные препараты [72].
Выявлена некоторая зависимость распространенности БА от пола - соотношение мужчины/женщины составляет 1:1,5 - 1:3 [163]. Однако имеются данные об одинаковом половом соотношении [64] и даже некотором преобладании заболевания среди мужчин [172]. Во многих странах Европы и России отмечается общая тенденция к росту смертности от заболевания [72, 94, 194]. Среди мужчин этот показатель в 1,4 раза выше, чем среди женщин [63]. В литературе встречаются данные о том, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года [190].
Следует отметить, что даже в популяции соматически здоровых лиц мужского пола более 30 % мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют нарушения половой функции различной степени выраженности [263]. Если верить прогнозам, уже через 15 лет россиян может стать меньше на 22 миллиона человек [127]. Сложившаяся в стране неблагоприятная, а многие утверждают кризисная демографическая ситуация [44], несомненно, обусловливает актуальность изучения проблемы расстройств сексуальной активности среди муж-
7 ской половины планеты. Ее значимость за последние 50 лет неуклонно возрастает, переходя из узкой интимной в глобальную, и находится в одном ряду с другими важнейшими медико - социальными вопросами [263].
Особую актуальность эта проблема приобретает у больных, страдающих хроническими системными заболеваниями. Благодаря последним исследованиям, достаточно подробно изучены нарушения половой функции при различных соматических заболеваниях, в частности, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет, атеросклероз, ожирение [7, 32, 35, 202, 242]. Тестостерон играет валеную роль в мужском организме, модулируя широкий круг физиологических реакций, влияя на физическую, сексуальную и эмоциональную активность [ИЗ, 273, 290].
Однако до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на гипофизарно - гонадную функцию и сексуальную активность мужчин. Сведения о функции гипофиза и гонад при этой патологии весьма разноречивы и относительно немногочисленны. Большинство авторов указывают на снижение андрогенной функции половых желез у 41,2 - 53 % мужчин, которое, в свою очередь, способствует ухудшению течения БА [3, 30, 36, 92, 177].
Результатом серьезных гормональных нарушений в виде андрогеноде-фицита у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (при отсутствии других широко известных причин) является сочетание сниженного полового влечения и в 42 - 67,3 % случаев ухудшение эрекции. Причем отмечена положительная корреляция эректильных нарушений с выраженностью симптомов основного заболевания [105; 288].
Не исключается участие дефицита андрогенов в реализации бронхоспа-стических реакций [36, 105, 164, 174]. Основными факторами, которые ведут к угнетению функциональной активности гипоталамо - гипофизарной системы, нарушению биосинтеза и метаболизма тестостерона, являются гипоксия, воспалительная интоксикация и длительный прием системных глюкокортикосте-роидных препаратов [97, 105, 209].
Стоит особо отметить, что в работах других авторов у мужчин при данном заболевании тестикулярной недостаточности не выявлено [140] и делается вывод о том, что БА не влияет на половую функцию мужчин после полового созревания [113]. Е.С. Fletcher с соавт. (1982) при исследовании больных ХОЗЛ мужчин с эректильной дисфункцией не выявили нарушений гормонального статуса [244].
Имеются противоречивые сведения относительно уровня эстрадиола и пролактина у мужчин больных Б А. Высказывается предположение о том, что избыток данных гормонов может выступать одним из патогенетических механизмов снижения половых стероидов [3, 4, 29, 177, 289]. Отсутствуют данные о содержании глобулина, связывающего половые гормоны, который в определенных условиях может влиять на концентрацию андрогенов.
Таким образом, высокая распространенность БА, тенденция к увеличению заболеваемости и смертности, малая информативность и противоречивость литературных данных о функциональном состоянии ГГС обусловливают актуальность изучения гуморальной регуляции гонад и половой функции у мужчин с определением схемы лечения выявляемых нарушений на фоне пер-систирующего течения основного заболевания. Все выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования:
Изучить состояние гипофизарно - гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой, влияние проводимой глюкокортикостероидной терапии на гормональный статус и найти пути коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
1. Оценить выраженность клинических проявлений андрогенодефицита и дисфункции половой системы у мужчин больных БА в зависимости от тяжести заболевания.
