Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Механизмы взаимодействия грибов рода Aspergillus с организмом человека 9
1.2 Клинические формы аспергиллеза легких 11
1.3. Аспергиллез легких у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой 15
1.4. Аллергический бронхолегочный аспергиллез
1.5. Диагностика аспергиллеза легких 28
1.6. Лечение аспергиллеза легких 37
1.7. Резюме литературного обзора 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Пациенты 45
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Оценка клинической картины больных 46
2.2.2. Рентгенологическое обследование 47
2.2.3. Исследование функции внешнего дыхания 47
2.2.4. Фибробронхоскопическое исследование 47
2.2.5. Микологическое исследование 48
2.2.6. Иммунологическое исследование 49
2.2.7. Статистическая обработка 50
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение 51
3.1. Результаты серологического обследования больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой 51
3.2. Результаты обследования больных с хронической обструктивной болезнью легких среднетяжелого течения, имеющих повышенный уровень специфических IgG к Asp. fumigatus 55
3.3. Результаты обследования больных бронхиальной астмой средне-тяжелого течения, имеющих повышенный уровень специфических IgG к Asp. fumigatus 59
3.4. Результаты обследования больных бронхиальной астмой тяжелого течения, получавших лечение системными кортикостероидами, имеющих повышенный уровень специфических IgG к Asp. fumigatus 62
3.5. Результаты цитологического обследования больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом 67
3.6. Антифунгальная терапия больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой у пациентов с повышенным уровнем IgG к Asp. fumigatus 82
3.7. Результаты культурального микологического исследования смешанной мокроты и бронхиальных смывов у больных с хронической обструктивной болезнью легких 87
3.8. Результаты культурального микологического исследования смешанной мокроты и бронхиальных смывов у больных бронхиальной астмой 91
3.9. Результаты обследования больных бронхиальной астмой на наличие в крови галактоманнанового антигена грибов рода Aspergillus 93
Заключение 98
Выводы 104
- Аспергиллез легких у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой
- Лечение аспергиллеза легких
- Результаты обследования больных бронхиальной астмой средне-тяжелого течения, имеющих повышенный уровень специфических IgG к Asp. fumigatus
- Антифунгальная терапия больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой у пациентов с повышенным уровнем IgG к Asp. fumigatus
Введение к работе
Актуальность исследования.
Грибковые поражения органов дыхания относятся к разряду оппортунистической инфекции и характеризуются достаточно сложными диагностическими и лечебными мероприятиями, которые в настоящее время применяются в клинической практике [Климко Н.Н., Васильева Н.В., 2007]. Распространенность аспергиллеза при болезнях органов дыхания составляет 0,6-24,4% [Stergiopoulou Т. et al., 2007]. Основной клинический опыт, который накапливался в последние годы, был связан с инвазивными формами аспергиллеза при гемабластозах и при нарушениях иммунного статуса, связанных с проводимой иммуносупрессивной терапией [Greenberger R.A., Petterson R., 1986]. Особую группу составляют больные, у которых аспергиллез развивается на фоне нейтропении. Уровень диагностики и лечения аспергиллеза все еще остается на достаточно низком уровне, поэтому уточнение диагностического алгоритма и разработка современных подходов к лечению остаются актуальными. Возникновение аспергиллеза у больных, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания, входящих в группу риска является предельно актуальным и обсуждается в последние годы наиболее часто [Shahid М. et al., 2001]. Описано развитие аспергиллеза легких у больных, страдающих муковисцидозом, туберкулезом, профессиональными заболеваниями, в меньшей степени при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Одной из причин развития аспергиллеза при БА и ХОБЛ является назначение системных глюкокортикостероидов (СГКС) и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), особенно у тех больных, которые получают ИГКС в дозах более 1000 мкг в сутки [Camuset J. et al., 2007]. Одной из проблем современной респираторной медицины состоит в том, что отсутствует классификация хронического аспергиллеза, которая удовлетворяла бы исследователей и клиницистов. Основным методом, позволяющим диагностировать грибковое поражение органов дыхания, является исследование мокроты, а также бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и последующее проведение культуральных исследований. Однако, данные о ценности методов диагностики противоречивы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить клинико-иммунологические особенности аспергиллеза легких в пульмонологическом стационаре, усовершенствовать диагностические и лечебные алгоритмы при этом микозе у больных, страдающих БА и ХОБЛ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Провести клинико-иммунологическое исследование бронхолегочного аспергиллеза (БЛА) и установить его частоту в группе больных БА и ХОБЛ в условиях пульмонологического стационара за период с 1996 по 2003гг.
