Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Бронхиальная астма, ассоциированная с Chlamydophila Pneumoniae-Шіфекцией 15
1.1 Определение бронхиальной астмы 15
1.2 Эпидемиология и социально-экономическое значение бронхиальной астмы 15
1.3 Изучение взаимосвязи Chlamydophila рпеитопіае-ияфекции и проявлений бронхиальной астмы. Chlamydophila pneumoniae как фактор патогенеза бронхиальной астмы 18
1.4 Особенности жизненного цикла Chlamydophila pneumoniae и иммунный ответ макроорганизма 27
1.5 Диагностика Chlamydophilaрпеитопіае-икфєкции 31
1.6 Возможности антибактериальной терапии бронхиальной астмы. Антибактериальное и иммуномодулирующее действие макролидов 34
1.7 Оценка контроля над бронхиальной астмой 44
1.8 Вероятность развития резистентности микроорганизмов при длительной терапии малыми дозами азитромицина 47
1.9 Заключение 50
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
2.1 Отбор пациентов 51
2.1.1 Критерии включения в исследование 51
2.1.2 Критерии невключения в исследование 51
2.1.3 Критерии рандомизации 52
2.1А Критерии прекращения участия в исследовании 52
2.2 Общее описание исследования 53
2.2.1 Дизайн исследования 53
2.2.2 Проведение серологических тестов 56
2.2.3 Оценка ФВД 56
2.2.4 Проведение Теста по контролю над астмой (ACT) 58
2.2.5 Распределение пациентов в группы сравнения 59
2.2.6 Исследуемая терапия 60
2.2.7 Оценка эффективности исследуемой терапии 61
2.2.8 Оценка безопасности исследуемой терапии 61
2.2.9 Статистическая обработка результатов исследования . 62
Глава 3. Результаты исследования 64
3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов 64
3.2 Результаты серологических тестов. Распространенность персистирующей СМатусІоркіІарпеіітопіае-шф&кции у обследованных пациентов 68
3.3 Динамика ОФВі на фоне лечения и в период последующего наблюдения 69
3.4 Динамика утреннего значения ПСВ на фоне лечения и в период последующего наблюдения 72
3.5 Динамика дневных симптомов бронхиальной астмы на фоне лечения и в период последующего наблюдения 74
3.6 Динамика ночных симптомов бронхиальной астмы на фоне лечения и в период последующего наблюдения 77
3.7 Динамика приема вентолина на фоне лечения и в период последующего наблюдения 80
3.8 Результаты проведения Теста по контролю над астмой (ACT) 83
3.9 Анализ нежелательных явлений 85
3.10 Анализ обострений бронхиальной астмы 86
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список литературы 101
Приложение 116
- Эпидемиология и социально-экономическое значение бронхиальной астмы
- Возможности антибактериальной терапии бронхиальной астмы. Антибактериальное и иммуномодулирующее действие макролидов
- Проведение Теста по контролю над астмой (ACT)
- Результаты серологических тестов. Распространенность персистирующей СМатусІоркіІарпеіітопіае-шф&кции у обследованных пациентов
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Бронхиальная астма (БА) широко распространена в большинстве стран мира. Этот факт обусловливает серьезную медицинскую и социальную значимость проблемы данного заболевания в современном обществе. Согласно результатам ряда эпидемиологических исследований распространенность БА составляет от 2 до 25,5% в разных странах и имеет тенденцию к росту (Биличенко Г.Н., 1997; Ильченко В.А., 2000; Мищенко О.В. с соавт., 2005; Чучалин А.Г., 2003; Viegi G., et al., 2003). По данным международных эпидемиологических исследований в России должно быть около 7 млн. человек, страдающих БА, в то время как официально зарегистрировано около 1 млн. (Чучалин А.Г., 2001; Голевцова З.Ш. с соавт., 2005; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007; Global Initiative for Asthma, 2006). При этом основная масса случаев представлена тяжелыми инвалидизирующими формами заболевания (Княжеская Н.П., 2001).