Изучить состояние некоторых звеньев эндокринной регуляции половой функции и кортизолпродуцирующей функции надпочечников у мужчин больных БА различной степени тяжести.
Изучить влияние системной и ингаляционной ГКС терапии на состояние ГГС и секрецию эндогенного кортизола у мужчин при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.
Провести медикаментозную коррекцию андрогенодефицита у больных БА мужчин с оценкой ее эффективности.
Научная новизна:
Впервые установлено, что состояние ГГС при легком течении БА не отличается от здоровых мужчин, при среднетяжелой БА выявляется снижение стероидогенной функции тестикул на фоне активации тропных гормонов, при тяжелом течении заболевания отсутствует компенсаторный подъем ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона. Показано, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит увеличение содержания плазменного ГСПГ, приводящее к относительной недостаточности свободного тестостерона.
Впервые выявлено, что терапия ингаляционными ГКС в отличие от системных гормонов не влияет на ГГС. Кроме того, показано, что базисное применение данных препаратов у больных БАС в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении коротких курсов парентеральной гормональной терапии.
В отобранной группе больных БА репродуктивного возраста с выявленным андрогенодефицитом и ЭД (после исключения сосудистого генеза) впервые проведена корригирующая терапия половой функции накожным препаратом тестостерона (АндроГель), которая привела к нормализации уровня свободного тестостерона и улучшению половой функции.
10 Практическая значимость:
Установлено, что в основе снижения качества половой функции у мужчин больных БАС лежат нарушения гуморальной регуляции ГГС в виде относительного андрогенодефицита, сопровождающиеся активацией передней доли гипофиза. При тяжелом течении заболевания недостаточность стероидо-генной
функции половых желез протекает в условиях дисрегуляции гонадотропов. Прогрессирующее увеличение содержания плазменного ГСПГ по мере нарастания тяжести заболевания приводит к относительной недостаточности свободного тестостерона.
Показано, что для оценки андрогенного статуса у мужчин больных БА с симптомами андрогенодефицита более эффективен расчет свободного тестостерона. После выявления сопутствующей андрогенной недостаточности помимо терапии бронхообструктивного синдрома мужчинам больным БАС и БАТ показано применение трансдермальной формы тестостерона (АндроГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно сроком не менее месяца, который позволяет улучшить половую функцию, психосоматическое состояние больных, что, в конечном итоге, благоприятно влияет на течение основного заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
1. Клинические проявления андрогенодефицита у больных БА напрямую зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови. У больных БА легкой степени состояние половой функции не отличается от практически здоровых мужчин. При среднетяжелом течении заболевания в 85,7 % случаев выявляется клиника андрогенодефицита, сопровождающаяся ЭД (55,7 %) и снижением сексуального желания (78,6 %). У всех мужчин БАТ имеются клинические проявления андрогенодефицита, снижение полового влечения, а в 95 % случаев отмечается нарушение ЭФ.
11 2. У мужчин больных БАЛ функциональная активность ГГС и КПФ
надпочечников не нарушена.
При средней степени тяжести заболевания выявлено снижение общего тестостерона и кортизола на фоне повышения уровня ГСПГ, что обусловливает дефицит свободного тестостерона. Данные нарушения сопровождаются активацией гонадотропной функции гипофиза (ЛГ, ФСГ).
Тяжелая степень бронхиальной астмы проявляется андрогенной недостаточностью, достигающей максимальных значений, и сопровождается неполноценным функционированием гонадотропов и дальнейшим повышением ГСПГЗ. Курсы системной терапии ГКС оказывают влияние на функциональное состояние ГГС у больных БА мужчин в виде прогрессирования андроге-нодефицита, снижения уровня ГСПГ и подавления продукции ЛГ гипофизом. Базисная терапия ингаляционными ГКС при среднетяжелом течении БА не влияет на половую функцию, ГГС и КПФ надпочечников.