Провести сравнительную оценку маркеров БЛА и цитологическое исследование бронхиальных смывов (БС) у больных ХОБЛ и БА.
Разработать клинико-лабораторные критерии диагноза и усовершенствовать алгоритм лечения БЛА у больных ХОБЛ и БА.
Оценить эффективность предложенных алгоритмов лечения БЛА у пациентов с ХОБЛ и БА.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.
Впервые: выявлено, что аспергиллезная инфекция встречается в специализированном пульмонологическом стационаре в 16,4% наблюдений,
7 причем при ХОБЛ этот показатель составил 4,8%, при БА в 11,6%, из них аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) у 17,9%; выявлено, что при аспергиллезе бронхов у больных ХОБЛ и БА, наблюдается увеличение концентрации IgG к Aspergillus fumigatus {Asp. fumigatus), имеет место умеренно выраженная бронхиальная обструкция, наличие мокроты с серо-коричневыми комочками, умеренной степени воспаления в БС в присутствии мицелия гриба, доля эозинофилов в крови и БС обычно не превышает 5,3%; установлено, что уровень специфических IgG к Asp. fumigatus у больных БА, которых лечили ИГКС или СГКС, не имеет достоверных различий, но достоверно выше, чем у больных ХОБЛ и у доноров. Эти изменения обусловлены более выраженной колонизацией грибов рода Aspergillus; высокий уровень IgE общего и специфических IgG к Asp. fumigatus , выраженная эозинофилия крови и «летучие» легочные инфильтраты являются отражением обострения АБЛА; - проведение оптимизированной терапии итраконазолом является эффективным при неинвазивном БЛА и приводит к достоверному снижению воспаления в бронхиальном дереве, снижению уровней IgG к Asp. fumigatus,IgE общего, отсутствию роста мицелия к 6-й неделе терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Установлена значимость аспергиллезной инфекции у больных БА и ХОБЛ, выработаны критерии диагноза БЛА в этих группах пульмонологических больных, обоснованы дифференцированные подходы к их лечению;
Установлено, что значение показателя уровня IgG к Asp. fumigatus более 15 ед. в сочетании с умеренной степенью воспаления, при наличии мицелия гриба в БС, является одним из важнейших критериев, входящих в диагностический алгоритм ведения БЛА у больных ХОБЛ и БА; 3. Для установления диагноза обострения АБЛА необходимо провести определение уровня IgE общего, IgE к Asp. fumigatus и IgG к Asp. fumigatus; эозинофилов в крови и БС. Диагноз становится высоко вероятным при обнаружении на компьютерных томограммах «летучих» легочных инфильтратов и бронхоэктазов. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Результаты научной работы и сформулированные практические рекомендации внедрены в клиническую практику: пульмонологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы, микологического отделения ГКБ № 81 г. Москвы, пульмонологического отделения Ленинградской областной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Результаты диссертации доложены и всесторонне обсуждены на 7-м, 8-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1997, 1998 гг.), научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2006, 2007 гг.), на совместном заседании ученого совета ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ (Москва, декабрь, 2009 г.).