Современная концепция патогенеза БА базируется на знаниях о классических механизмах клеточно-молекулярной организации аллергического воспаления, подкрепленных результатами работы научно-исследовательских программ. Представления о патогенезе БА включают реакции с участием иммуноглобулинов класса Е (IgE), способных связываться со специфическими рецепторами на поверхности целого ряда клеток, включая тучные клетки и базофилы. Последующее развитие иммунного ответа связано с секрецией различных провоспалительных медиаторов и активацией различных клеток, в первую очередь эозинофилов, а также моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов (Анаев Э.Х., Чучалин А.Г., 1997; Ильченко В.А., 2000). Таким образом, согласно современным представлениям основным звеном патогенеза БА является воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева с участием различных клеточных элементов. Особым выражением формирования и
8 поддержания воспаления является гиперреактивность бронхов (ГРБ) -чрезмерная неадекватная бронхоконстрикторная реакция при воздействии различных раздражителей (Гущин И.С., 1997; Черняк А.В., Пашкова Т.В. , 1997).
Характер течения БА связан со степенью выраженности воспаления и формирующейся ГРБ, что в свою очередь определяется различным сочетанием сложных факторов. Отчасти, эти факторы хорошо изучены. К ним относятся экзоаллергены растительного, животного и промышленного происхождения, аэрополлютанты, химические вещества, выделяющиеся при табакокурении, и другие. Однако отсутствие контроля над течением заболевания у ряда пациентов на фоне проведения адекватной терапии заставляет думать о более широком круге компонентов, запускающих механизмы воспаления и ГРБ у предрасположенных лиц.
В последние годы проводился ряд исследований, подтвердивших, что инфекции респираторного тракта могут играть важную роль в развитии БА. Среди микроорганизмов, попавших в поле зрения исследователей, находится Chlamydophila pneumoniae {С.pneumoniae), облигатный внутриклеточный патоген, который, благодаря своим морфологическим и функциональным особенностям, может вызывать персистирующую инфекцию (Кухтинова Н.В. с соавт., 2004; Biscione G.L. et al., 2004; Blasi F. et al., 2001).
По данным различных исследований от 5 до 30% всех обострений Б А может быть связано с развитием острой инфекции, вызванной C.pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae). Кроме того, хламидийная или микоплазменная инфекции способны инициировать развитие симптомов БА у предрасположенных пациентов (Blasi F. et al., 2001).
Изучается роль хронической С.рпеитопіае-иифекции в персистенции симптомов длительно существующей БА. Известно, что хроническая инфекция может влиять на естественное течение БА, поскольку поддерживает ГРБ и хроническое воспаление дыхательных путей (Daian СМ. et al., 2000). Кроме
9 того, была выявлена связь между уровнем специфических иммуноглобулинов классов А и G (IgA и IgG), свидетельствующих о микробной персистенции, и клиническими маркерами степени тяжести астмы: суточными дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), количеством дневных симптомов, объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВі).
Изучение особенностей морфологии и жизнедеятельности С.pneumoniae, подкрепленное результатами большого числа исследований у пациентов с БА, свидетельствует, что инфекция, вызванная «атипичным» внутриклеточным микроорганизмом не является случайным феноменом, а представляет собой одно из звеньев патогенеза БА. К числу факторов, поддерживающих предположение об участии С.pneumoniae в патогенезе БА можно отнести: способность к росту и размножению внутри клеток эпителия дыхательных путей, макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток; индукцию цилиостаза в бронхах; усиление выработки провоспалительных цитокинов в инфицированных клетках (Кио С.С. et al.,1995).
Учитывая имеющиеся данные, можно предположить, что терапия активными в отношении C.pneumoniae антибактериальными препаратами класса макролидов может уменьшить количество симптомов и улучшить показатели функции внешнего дыхания (ФВД). Особенно это может быть актуальным в группе пациентов с подтвержденной инфекцией и трудно контролируемыми на фоне кортикостероидной терапии проявлениями астмы.
Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что применение антибиотиков класса макролидов, активных в отношении внутриклеточных микроорганизмов, может уменьшить количество симптомов и улучшить показатели ФВД (Kraft М. et al., 2002), снизить степень ГРБ (Ekici А. et al., 2002; Kostadima Е. et al., 2004), а также повысить качество жизни пациентов (Hahn D.L. et al., 2006).
Весьма ограниченные данные по изучению влияния персистирующей С.рпеатопіае-ияфекции и, следовательно, применению антимикробной терапии
10 не позволяют сделать однозначный вывод о целесообразности назначения антибиотиков в рамках противоастматической терапии. В особенности это касается российского опыта применения антибактериальных препаратов у пациентов с Б А.
В связи с этим, перспективным является дальнейшее изучение возможных факторов патогенеза БА, в том числе роли хронической С.рпеитопіае-ип$екцш, для оптимизации ведения пациентов.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация контроля бронхиальной астмы на основе изучения влияния хронической персистирующей С.рпеитотае-ияфешщи на естественное течение заболевания и оценки эффективности длительной терапии азитромицином у больных бронхиальной астмой.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить распространенность персистирующей инфекции, вызванной С.pneumoniae, в популяции пациентов с бронхиальной астмой
Выявить связь С.рпеитопіае-инфєкіщи со степенью тяжести бронхиальной астмы
Сравнить эффективность длительного курса терапии азитромицином в различных группах пациентов с бронхиальной астмой с хронической персистирующей С.рпеитопіае-ннфекциєй и без нее
Оценить изменение уровня контроля бронхиальной астмы у пациентов на фоне лечения азитромицином
Оценить безопасность длительного курса терапии азитромицином
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Установлено, что распространенность хронической персистирующей С.рпеитопіае-ии^єкции в группе больных бронхиальной астмой не превышает таковую в общей популяции. Выявлена взаимосвязь выраженности клинических проявлений бронхиальной астмы и серологических показателей, характеризующих хроническую персистирующую инфекцию.
Показано, что вентиляционная функция дыхательной системы у пациентов с БА различной степени тяжести и хронической персистирующей Српеитотае-икфекциеи улучшается после курса терапии азитромицином.
Применение длительного курса терапии азитромицином малыми дозами для лечения хронической персистирующей С.рпеитопіае-инфекции позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы. Предложенная схема применения азитромицина является безопасной, частота и спектр нежелательных явлений не отличаются от таковых при стандартном режиме дозирования.
Наличие хронической персистирующей Српеитопіае-ии^екіщи является дополнительным критерием для прогнозирования ответа на стандартную терапию и может служить показанием для назначения азитромицина.
Эффективность терапии азитромицином у пациентов с бронхиальной астмой связана преимущественно с антибактериальным действием препарата.
12 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
Наличие С.рпеитопіае-инфекцин может служить предиктором более тяжелого течения и недостаточного контроля над проявлениями бронхиальной астмы даже на фоне адекватной стандартной противовоспалительной терапии.
Назначение азитромицина помогает улучшить контроль над течением бронхиальной астмы без усиления базисной терапии.
Действие азитромицина у пациентов с бронхиальной астмой связано с
его антибактериальным действием в отношении С.рпеитопіае. Включение
азитромицина в противоастматическую терапию показано только в группе
пациентов с подтвержденной С.рпеитопіае-ияфекци.&и. В связи с этим
серодиагностика, направленная на выявление хронической
персистирующейС.^иеигаошае-инфекции, должна проводиться всем пациентам с бронхиальной астмой.