4. Включение в комплексное лечение больных БА мужчин с андрогенной недостаточностью и ЭД трансдермального препарата тестостерона (Анд-роГель) оказывает положительное влияние на метаболизм свободного тестостерона и улучшает половую функцию.
Апробация и публикация материалов исследования: По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно - практической конференции с международным участием «Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разные возрастные периоды» (Харьков, 2006), VIII Всероссийской научно - практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт - Петербург, 2007 г.), юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения СП. Боткина (Санкт - Петербург, 2007 г.), итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ордина-
12 торов I факультета (Санкт - Петербург, 2008 г.), ежегодном международном
конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008 г.).
Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследований, описания собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 38 таблицами. Библиография включает 316 источников (208 отечественных и 108 иностранных).
Состояние гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы при бронхиальной астме и роль глюкокортикоидов в патогенезе заболевания
С конца XX века серьезное внимание уделяется гормональной регуляции тонуса бронхов в норме и, особенно, при патологии [174]. В настоящее время не вызывает сомнений, что доминирующую роль в регуляции проходимости бронхов и различных процессах жизнедеятельности организма играют глюко-кортикоидные гормоны [20, 119, 120, 172].
Имеется тесная взаимосвязь метаболической активности легких по отношению к глюкокортикоидам. Так, в исследовании СВ. Бестужевой (1988) у больных с ХНЗЛ выявлено снижение АКТГ и кортизола в конденсате паров влаги выдыхаемого воздуха, что, по мнению автора, не исключает возможности выделения гормонов через верхние дыхательные пути. С другой стороны, легкие, по-видимому, сами способны синтезировать гормоны и таким образом обеспечивать себе процессы саморегуляции [18].
Существует мнение, что эндокринная регуляция в патогенезе БА обусловлена так называемой «стресс - реакцией» и защитой организма от антигена [36, 98]. В качестве стрессирующего фактора могут выступать цитокины, высвобождаемые при воспалении, фактор некроза опухолей и интерлейкины [75]. Наряду с механизмами возбуждения центральных и периферических отделов нервной системы первостепенное значение в обеспечении адаптивной реакции организма на стресс уделяется ГГНС [138, 147, 153, 236].
В условиях стресса возникают компенсаторные механизмы, направленные на поддержание высокого уровня секреции ГКС [27, 77, 99, 205, 235]. Подтверждением этого положения являются данные некоторых авторов о повышенном стероидогенезе у всех категорий больных БА [65, 89, 92, 197, 261].
Механизм противовоспалительного действия ГКС обусловлен их способностью связываться со специфическими ГКР в клеточной цитоплазме [42, 117, 148, 240]. Молекулы ГКС проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с комплексом глюкокортикоидный рецептор (ГКР) + иммуног лобулин р59 (Ig р59) + белок теплового шока-90 (heat shock protein, HSP-90).
Связь ГКС с ГКР запускает процесс оптимизации свойств последнего - так называемую конформацию. Образовавшиеся в процессе конформации димеры ГКС - ГКР способны проникать в ядро клетки и связываться с участками ДНК - глюкокортикоидотвечающими элементами (GRE - glucocorticoid response elements), в результате чего происходит экспрессия соответствующих генов с последующим синтезом липокортина и других регуляторных белков, обладающих противовоспалительным действием [112, 280]. Кроме того, димеры ГКС - ГКР связываются с факторами транскрипции (активаторный белок АР -1), а также препятствуют образованию ядерных факторов (например, NF - кВ), обладающих провоспалительной активностью. Вместе с тем, димеры ГКС -ГКР могут связываться с GRE, входящими в состав генов, кодирующих синтез субстанций, участвующих в воспалении (например, интерлейкин - 6), тем самым, блокируя их выработку [58, 80, 82]. Еще одним механизмом подавления реакции воспаления является стимуляция продукции рибонуклеаз, что ведет к снижению концентраций иРНК [143].
Вместе с тем имеются доказательства наличия ГКР в большинстве органов и тканей [218], что определяет широкую тропность физиологического действия ГКС.