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из которых 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Аспергиллез легких у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой
В последнее время постоянно возрастает частота случаев ИАЛ у тяжелых больных без нейтропении. Причина, приводящая к увеличению частоты, связанной с тяжестью течения основной болезни, особенно при прохождении лечения в отделениях интенсивной терапии. Отмечено, что факторами риска являются ХОБЛ, длительное применение кортикостероидов, прогрессирующие заболевания печени, состояния после пересадки почек, последствия утопления и сахарный диабет [Thommi G. 1991; TrofRJ.etal. 2008].
Частота выявления аспергиллеза у больных ХОБЛ неизвестна. В какой-то мере можно ориентироваться на выборочные данные отдельных исследователей, утверждающих, что в группе риска, то есть имеющих колонизацию дыхательных путей, уровень таких поражений составил 17%. Авторы обследовали 219 больных ХОБЛ, у которых были выделены в мокроте грибы рода Aspergillus. Средний возраст пациентов был 72±9,3 года. Восемьдесят три процента пациентов были мужчины. 41 больной имел критерии «вероятного» ИАЛ и в 7 случаях он был доказанный (17%), три из них были вылечены, а 4 умерли, несмотря на лечение. Во всех этих случаях больные длительное время (более трех недель) получали ГКС в предыдущие 60 дней. Семьдесят один пациент имел критерии вероятной инвазивной грибковой инфекции[8егга!е G. et al. 2004].
Smeenk F.W. также наблюдал случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста, страдающих ХОБЛ и получавших большие дозы ИГКС, в частности будесонид в дозе 800-1600 мкг в день. Возникновение заболевания у этих пациентов авторы связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, тогда как общего иммунодефицита ни у одного больного выявлено не было. Авторы сделали вывод, что при дифференциальной диагностике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, резистентные к антибиотикотерапии, следует рассматривать возможность развития ИАЛ. [Smeenk F.W. et al. 1998].
Описан случай развития ИАЛ у больного ХОБЛ, получавшего флутиказон в дозе 440 мкг дважды в день более двух лет, но в течение всего этого периода не получавшего СГКС. Процесс проявился развитием полости в верхней доле правого легкого. Диагноз был установлен при гистологическом исследовании материала, полученного после клиновидной резекции легкого. Гистологические показатели соответствовали ИАЛ, однако при культуральном исследовании некротических масс роста грибов получено не было. В связи с этим было выдвинуто предположение, что больной перенес инфаркт легкого вследствие тромбоэмболии с присоединившейся за этим микотической инфекцией. Исследование CD4 и CD8, а также NK у этого пациента определило нормальные значения этих показателей[Ре1ег Е. et al.2002].
Описаны случаи ИАЛ с поражением головного мозга у больных БА, которых лечили внутривенным введением больших доз ГКС[Е. Monlun et al. 2002; Климко Н.Н. и соавт. 2007]. Подробно описан случай ИАЛ у больного с астмой и надпочечниковой недостаточностью, которого лечили высокими дозами флутиказона (1760 мкг в день) [Leav et al. 2000]. В то же время случаи ИАЛ встречались также и у лиц, получавших обычные дозы ИГКС [Peter Е. et al. 2002 ;Garses Jarque J.M. et al. 2003]. Ряд авторов делает вывод, что применение высокоактивных липофильных ингаляционных фторированных ГКС с медленным клиренсом из легких, таких как флутиказон, можно рассматривать в качестве возможной причины развития трахеобронхиального аспергиллеза [Lipworth B.J. et al. 1999]. Такие препараты могут подавлять местные альвеолярные макрофаги и функцию нейтрофилов. В добавление к их иммуносупрессивному действию, ранее было установлено, что ГКС могут непосредственно стимулировать рост Asp. fumigatus in vitro, возможно через стерол-связующие протеины, продуцируемые грибами [Ng Т.Т. et al. 1994]. Одно из исследований выявило, что ХОБЛ в анамнезе имелся у 50% обследованных больных с аспергиллемами легких [Grysczyk et al.2002] . При обследовании 88 пациентов с ХОБЛ грибы Aspergillus были выделены у 13 человек (14,7%) случаев, в то же время антитела обнаружили в 30,6% наблюдений. При БА антитела к грибам Aspergillus при иммуноферментном анализе (ИФА) были выявлены в 60% случаев. В этом исследовании для определения антител против Aspergillus более чувствителен был ИФА. Средний возраст пациентов составил 49,94±14,4 года. Наиболее часто антитела к аспергиллам выявляли в возрастной группе от 45 до 60 лет (61,5%). Соотношение мужчин и женщин составило 5:1. Из симптомов наиболее часто отмечали кашель (93,1%), одышку (47,72%), фебрильную температуру (29,54%), в то время только у 5,68% был кашель с мокротой, содержащей пробки. Грибы Aspergillus в БС обнаружили у 13 (14,7%) пациентов, причем преобладал рост культуры Asp.fumigatus. Разница между культуральным выделением гриба и определением антител была статистически значимой [Shahid М. et al. 2001]. Такие проявления аспергиллеза часто диагностируют совершенно случайно, что позволяет предполагать, что они развиваются гораздо чаще, чем мы представляем [Ajello L. et al. 1971].