Основные положения диссертации используются в работе пульмонологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, 9-го лечебно-диагностического центра МО РФ, излагаются при проведении занятий со слушателями циклов усовершенствования врачей на кафедре пульмонологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Характер течения бронхиальной астмы определяется не только совокупностью известных патогенетических факторов, но и хронической персистирующей инфекцией, вызванной С.рпеитопіае
Назначение азитромицина, активного в отношении С.рпеитопіае, в дополнение к базисной противовоспалительной и бронхолитической терапии улучшает контроль над течением бронхиальной астмы
13
3. Для достижения оптимального эффекта при назначении
антибактериальной терапии необходимо выделить целевую группу, которую составляют больные БА с доказанной хронической инфекцией, вызванной C.pneumoniae.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения диссертации используются в работе пульмонологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, Городской клинической больницы № 29 имени Н.Э. Баумана, излагаются при проведении занятий со слушателями циклов усовершенствования врачей на кафедре пульмонологии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ.
АПРОБАЦИЯ
Результаты работы представлены в виде устных выступлений на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), XV и XVI конгрессах Российского респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006 г., Казань, 2007 г.), II конгрессе Российского общества терапевтов (Москва, 2007 г.), заседании Московского общества терапевтов (Москва, 2007 г.), в виде стендового доклада на 17 Конгрессе Европейского респираторного общества (Стокгольм, 2007 г.), также на совместном заседании кафедр пульмонологии, терапии и военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ 1 декабря 2008 г.
14 ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 142 источника, в том числе 28 отечественных и 114 иностранных. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками.
Эпидемиология и социально-экономическое значение бронхиальной астмы
По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время во всем мире страдает от БА не менее 300 млн. человек, а в 2005 году 255 тыс. пациентов умерло от БА и ее осложнений. И, предупреждают эксперты ВОЗ, смертность от БА может возрастать на 20% каждые 10 лет, если не принимать адекватных мер, направленных на обеспечение максимально полного контроля над заболеванием . Постоянно растущее число госпитализаций, особенно в детской популяции, отражает увеличение доли тяжелой БА, а также отсутствие должного врачебного контроля. В особенности это касается развивающихся стран, где внушительная доля пациентов имеет весьма низкий уровень медицинской грамотности и ограниченный доступ к современным медицинским ресурсам. Ежегодно в экономически развитых странах на лечение больных БА тратится до 2% бюджета, выделенного для здравоохранения. Фармакоэкономические исследования показывают, что сумма, затраченная на одного больного, составляет в различных европейских странах в среднем от 300 до 1300 долларов в год (Masoli М. et al., 2004). При этом лечение пациентов с тяжелой БА может быть несоизмеримо дороже, о чем свидетельствуют результаты проведенного во Франции исследования (рис. 1). (Godard Р, 2002).
Показатели распространенности БА вариабельны и могут достигать 10% у взрослого населения и 35% у детей (Annesi-Maesano I., 2005), при этом риск заболеть существует в любой стране мира вне зависимости от уровня развития и экологической загрязненности. Распространенность БА в странах Европы в целом составляет 3,3% (Boutin-Forzano S., Moreau D., 2007), в то время как, например, в Германии этот показатель составляет 5,7% (Hoffmann F., 2007), а в Великобритании превышает 15% (Masoli М. et al., 2004). В США в 2003 году распространенность БА составляла 3,8%, при этом увеличение показателя в последние годы исследователи связывают с резким ростом заболеваемости с 1980 по 1996 годы (с 2,5 до 6,0%о соответственно) (Lugogo NX., Kraft ML, 2006; Rudd R.A., Moorman J.E., 2007). В развивающихся странах увеличение количества больных Б А связывают с растущей урбанизацией. Высокая частота БА наблюдается в Перу (13%), Коста-Рике (11,9%) и Бразилии (11,4%) (Masoli М. et al., 2004).