Воздействие ГКС на течение БА происходит следующим образом: блокируют синтез бронхоконстрикторных и провоспалительных веществ, включая продукцию цитокинов IL - 1, IL - 6, TNF и цитокиновых рецепторов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и про-стагландинов; тормозят М - холинергическую стимуляцию за счет снижения количества и эффективности ц - ГМФ; повышают активность нейтральной эн-допептидазы - фермента, разрушающего медиаторы воспаления; подавляют функцию макрофагов, ингибируют комплементарные рецепторы мононуклеа-ров и, таким образом, снижают происходящую при участии комплемента адгезию моноцитарно-макрофагальных клеток; усиливают бронхорасширяющее действие адреномиметиков, увеличивая экспрессию Рг - адренорецепторов дыхательных путей как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность; предотвращают прямую миграцию и активацию клеток воспаления, увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина - 1) и, таким образом, способствуют подавлению нейрогенного воспаления; снижают проницаемость эпителия дыхательных путей и экссудацию плазмы через эндо-телиально-эпителиальный барьер; опосредованно уменьшают бронхиальный кровоток и экссудацию плазмы крови, подавляя синтез оксида азота; повышают синтез вазокортина, способствуя уменьшению проницаемости сосудов на уровне посткапиллярных венул; улучшают морфо - функциональное состояние микроциркуляции легких, снижают агрегационную активность тромбоцитов и повышают агрегационную активность эритроцитов; препятствуют проникновению в очаг воспаления некоторых клеток, особенно эозинофилов и эо-зинофильного катионного протеина, и способствуют их апоптозу путем инги-бирования интерлейкина-5; прямо или опосредованно инактивируют воспалительные ферменты, такие, как трипсин; способствуют снижению продукции IgE [42, 79, 86, 114, 115, 137, 157, 162, 172, 189, 219, 220, 221, 225, 238, 269, 276, 298].
Кроме того, ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов [229].
Липидная природа ГКС предопределяет способность этих соединений стабилизировать клеточные мембраны, а наличие в структуре свободных гид-роксильных групп наделяет ГКС потенциальной антиоксидантной активностью [172].
Медикаментозное лечение нарушений половой функции у мужчин больных БА
Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов при уровне Ts ниже физиологической нормы ( 300 нг/мл) мужчинам следует назначать заместительную терапию [274]. Андрогенотерапия неоднократно предлагалась для лечения ЭД, но оказывалась эффективной только у мужчин с подтвержденным гипогонадизмом [202].
Значение Ts для мужского организма трудно переоценить. Этот гормон оказывает действие на андрогенчувствительные клетки, вызывая различные эффекты, выраженность которых обусловлена количеством специфических рецепторов и активностью 5-а - редуктазы. Основные воздействия Ts в мужском организме следующие [113]: стимулирующее влияние на половые органы (предстательную железу, семенные пузырьки, придатки яичек, половой член); маскулинизирующее влияние на развитие и выраженность вторичных половых признаков (строение скелета, состояние мышечной и костной систем, характер оволосения, голосовой аппарат, кожный покров); активизация метаболических процессов (влияние на обмен жиров, белков, углеводов, холестерина, микроэлементов, а также эритропоэз); активация сперматогенеза; стимуляция сексуальных проявлений.
В настоящее время имеется целый ряд различных не только по составу и форме выпуска (капсулы, инъекционные формы, пластыри), но и по фармако-кинетическим свойствам, андрогенных препаратов, что нередко создает трудности в выборе препарата. Поскольку при пероральном приеме Ts быстро ме таболизируется в печени, применение в практике получили химически модифицированные аналоги, среди которых выделяют несколько групп препаратов: 17 - гидроксилированные производные Ts (А тип), 17 - алкилированные производные Ts (В тип), препараты со структурным изменением стероидного кольца (С тип), эфиры Ts.