Лечение аспергиллеза легких
До самого последнего времени основным противогрибковым препаратом, использовавшимся в лечении аспергиллеза, был амфотерицин В. По его применению имеется самый большой опыт применения, однако смертность у тяжелых больных, получавших этот препарат, остается очень высокой - 80% [Антонов В.Б. и соавт. 1990]. Кроме того, почти во всех случаях при использовании обычных доз от 1 до 1,5 мг/кг/день, необходимых для эффективного лечения аспергиллеза, отмечена выраженная нефротоксичность и другие побочные эффекты. Учитывая это, обычный амфотерицин В утрачивает свое значение в лечении аспергиллеза, а стандартом для всех больных, нуждающихся в применении амфотерицина В, становятся его гораздо менее токсичные липидассоциированные формы [Каганов СЮ. и соавт. 1994]. К тому же следует учитывать, что некоторые виды грибов Aspergillus, например, Asp.terreus, имеют природную резистентность к амфотерицину В, и частота выявления таких резистентных видов, по докладам из ряда медицинских центров, постоянно растет, что требует назначения альтернативного лечения [Vincken W. 1983; Караев З.О. 1990]. В настоящее время производят три липидассоциированные формы амфотерицина В: Абелсет (липидный комплекс амфотерицина В), Амбизом (липосомальный амфотерицин В) и Амфотек (коллоидная дисперсия амфотерицина В). Основное преимущество этих форм состоит в возможности давать высокие дозы амфотерицина В при невысокой токсичности. Наиболее часто используют Абелсет и Амбизом и побочные эффекты при их введении незначительны [Караев З.О. и соавт. 1992]. Побочные эффекты после инфузий Амфотека схожи с тем, которые наблюдают при введении обычного амфотерицина В, поэтому никакого резона для его применения нет.
Стандартная начальная доза Абелсета или Амбизома при аспергиллезе легких составляет 5 мг/кг/день. Некоторые сообщения и результаты отдельных экспериментов на животных предлагают использовать даже более высокие дозы липосомальных форм амфотерицина В, которые могут давать лучшие результаты [Кашкин П.Н. и соавт. 1978; Bennett M.R. et al. 1990]. При чрезмерном (до 15 мн/кг/день) повышении дозы липосомального амфотерицина отмечается хорошая переносимость препарата, и поэтому такая дозировка может быть использована в ситуациях, когда больные не отвечают на более низкие дозы. Однако вследствие малого количества опубликованных данных эти подходы могут быть использованы лишь в исключительных случаях, когда состояние пациента является критическим [Керимов Ф.Х. 1988; Vlahakis N.E. et al. 2001].