БА является наиболее частым хроническим заболеванием у детей. В Европейских странах впервые возникшая БА относится к самым частым причинам госпитализации детей всех возрастов (European lung white book. Brussels, Belgium: European Respiratory Society and the European Lung Foundation, 2003). Наиболее актуальные и сравнимые данные по распространенности симптомов БА у детей в различных странах мира были получены в последние годы в связи с внедрением программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood). В рамках III фазы этой программы с 2002 по 2003. проводилось анкетирование почти 500.000 школьников различных возрастных групп и их родителей в 106 центрах 56 стран с целью получения максимально полных данных о распространенности симптомов бронхиальной обструкции и аллергических заболеваний и тенденциях по сравнению с данными 1995 года (Asher M.I. et al., 2006). Необходимо сразу отметить, что анкетные данные весьма существенно превышали данные о количестве документированных диагнозов Б А (на 21%). Однако исследователей обеспокоило растущее количество жалоб на повторяющиеся эпизоды свистящего дыхания у детей всех возрастных групп.
В России проблема БА не менее актуальна, чем в других странах. В последние годы в России были проведены эпидемиологические исследования, основанные на рекомендациях Европейского респираторного общества. Несмотря на то, что эти исследования не носили широкомасштабный характер и затрагивали отдельные регионы, они позволили выявить реальную ситуацию, сравнимую с таковой в странах Европы. Так, распространенность БА в Новосибирске и Москве среди детей и подростков составила более 9%, среди взрослого населения Екатеринбурга - около 5% (Чучалин А.Г., 2000). По данным программы ISAAC, проводимой в России с 1990 г, уровень распространенности симптомов Б А у школьников 1-х и 8-х классов составил 20,52% и 20,17% соответственно. При последующем медицинском обследовании БА была выявлена у 7,8% и 8,3% учеников 1-х и 8-х классов соответственно (Дрожжев М.Е. с соавт. 2002).
Изучение взаимосвязи Chlamydophila рпеитопіае-инфекции и проявлений бронхиальной астмы. Chlamydophila pneumoniae как фактор патогенеза бронхиальной астмы
Едва ли не повсеместный рост распространенности и усиление влияния БА на состояние здоровья людей заставляют вновь обращаться к вопросу о причинах развития данного заболевания.
В настоящее время хорошо изучены различные факторы окружающей среды, запускающие механизмы гиперреактивности и воспаления воздухоносных путей у предрасположенных лиц. К таким факторам относятся экзоаллергены растительного, животного и промышленного происхождения, аэрополлютанты, химические вещества, выделяющиеся при табакокурении и другие. В последние годы были проведены исследования, результаты которых заставили говорить и о возможном этиопатогенетическом значении отдельных видов «пневмотропных» микроорганизмов в развитии БА. Впервые связь между респираторной вирусной инфекцией и обострением БА была отмечена в начале 70-х гг. Среди микроорганизмов, попавших в поле зрения исследователей, оказалась и С.pneumoniae, облигатный внутриклеточный патоген, способный вызывать персистирующую инфекцию (Biscione G.L. et al., 2004; Hahn D.L., McDonald R., 1998; Esposito S., Principi N., 200; Blasi F. et al., 2000). При этом ставились вопросы о влиянии C.pneumoniae на манифестацию БА у предрасположенных лиц, частоту и тяжесть обострений, а также естественное течение заболевания (Daian СМ. et al., 2000; Sutherland E.R., Martin R.J., 2007; Rohde G., Rupp J., 2008). Результаты некоторых исследований представлены в таблице 1.
Возможности антибактериальной терапии бронхиальной астмы. Антибактериальное и иммуномодулирующее действие макролидов
Расширение знаний об участии C.pneumoniae в потогенезе БА заставило исследователей предпринять попытки к изменению взглядов на существующее лечение БА. На сегодняшний день не существует никаких четких рекомендаций в отношении хронической инфекции, несмотря на то, что опыт использования макролидов как возможного дополнительного метода лечения БА насчитывает более 40 лет (Kaplan М.А., Goldin М., 1959).