В ряде исследований обоснована целесообразность включения андроге-нов в комплексную терапию БА у мужчин, у которых была выявлена выраженная андрогенная недостаточность [3, 105]. Использование сустанона - 250 (внутримышечно) приводило к нормализации концентрации Ts и снижению ЛГ в плазме крови до уровня контрольной группы здоровых мужчин. Клинически отмечалась лучшая положительная динамика: быстрее исчезали приступы удушья, уменьшался кашель с мокротой, улучшались показатели ФВД, быстрее наступала ремиссия заболевания [105].
По данным исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом, рациональная ГЗТ позволяет не только значительно повысить либидо, но и улучшить эрекции путем предотвращения кавернозного фиброза и ликвидации жировых отложений по ходу перфорантных вен полового члена, возникающих при дефиците андрогенов и являющихся причиной приобретенной веноокклю-зивной недостаточности [73, 113].
Долгое время применение препаратов андрогенов у мужчин ограничивалось значительной распространенностью аденомы предстательной железы, которая считалась противопоказанием к назначению Ts [203]. В связи с этим ВОЗ в 1990 г. провела крупное мультицентровое исследование, в котором была доказана безопасность парентеральной терапии высокими дозами Ts [223].
Синтез андрогенов предполагает превращение холестерина в Ts. Его специфическая биологическая активность обусловлена кетогруппой в 3-м положении, двойной связью в 4-м положении и гидроксигруппой в 17-м положении. Применение Ts в лечебной практике связано с тремя видами модификаций: химическая модификация молекулы, эстерификация в 17-м положении, вариации путей введения в организм. Было обнаружено, что алкилирование молекулы Ts в 17-й позиции препятствует быстрому разрушению его в печени, однако эта форма обладает выраженной гепатотоксичностью, поэтому в клинической практике больше не используются метилтестостерон и флуоксиме-стеролон [274].
На сегодняшний день наиболее широко используются пероральные, инъекционные, подкожные (импланты) и трансдермальные (накожные) препаратьг Ts [178]. Кроме того, для гарантированного воспроизведения всего спектра эффектов Ts при ГЗТ необходимо применять именно его природную молекулярную форму.
Недостатки существующих препаратов Ts - относительно низкая биодоступность, возникновение быстрых нефизиологических перепадов уровня гормона в сыворотке, сопровождающиеся изменениями в настроении и самочувствии пациентов - эффект «американских горок», отсутствие способности создавать нормальный циркадный ритм концентрации Ts привели к созданию Ts-содержащего гидроалкогольного геля (тестогель, андрогель).
После нанесения геля на кожу живота или плеч постоянная концентрация Ts в плазме наблюдается в течение 24 ч. Терапия при помощи геля неинва-зивна, безболезненна, нанесение геля может проводиться в домашних условиях, гель незаметен для окружающих. Местные реакции при использовании геля минимальны [233, 234]. Поскольку применять гель просто, практично и почти отсутствуют местные реакции, и это заменяет внутримышечные инъекции, многие пациенты отдают предпочтение этому способу [6]. АндроГель хорошо переносится [204], эффективность препарата наблюдается в 90 % случаев, что продемонстрировано в 4 клинических исследованиях, включавших 286 пациентов [311]. Постоянное равномерное высвобождение Ts из кожи препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови [310]. Применение АндроГеля не приводит к клинически значимым изменениям состояния предстательной железы [308].
Ультразвуковая допплерография сосудов полового члена и интракавернозный фармакотест
Одним из методов изучения параметров гемодинамики является ЭхоКГ. Исследования проводили по стандартным методикам в режиме одномерного (М-ЭхоКГ) сканирования на приборе ACUSON (США) с использованием механического датчика с углом сканирования 86 градусов (частота ультразвука 3,5 мГц, максимальная глубина локации 21 см, 256 ультразвуковых линий Е кадре). Исследование проводили в положении больного на спине или на левом боку при свободном дыхании. Локация велась из так называемого "стандартного межреберья" (2-5 межреберье слева от грудины) таким образом, чтобы датчик находился на одинаковом расстоянии от аорты и межжелудочковой перегородки [199, 200].