В настоящее время препаратом выбора для первоначальной терапии инвазивного аспергиллеза является вориконазол [Patterson Т. et al. 2005; Segal В.Н. et al. 2006]. Наиболее полные данные получены по результатам международных, многоцентровых рандомизированных открытых исследований, в которых вориконазол сравнили с традиционным амфотерицином В в качестве начальной терапии у 277 больных с подтвержденным или вероятным аспергиллезом, не находящихся на искусственной вентиляции легких. Большинство предлежащих состояний включало: аллогенные трансплантации гематопоэтических клеток, острые лейкозы и другие гематологические заболевания. Использовали следующие дозы: вориконазол (6 мг/кг внутривенно два раза в день в первый день и затем 4 мг/кг два раза в день 7 дней с последующим снижением дозы до 200 мг перорально два раза в день); и амфотерицин В (1-1,5 мг/кг/день по протоколу, средняя доза 0,97 мг/день). Сравнительный анализ, проведенный через 12 недель, установил, что в группе пациентов, получавших вориконазол, отмечен более низкий уровень смертности (29 против 42%); более низкий уровень выраженных побочных реакций, хотя у 45% пациентов, получавших вориконазол, отмечены преходящие нарушения зрения, вдобавок выявлена меньшая необходимость назначения других антифунгальных препаратов (36 против 80%) [Herbrecht R.et al. 2002].
Эти данные предполагают, что вориконазол превосходит стандартный амфотерицин В у пациентов с ИАЛ. Остается неясным, является ли он также лучшим и у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Потенциальная польза от применения липосомального амфотерицина В в подобных ситуациях состоит в возможности вводить высокие дозы препарата за сравнительно короткое время. Вдобавок, эффективность вориконазола по сравнению с Абелсетом или Амбизомом неизвестна, поскольку опубликованных сравнительных исследований еще не существует.
Вориконазол выпускают как для внутривенного, так и перорального введения. Рекомендуется прием вориконазола в дозе 6 мг/кг внутривенно два раза в день в первый день и за тем 4 мг/кг внутривенно два раза в день. После семи дней лечения рассматривается возможность перевода на 200 мг перорально два раза в день, если ответ не адекватный, доза может быть увеличена до 300 мг перорально два раза в день. Вориконазол ассоциируется с рядом лекарственных взаимодействий, поэтому следует тщательно рассматривать прописываемые им препараты на такую возможность. [Stevens D.A. et al. 2000; Herbrecht R.et al. 2002; Zhao S.Y et al. 2005; Camuset J. et al. 2007].
Каспофунгин - дериват эхинокандина, одобрен для лечения инвазивного аспергиллеза у больных, которые не переносят или рефрактерны к стандартной терапии [McCormack P.L. 2005; Свирщевская Е.В. 2005].
Итраконазол рассматривают как препарат второй линии для лечения инвазивного аспергиллеза, хотя редко используют в терапии иммуносупрессивных больных с инвазивным процессом в острой фазе заболевания. Имеются данные об эффективности назначения итраконазола с целью профилактики инвазивных микозов у гематологических больных на фоне нейтропении и при гранулематозной болезни [Dupont В. 1990; Denning D.W. et al. 1991; Van Cutsern J. 1992]. Доступны две лекарственные формы итраконазола: капсулы и раствор для приема через рот. Инструкция по применению раствора, выпущенная производителем, ограничивает его применение кандидозом пищевода и профилактикой микозов у больных с иммуносупрессией в период нейтропении. Основные и наиболее частые побочные эффекты: тошнота и диарея, особенно в дозах, превышающих 200 мг в сутки, что существенно снижает качество жизни больных при длительном приеме препарата. Кроме того, проведенные сравнительные исследования раствора и капсульного итраконазола, проведенные на добровольцах, не показали существенных различий в их основных фармакологических параметрах [Viviani М.А. et al. 1990]. Таким образом, для лечения хронических форм у больных без выраженной иммуносупрессии наиболее часто используют итраконазол в капсулах.
Результаты обследования больных бронхиальной астмой средне-тяжелого течения, имеющих повышенный уровень специфических IgG к Asp. fumigatus
Группу составили 16 больных с БА среднетяжелого течения, которые получали лечение ИГКС в средней суточной дозе 800 мкг будесонида. Все пациенты были вне обострения основного заболевания. Длительность течения БА в среднем составила 16,3±4,3 года, длительность приема ингаляционных кортикостероидов 12,4+3,2 года. Среди больных этой группы курильщиков 2, индекс табакокурения 14,1 ±1,0 пачка/лет.