В самых первых исследованиях, на фоне применения тролеандомицина, у пациентов снижалась потребность в глюкокортикостероидах, уменьшались проявления гиперреактивности дыхательных путей, улучшались показатели функции дыхания (ОФВ] и ФЖЕЛ). В дальнейшем стали применяться и другие, в том числе «новые» макролиды - азитромицин и кларитромицин (табл. 5).
Как видно из приведенной таблицы, суммирующей исследования по применению макролидов в лечении БА, режимы дозирования описываемых препаратов в отношении хронической Српеитопіае-иифекции отличались от общепринятых стандартов антибактериальной терапии. Так, например, в большинстве исследований кларитромицин (в дозе 500 мг в день) и азитромицин (в дозе 500 мг в неделю) применялись в течение нескольких недель. Целесообразность применения макролидов в дозах ниже среднетерапевтических в течение длительного периода (6-12 недель) основывалась на большей вероятности эрадикации внутриклеточного микроорганизма (Hatipoglu U, Rubinstein L, 2004).
Новые исследования показали, что антибактериальная терапия не может быть альтернативой общепринятой базовой противовоспалительной терапии. Однако применение макролидов может уменьшить количество симптомов и улучшить показатели ФВД у пациентов с подтвержденной инфекцией и трудно контролируемыми на фоне кортикостероидной терапии проявлениями астмы (Jahnz-Rozyk К., Targowski Т., 2007). Так, в частности, при наблюдении за 55 пациентами с длительно существующей БА стабильного течения присутствие атипичных микроорганизмов {C.pneumoniae и M.pneumoniae) было выявлено у 55% при проведении ПЦР. Достоверное улучшение показателей бронхиальной проходимости при 6-недельном приеме кларитромицина (500 мг 2 раза в день) наблюдалось только у ПЦР-позитивных пациентов, то есть инфицированных C.pneumoniae или Mpneumoniae (Kraft М. et al., 2002) (рис. 3).
В другом известном исследовании CARM оценивалась эффективность 6-недельного приема рокситромицина по 150 мг 2 раза в день больными Б А с диагностически значимыми титрами специфических антител (IgG l:64 и/или IgA 1:16) (Black P.N. et al., 2001). Данные серодиагностики до начала лечения продемонстрировали взаимосвязь между повышенным уровнем антител и маркерами степени тяжести БА (доза ингаляционных ГКС, выраженность дневных и ночных симптомов, количество ингаляций бронходилататора «по требованию»). По окончании 6-недельного лечебного периода были получены результаты, свидетельствующие о том, что утренние значения ПСВ у пациентов, получавших рокситромицин, повысились достоверно, в сравнении с группой плацебо (на 18 л/мин и 4 л/мин соответственно) (рис. 4). В тоже время наблюдалась положительная динамика симптомов БА на фоне антибактериальной терапии, однако эта динамика не была статистически значимой.
Еще одним подобным примером может служить исследование по оценке влияния терапии азитромицином (600 мг в неделю в течение 6 недель) на качество жизни, симптомы БА, применение (32-агонистов короткого действия «по требованию» у 45 взрослых пациентов со стабильным течением персистирующей БА в сравнении с плацебо. Антитела к С.pneumoniae определялись с помощью метода ELISA. Качество жизни оценивалось по шкале AQLQ, а симптомы астмы по 5-ступенчатой шкале. По результатам серологического исследования серопозитивные пациенты были разделены на три группы: с высокими титрами IgA\G, с низкими титрами IgA\G, с высокими IgG\HH3KHMH IgA. По окончании приема антибиотика не было выявлено достоверных различий в качестве жизни пациентов, оцененной по шкале AQLQ в двух группах. Однако оказалось, что уменьшение частоты и выраженности симптомов заболевания на фоне лечения азитромицином было достоверным и ассоциировалось с диагностически значимыми титрами специфических антител. Максимальный эффект при этом достигался к исходу 3 месяца от начала лечения и удерживался весь последующий 3-месячный период наблюдения (Hahn D.L. et al, 2006) (рис. 5).