Запись эхокардиограмм производили в первой стандартной позиции - на уровне хорд митрального клапана, тотчас ниже свободных концов его створок. Измерение ЭхоКГ - показателей осуществляли в пяти сердечных циклах, учитывая средние значения. В систоле измерения производили в момент, соответствующий концу зубца Т одновременно регистрируемой ЭКГ, в диастоле - Е период появления зубца Q ЭКГ.
В первой стандартной позиции определяли следующие параметры: Передне - задний размер ЛЖ в диастолу (КДР, мм) - измеряли Е точке наибольшего движения задний стенки назад. Передне - задний размер ЛЖ в систолу (КСР, мм) - измеряли в точке наибольшего движения задней стенки вперед. Толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ, мм). Толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм). Конечный систолический объём ЛЖ (КСО, мл). Конечный диастолический объём ЛЖ (КДО, мл).
Определение размеров правого желудочка производилось из парастернальной позиции по длинной оси в 2Д-режиме. Оценка систолического давления в легочной артерии происходила по градиенту давления на трикуспидальном клапане из верхушечного доступа, трехкамернои позиции в постоянноволновом режиме. Расчеты гемодинамических показателей:
Методы радиоиммунологического анализа В сыворотке крови при поступлении в стационар до начала парентеральной глюкокортикостероидной терапии и после ее окончания определялись тестостерон (Ts), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), пролактив (ПРЛ), эстрадиол (ЭС), лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ) и кортизол (КОР) методами радиоиммунологического анализа с помощью стандартизированных ВОЗ реагентов на коммерческих наборах RIA-Immunotech фирмы A Beckman Coulter Company (Чехия). У 11 пациентов данное исследование проводилось повторно через 1 месяц после терапии АндроГе-лем.
Кровь для исследования брали натощак в утренние часы (8 ч 30 мин -9 ч) после 10-часового голодания в чистые сухие пробирки. Образцы крови центрифугировались, разделялись на аликвоты, и полученная сыворотка замораживалась при температуре -20С. Исключалось повторное замораживание-оттаивание проб.
В наборе использовали два вида мышиных моноклональных антител к различным эпитопам молекул Ts, ГСПГ, ПРЛ, ЭСТР, ЛГ, ФСГ и эндогенногс кортизола. Перед процедурой РИА все реагенты доводились до комнатной температуры. Содержимое флаконов с контрольными сыворотками растворялись Е указанном на этикетке объеме дистиллированной воды и через 30 минут перемешивались. Анализ калибровочных и исследуемых проб проводился одновременно. Для контроля качества проводимых исследований использовали контрольные образцы, которые проходили те же стадии анализа, что и анализируемые пробы.
В покрытые антителами пробирки последовательно вносили калибровочные, контрольные и анализируемые пробы и метки. Перемешивали и закрывали пробирки. Инкубировали при определенной температуре и постоянном встряхивании. Анализ ГСПГ проводили в две стадии (две инкубации). После окончания инкубации удаляли жидкое содержимое пробирок и измеряли связанную (В) и общую (Т) активность I гамма счетчиком в течение 1 минуты. В две до-полнительные пробирки вносили метки для оценки общей активности I.
Концентрацию гормонов определяли методом интерполяции по калибровочной кривой. Калибровочные пробы содержали Ts - от 0 до 20 нг/мл (от 0 дс 69 нмоль/л), ГСПГ - от 0 до 300 нмоль/л, ПРЛ - от 0 до 180 нг/мл в лошадиной сыворотке, ЭС - от 0 до 5000 пг/мл в сыворотке крови человека с азидом натрия, ЛГ и ФСГ в диапазоне концентраций от 0 до 180 МЕ/л, кортизол - от 0 дс 2000 нМ в буфере с бычьим сывороточным альбумином и азидом натрия. Для каждого образца находили на вертикальной оси калибровочного графика значение В/Т (%) или В/ВО (%), а на горизонтальной оси соответствующую концентрацию Ts в нг/мл, ГСПГ в нмоль/л, ПРЛ в нг/мл, ЭСТР в пг/мл, ЛГ и ФСГ Е МЕ/л, кортизола в нмоль/л. Нормальные значения гормонов и основные характеристики радиоиммунологического исследования представлены в таблице 8. Расчет свободного тестостерона (CTs) проводился на основании данных кон центрации общего тестостерона (Ts) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).
Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от режима исходной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами
Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии, т.е. основными в лечении всех патогенетических вариантов БА перси-стирующего течения, начиная с легкой степени тяжести [40]. Тем не менее, назначение иГКС по-прежнему вызывает опасения не только у пациентов, но и у врачей. Сведения относительно системного эффекта иГКС весьма разноречивы. Большинство авторов отмечает минимальное системное действием иГКС [57, 81, 126, 144]. Однако в некоторых работах показана способность иГКС подавлять уровень плазменного кортизола, далее после однократной дозы [228]. Вместе с тем в доступной литературе мы не нашли данных о влиянии иГКС на гипофизарно - гонадную ось.
Методом случайной выборки группа пациентов со среднетяжелым течением заболевания при поступлении в клинику была разделена на две подгруппы для оценки влияния иГКС на исследуемые показатели. В первую подгрупп} входили пациенты с предшествующий базисной терапией иГКС в средней суточной дозе 782,1 ± 35,3 мкг (в перерасчете на беклометазон) в течение 3,4 ± 0,5 лет, в другую (группу сравнения) - не применявшие ранее базисные ингаляционные глюкокортикостероидные препараты.
Средние значения показателей используемых опросников, клиническогс и биохимического анализов крови, функции внешнего дыхания и ЭхоКГ в исследуемых подгруппах пациентов БАС не различались (р 0,05).
Показатели средних концентраций гормонов в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от исходной базисной терапии иГКС представлены в таблице 23.
Примечание: А - достоверные различия между сравниваемыми группами (р 0,05), оо - достоверные различия в динамике в сравнении с исходными показателями (р 0,05).
При сравнительном анализе половых и тропных гормонов, а также ГСПГ в зависимости от факта использования иГКС не получено достоверных различий как до, так и после лечения системными гормонами (р 0,05). Полученный результат демонстрирует отсутствие влияния терапии иГКС на ГГС.
Изучение концентраций кортизола в фазу обострения у пациентов БАС Е зависимости от исходной терапии не выявило статистически значимых различий (167,4 ± 21,5 и 136,5 ± 29,8 нмоль/мл соответственно, р 0,05).
Вместе с тем, анализ уровня кортизола после лечения системными гормонами у больных БАС в зависимости от исходной базисной терапии выявил существенные особенности. Так, у больных 1-ой подгруппы после курса терапии дексаметазоном отмечена недостоверная тенденция к снижению кортизола (р 0,05). В то же время у пациентов, исходно не применявших в терапии ингаляционные гормоны, выявлено прогрессирующее его подавление в 1,9 раза (р 0,05). При этом в фазу ремиссии БА концентрация кортизола у больных на фоне базисной терапии иГКС оказалась достоверно больше, чем у больных группы сравнения без иГКС (159,8 ± 18,3 и 73,0 ± 16,3 нмоль/мл, р 0,05).
В доступной литературе мы не встретили исследований с подобными результатами, поэтому объяснить установленный факт однозначно не представляется возможным. Однако, по данным ряда авторов, механизм действия как ингаляционных, так и системных ГКС обусловлен их способностью связываться со специфическими ГКР в клеточной цитоплазме [43, 112, 143, 148, 240]. Связывание гормона с рецептором является насыщенным процессом. Для конкретного гормона на клетке - мишени существует ограниченное количество рецепторов. Чем больше доля резервных рецепторов для конкретного биологического ответа, тем более чувствительна клетка - мишень для данного гормона и, наоборот [104]. Возможно, постоянное применение иГКС приводит к увеличению оккупированных глюкокортикоидных рецепторов, в результате чего уменьшается их чувствительность к действию сГКС и, как следствие, в меньшей степени выражен системный эффект.
Для оценки особенностей влияния различных фармакологических вариантов иГКС (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона) на состояние ГГС, кортизолпродуцирующую и половую функцию нами использовался параметрический однофакторный анализ вариаций (ANOVA).