Больные предъявляли жалобы на кашель, у 25% усиливающийся в ночное время, затрудненное дыхание, эпизодическую одышку у 20% больных. Большинство жалоб носило ежедневный характер. Число обострений в виде приступов удушья составило в среднем 2,4±0,6, в месяц. Одышка возникала в покое и при физической нагрузке практически ежедневно. Кашель был малопродуктивный. Средний объем мокроты в сутки составил 25,5±4,6 мл. Мокрота была умеренной вязкости, прозрачная с примесью серо-коричневых прожилок. При аускультации у всех больных прослушивали свистящие хрипы, дыхание везикулярное, перкуторно коробочный звук, границы легких на уровне 6-го ребра. При исследовании функции внешнего дыхания ОФВі в среднем составил 64,6 ±8,65 от должного, а соотношение ОФВ]/ФЖЕЛ составило 70,0+2,44% от должного. При КТВР легких у 37,5%) больных - признаки умеренно выраженного пневмосклероза. Как видно из таблицы 5, цитоз и жизнеспособность клеток БС у больных БА по сравнению с контрольной группой был достоверно ниже в 3,1 раз и 2,2 раза соответственно. Одновременно выявлено достоверное в 1,4 раза снижение доли альвеолярных макрофагов в основном за счет достоверного в 2,6 раза увеличения ПЯЛ, что свидетельствует об умеренной степени воспаления не характерного для БА. Доля лимфоцитов в группе больных достоверно увеличивается в 3,2 раза по сравнению с группой доноров, а доля эозинофилов достоверно увеличивается в 4,5 раза, что является характерным для среднетяжелой БА. При цитологическом исследовании мокроты и БС был обнаружен мицелий и споры грибов (Рис. 5), при балльной оценке этот показатель составил 1,8+0,4 балла и достоверно не отличался от показателя при ХОБЛ (1,6+0,3 балла). Средняя доля эозинофилов в крови была достоверно выше по сравнению с донорами и составила 5,3±0,5% и 1,1±0,5% соответственно (р 0,01). Показатели концентрации IgE и IgG к Asp.fumigatus , а также среднее число колоний аспергилл при микологическом исследовании представлено в таблице 6. Как видно из таблицы 6, отмечено значительное достоверное увеличение концентрации общего IgE в 6,7 раз, и такое же достоверное, в 21,8 раза, увеличение IgG к Asp.fumigatus в сыворотке крови у больных БА, которых лечили ИГКС. Сравнивая эти результаты с данными, полученными у больных с ХОБЛ, видно, что у больных Б А они так же достоверно выше. Это означает, что степень выраженности внутрибронхиальной аспергиллезной инфекции у больных с БА существенно выше. Такое увеличение, по-видимому, связано с воздействием ИГКС, способствующих снижению местного иммунитета и развитию колонизации аспергиллами слизистой оболочки дыхательных путей. В тоже время при подсчете колоний грибов у больных БА следует констатировать, что этот показатель практически неотличим от показателей при ХОБЛ (15,8±2,7 и 14,3±1,1 соответственно). Частота обнаружения Asp.fiimigatus при культуральном исследовании БС составила 10,1%. Это лишний раз свидетельствует о меньшей чувствительности культурального метода по сравнению со специфическими иммунологическими тестами и еще раз доказывает вспомогательность культурального метода диагностики. Таким образом, выраженность внутрибронхиальной аспергиллезной инфекции у больных БА, которых лечили ИГКС больше, чем у больных с ХОБЛ, что не в последнюю очередь может быть связано с побочным действием терапии ГКС. Группу исследования составили 16 пациентов с БА тяжелого течения, которые получали лечение ИГКС и СГКС. Длительность БА в среднем составила 18,1±3,6 лет, а длительность приема СГКС 15,4±2,5 