Проведение Теста по контролю над астмой (ACT)
Всем пациентам во время каждого визита проводилось тестирование с помощью формализованного Теста по контролю над астмой (ACT) (Nathan R. et al., 2004). Результат оценивался в баллах от 1 до 25: 25 баллов - полный контроль над БА, отсутствие симптомов БА, отсутствие ограничений, связанных с БА; 20-24 балла - неполный контроль над БА; 19 баллов и менее -плохой контроль над БА (табл. 8).
В конце этапа отбора (В2) пациенты, соответствующие критериям рандомизации и в зависимости от результата серологического теста, переходили в этап лечения и случайным образом распределялись по группам: I (лечебная, серопозитивные), II (лечебная, серонегативные), III (контрольная, серопозитивные), IV (контрольная, серонегативные). Распределение происходило в соотношении 1:1:1:1 (рис. 9).
По мнению ряда исследователей (Shinkai М. et al., 2008), успех применения макролидов при БА в большей мере обусловлен их противовоспалительным действием, в особенности при назначении в дозах ниже среднетерапевтических. Противовоспалительное действие макролидов основано на их способности блокировать синтез и высвобождение ряда провоспалительных цитокинов, регулировать функцию нейтрофилов, контролировать гиперсекрецию слизи. Мы предположили, что если антибактериальное действие азитромицина не играет существенной роли, то его назначение приведет к улучшению проявлений БА у всех пациентов, не зависимо от наличия хронической персистирующей С.рпеитотае-ияфекиди. В связи с этим выделение четырех групп и сравнение клинических и функциональных показателей в двух лечебных группах (I и II) и двух серонегативных группах (II и IV) на разных этапах исследования проводилась для оценки вклада противовоспалительного и антибактериального действия азитромицина в динамику состояния обследуемых пациентов. 2.2.6 Исследуемая терапия
Пациентам, распределенным в результате процедуры рандомизации в лечебные группы, назначался Азитромицин перорально 2 раза в неделю в дозе 250 мг. Курс лечения составил 8 недель. В исследовании применялся препарат Хемомицин производства компании «Hemofarm A.D.» (Сербия) выпускаемый в капсулах по 250 мг. Выдача, соблюдение режима приема и возврат исследуемого препарата фиксировались в ИРК.
Режимы дозирования описываемых препаратов в отношении хронической C.pneumoniae-шфекщт не стандартизованы и отличаются от общепринятых стандартов антибактериальной терапии по данным исследований, проводимых на протяжении последних 40 лет. Так, например, в большинстве исследований кларитромицин (в дозе 500 мг в день) и азитромицин (в дозе 500 мг в неделю) применялись в течение нескольких недель. Целесообразность применения макролидов в дозах ниже среднетерапевтических в. течение длительного периода (6-12 недель) основывалась на большей вероятности эрадикации внутриклеточного микроорганизма (Hatipoglu U., Rubinstein I., 2004). Режим дозирования азитромицина в нашем исследовании подбирался с учетом данных уже проведенных исследований с подобным дизайном (Ekici A. et al., 2002; Hahn D.L. et al., 2006).
Клиническая эффективность исследуемой терапии оценивалась по следующим критериям: Динамика ОФВі (сравнение показателей, полученных на визитах ТО, T8,F12,F24) Динамика утреннего значения ПСВ (путем сравнения данных за последнюю неделю до ТО, Т8, F12, F24)
Динамика дневных и ночных симптомов астмы (путем сравнения данных за последнюю неделю до ТО, Т8, F12, F24 )
Динамика приема вентолина (путем сравнения данных за последнюю неделю до ТО, Т8, F12, F24 )
Для уточнения эффективности исследуемого препарата за счет антибактериальной и противовоспалительной активности оценка динамики описанных показателей проводилась отдельно в двух лечебных группах (I серопозитивной и II серонегативной) и двух серонегативных группах (И лечебной и IV контрольной).