лет. Среди больных этой группы один курящий, индекс табакокурения 15 ±1,3 пачка/лет. При поступлении больные предъявляли жалобы на постоянный кашель, затрудненное дыхание. У 14 из 16 пациентов отмечалось затрудненное дыхание в ночное время, вплоть до удушья у всех пациентов. Одышка выявлена у 14 из 16 больных. Все жалобы носили постоянный ежедневный характер. Обострения заболевания в среднем составили 4,9±0,7 раз в месяц и носили затяжной характер. Одышка возникала в покое практически у всех больных и сопровождалась кашлем с умеренным количеством мокроты. Объем мокроты в среднем по группе составлял 40,1 ±4,9 мл в сутки. Мокрота была вязкая, серовато-коричневого цвета с примесью коричневатых комочков. У всех больных отмечали дистанционные сухие хрипы, число дыхательных экскурсий в среднем по группе составило 22,5±1,2 в минуту. При перкуссии определяли легочный звук с коробочным оттенком, граница легких была опущена на 1-2 ребра (на уровне 7-8 ребер). При аускультации ослабленное дыхание во всех отделах, сухие свистящие и влажные удушья. Показатели ОФВ! в среднем по группе составили 41,2±4,8% от должного, а соотношение ОФВі/ФЖЕЛ 62,6±4,6% от должного. При КТВР у 12 из 16 больных выявлены признаки увеличения прозрачности легких, что свидетельствует о гипервоздушности, у 60% пациентов признаки выраженного пневмосклероза.
Антифунгальная терапия больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой у пациентов с повышенным уровнем IgG к Asp. fumigatus
Таким образом, из мокроты больных с ХОБЛ выделяли как дрожжеподобные, так и мицелиальные грибы. Грибы рода Aspergillus выявили в 28,2% образцов смешанной мокроты и в 28,8% образцов БС. Существенной разницы по частоте выделения мицелиальных грибов в мокроте и БС в данной группе пациентов не получено.
Напротив, значительная разница в выделении дрожжеподобных грибов из мокроты (82%) и из БС (53%) у больных ХОБЛ может свидетельствовать о загрязнении мокроты содержимым ротовой полости, обычным обитателем которой эти грибы являются и, в результате, о низкой диагностической ценности этого метода исследования для выявления кандидоза органов дыхания. Кроме того, следует отметить, что росту дрожжеподобных грибов в ротовой полости способствует широкое применение антибиотиков (особенно в группе больных ХОБЛ), а также ИГКС (преимущественно в группе больных БА). Можно отметить то, что грибы Aspergillus в мокроте и БС у больных ХОБЛ в нашем исследовании выделяли гораздо чаще (28%), чем в общей группе больных с заболеваниями органов дыхания, представленных в зарубежных наблюдениях. Так, в исследовании Shahid М. аспергиллы выделяли у 14,7% , a Pepys J. обнаружили Asp. fumigatus в мокроте у 7% из 2080 больных с заболеваниями органов дыхания [Pepys J. et al. 1959; Shahid M. et.al. 2001]. A.Kahanpaa выделил Asp. fumigatus в 2,5% из 3729 образцов утренней мокроты у стационарных больных и в 2,1% из 436 бронхиальных смывов [A.Kahanpaa et al. 2002].
С целью уточнения диагностической ценности культурального метода исследования мокроты нами было произведено исследование мокроты и/или БС у больных простым и слизисто-гнойным бронхитом, не получавших СГКС. Из 88 исследованных пациентов грибы рода Aspergillus были выявлены у 25 (28%). Таким образом, получены практически идентичные данные по высевам из мокроты/БС у пациентов в группе ХОБЛ и у больных с необструктивными бронхитами.
Однако само наличие высева или его отсутствие не может служить основным критерием диагноза микотического поражения у больных ХОБЛ.
Не исключено, что высев грибов из мокроты у отдельных больных ХОБЛ мог быть результатом внешней контаминации вследствие случайного ингалирования спор грибов. Об этом говорит высокая частота выделения грибов рода Penicillium, споры которых наиболее часто присутствуют в воздухе помещений. В то же время само выделение культуры гриба может быть полезным для выбора препарата для терапии, если диагноз подтверждается и другими методами, поскольку чувствительность разных видов грибов к противогрибковым средствам может различаться.
Настоящим исследованием установлено, что частота выделения плесневых грибов в смешанной мокроте и БС у больных ХОБЛ практически идентична. Из этого можно сделать вывод, что для получения культуры плесневых грибов вовсе не обязательно производить БС, поскольку, в отличие от Candida, микробиота ротовой полости существенно не влияет на частоту выделения мицелиальных грибов из смешанной мокроты.
Несомненно, что у больных ХОБЛ имеется существенное повреждение мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки дыхательных путей, и в таких случаях возможен более тесный контакт ингалируемых спор с бронхоальвеолярной лимфоидной тканью, что способствует синтезу специфических антител. Это определяет целесообразность проведения серологических исследований.
Таким образом, одно лишь изолированное культуральное исследование мокроты и/или БАС, мало что дает для достоверной диагностики микотического поражений бронхов. Для постановки диагноза необходимо комплексное исследование, включающее как культуральные, так и серологические методы. Ряд исследований по определению значимости культурального выделения грибов Asp. fumigatus из дыхательных путей от больных без нейтропении также говорит о невысокой значимости этого метода исследования. В то же время антитела к Aspergillus были обнаружены у 55% инфицированных больных. С другой стороны отмечено, что при аспергиллемах легких преципитирующие антитела обнаруживали в 78% случаев и только у 14% пациентов с ХНЛА, когда имеет место большая степень иммуносупрессии [Uffredi M.I. et al. 2003].
Диагноз микотического поражения у больных ХОБЛ должен быть основан не только на культуральном исследовании мокроты, его следует устанавливать на основании комплексной оценки клинических проявлений, предрасполагающих факторов и данных комплексного обследования, включая как культуральные, так и серологические методы.
Исследование проводили в группе пациентов с Б А (п=102), проходивших лечение на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО г. Санкт- Петербурга (мужчины - 43 чел., женщины -59). Всем проводили культуральное исследование мокроты, и у 25 из них был выполнен БАЛ. Результаты представлены в таблице 15 Высев дрожжеподобных грибов Candida был выявлен в смешанной мокроте у 64 больных (62,7%), причем С. albicans обнаружили у 62 (96,8% полученных культур), и только у двух больных другие виды: С. krusei (1) и С. tropicalis (1). При исследовании БС грибы рода Candida были выделены у 13 (52%). Сочетание высева дрожжеподобных грибов в смешанной мокроте и БС получено лишь у 3 пациентов (12%), в одном наблюдении грибы Candida выделяли только в БС, но не в смешанной мокроте. Из БС в двух случаях обнаружили С. parapsilosis. Грибы рода Aspergillus выделили из смешанной мокроты у 5 из 102 (5%) (во всех случаях это был Asp. niger), в БС Aspergillus обнаружили у 2 из 25 (8%): в одном случае Asp. niger и в другом - Asp. fumigatus. Грибы рода Penicillium высевали в 50 случаях из смешанной мокроты (49%) и только в 6 (24%) из БС. При сравнении полученных результатов можно сделать вывод, что грибы рода Candida и смешанной мокроты чаще выделяют у больных ХОБЛ, чем при БА, что может говорить о том, что у больных ХОБЛ имеет место большая колонизация дрожжеподобными грибами ротоглотки, возможно, вследствие курения и более частого применения антибиотиков. Использование ИГКС при БА возможно не оказывает такого влияния на рост Candida.
![Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4359/203421.png "Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Боярко Валентина Владимировна")
![Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [Электронный ресурс]](/i/i/4307/203132.png "Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [Электронный ресурс] Овсянников Евгений Сергеевич")