Безопасность исследуемой терапии оценивалась по результатам физического осмотра, изменению основных физиологических показателей (АД, ЧСС, ЧДД), регистрации НЯ. НЯ считалось любое неблагоприятное явление, а также клинически значимые отклонения лабораторных показателей, возникающие у пациента на протяжении всего клинического исследования, независимо от наличия причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата. НЯ регистрировались в ИРК пациента с момента подписания информированного согласия до последней процедуры исследования, предусмотренной протоколом. Степень тяжести НЯ
Результаты серологических тестов. Распространенность персистирующей СМатусІоркіІарпеіітопіае-шф&кции у обследованных пациентов
Тестирование сыворотки крови с целью определения уровня специфических антител было проведено всем включенным пациентам до начала антибактериальной терапии. У 33 (46,5%) от общего числа пациентов было выявлено сочетание диагностически значимых титров IgA и IgG, что свидетельствовало о хронической персистирующей С.рпеитопіае-инфекцни и позволило отнести этих пациентов в группу «серопозитивные» (рис. 10А). Остальные пациенты составили группу «серонегативные». Среди всех серопозитивных пациентов оказалось 19 (57,6%) мужчин и 14 (42,4%) женщин (рис. 10Б). У мужчин распространенность хронической персистирующей Српегітопіае-индрекции составила 48,7%, у женщин - 43,8%. Из числа серопозитивных у 22 (66,7%) больных имело место среднетяжелое течение БА. В противоположность этому, среди 38 серонегативных пациентов среднетяжелое течение заболевания наблюдалось менее чем в половине случаев -у 16 (42,1%) пациентов (рис 10В, ЮГ). Рис. 10. Распространенность хронической персистирующей С.рпеитопіае-инфекции у обследованных больных БА (%) Во всех группах оценивалась динамика ОФВ і в четырех конечных точках. Для решения поставленных задач оценка показателя осуществлялась в два этапа: сначала определялись средние значения ОФВ1 в лечебной группе (I + II) и группе контроля (III +IV) без учета серопозитивности, а затем в каждой из четырех групп отдельно. Средние значения ОФВ! до начала лечения и в различных конечных точках в лечебной группе и группе контроля представлены в таблице 13.
К моменту окончания 8-недельной терапии в лечебной группе, объединяющей серопозитивных и серонегативных пациентов, отмечался статистически недостоверный прирост оцениваемого показателя. Полученная тенденция сохранялась в течение всего периода наблюдения. В группе контроля ОФВ! после завершения антибактериальной терапии и в различных конечных точках во время периода наблюдения не увеличился. Средние значения ОФВ] до начала лечения и в различных конечных точках в каждой выделенной группе представлены в таблице 14 К моменту окончания 8-недельной терапии у пациентов I и II лечебных групп отмечалось увеличение предбронхолитического ОФВі по сравнению с исходным, однако только в I группе изменение показателя было статистически достоверным (с 1,99±0,77 л до 2,25±0,56 л, р = 0,01). В III и IV группах не произошло увеличения оцениваемого показателя. Графическое изображение, сравнивающее динамику ОФВі в двух лечебных группах представлено на рисунке 10 А. В то же время отсутствовали достоверные различия при сравнении динамики ОФВі до и после лечения у серонегативных пациентов, составлявших II лечебную и IV контрольную группы, что наглядно представлено на рисунке 10Б). Оценка ОФВ! в различных временных точках относительно исходных величин свидетельствовала, что у пациентов I группы достоверное улучшение анализируемого показателя сохранялось до конца периода наблюдения (1,99±0,77 л до лечения и 2,23±0,52 л в конце периода наблюдения, р=0,04) (рис. 11).
![Антибактериальная терапия респираторных инфекций у больных бронхиальной астмой [Электронный ресурс]](/i/i/4254/189334.png "Антибактериальная терапия респираторных инфекций у больных бронхиальной астмой [Электронный ресурс] Туманова-Пономарева Наталья Федоровна")
