Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика больных 34
2.2. Методы исследования 44
Глава 3. Результаты исследования 49
3.1 Показатели клинической эффективности атипичных антипсихотиков 49
3.2 Характеристика профиля безопасности терапии антипсихотиков второго поколения 65
3.2.1 Характер неврологической симптоматики в спектре побочных эффектов антипсихотиков второго поколения 66
3.2.2 Психические, общесоматические и нейроэндокринные побочные эффекты исследованных атипичных антипсихотиков 75
3.3 Динамика антропометрических и лабораторных показателей у больных в процессе терапии атипичными антипсихотиками 87
3.3.1. Анализ антропометрических показателей 87
3.3.2 Динамика лабораторных показателей 89
3.4 Динамика показателей эффективности и безопасности корректирующей психофармакотерапии 102
3.4.1. Динамика психопатологической симптоматики у патреспондеров в ходе корректирующей терапии 113
3.4.2 Динамика нейроэндокринных дисфункций у патреспондеров в ходе корректирующей терапии 116
3.4.3 Динамика лабораторных показателей 117
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 120
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Список использованной литературы 139
Примечание 174
- Показатели клинической эффективности атипичных антипсихотиков
- Характеристика профиля безопасности терапии антипсихотиков второго поколения
- Динамика антропометрических и лабораторных показателей у больных в процессе терапии атипичными антипсихотиками
- Динамика показателей эффективности и безопасности корректирующей психофармакотерапии
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Результаты приведенных в печати исследований указывают, что характер побочных эффектов, возникающих при проведении антипсихотической терапии шизофрении, тесно связан с особенностями клинической динамики её основных психопатологических симптомов. Так, опыт клинического применения уже первого антипсихотического средства — аминазина, как и других «классических» нейролептиков привел к выделению неврологических побочных эффектов терапии и формированию понятия «аминазиновая депрессия» (Смулевич А.Б., 1961; Carney M.W.P., 1969; Floru L., 1975 и др.). Из работ более позднего времени особого внимания заслуживают полученные авторами данные, указавшие на возможность традиционных нейролептиков индуцировать постпсихотическую депрессию. Так, по данным M.Rendon с соавт. (1994), происходящее увеличение числа депрессивных нарушений может быть связано не только с общим ростом депрессивных больных в популяции, но и являться следствием лекарственного патоморфоза шизофрении при использовании антипсихотиков. В отечественной литературе широко обсуждались аспекты реализации депрессогенного действия традиционных нейролептиков. Среди таких положений выделялось, во-первых, что депрессоген-ный эффект присущ самому терапевтическому эффекту нейролептиков и является его частью (Авруцкий Г.Я., 1962). Во-вторых, в том, что этот эффект проявляется в формировании затяжного течения депрессий с их углублением и витализацией у больных шизофренией с наличием депрессивной симптоматики в актуальном статусе (Невзорова Т.А., 1963). И, в-третьих, в том, что депрессивные расстройства выявляются при «расщеплении», «расслоении» синдромов, т.е. по мере редукции галлюцинаторно-бредового компонента, симптомы депрессивного ряда остаются интактными или нередко усугубляются (Снежневский А.В., 1983).Концепция «фармакогенной депрессии»
предполагает развитие депрессивных нарушений вследствие прямого влияния антипсихотиков первого поколения на дофаминовые рецепторы (De Alarcon R., 1969; Galdi J, 1983 и др.).
Альтернативная гипотеза Т. Van Putten (1978) о существовании акинетической или псевдопаркинсоничекой депрессии связывает ее развитие не с прямым влиянием, а с побочными эффектами этих препаратов - экстрапирамидными нарушениями.
Однако, как в более ранних (Siris S.G. et al, 1988; Roy A., 1984), так и в современных исследованиях авторами не установлено явных корреляций между тяжестью депрессии и дозой используемых антипсихотиков. Тем самым ставится под сомнение положение о связи депрессии исключительно с применением нейролептиков в схеме лечения больных шизофренией.
Согласно более поздним публикациям, в которых внимание уделяется аспектам безопасности использования второго поколения (атипичного ряда) антипсихотических средств, явления депрессивного круга и, феноменологически сходные с ними, проявления негативной симптоматики, рассматриваются, наряду с другими причинами (собственно морбогенными, психосоциальными) в качестве вероятных последствий применения этих препаратов приводящих к частому развитию нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией (Коцюбинский А.П. с соавт., 2004; Горобец Л.Н., 2007; Tan-don R, 1993; Kane J.M., 1996; Dollfus S. et al, 2000; Halbreich U., 2003 и др.).
Развитие именно нейроэндокринных дисфункций (синдром гиперпро-лактинемии и комплекс гиперпролактинассоциированных побочных эффектов) в последнее время рассматривается в научной литературе, как фактор, оказывающий отчетливое влияние на ход терапевтического процесса. Теоретическим обоснованием такого направления является рассмотрение этого заболевания, в основе которого лежит дисбаланс дофаминергической системы (Abi-Dargham, A., et al, 2000.). При этом имеются попытки выделения дофа-минзависимых и дофаминнезависимых симптомов (Segal М., Avital A., Rojas
M. et al, 2004). Наряду с этим, освещаются и работы, направленные на поиск связи уровня пролактина и клинической картины шизофрении. Длительное повышение уровня пролактина ведет к гипогонадизму (снижению уровня тестостерона и эстродиола), что рассматривается как предиктор нарастания негативных нарушений (Halbreich U., Kahn L.S., 2003).
Необходимо отметить, что в адекватности (эффективности и безопасности) существующих на сегодняшний день рекомендациях к проведению корректирующих мероприятий у пациентов с фармакогенной гиперпролак-тинемией, единого мнения нет. Так, в ряде работ указывается на высокую эффективность (до 85% респондеров) использования препаратов группы аго-нистов дофаминовых рецепторов, в частности, бромокриптина на фоне проводимой антипсихотической терапии (Буланов B.C., Вяткина В.А., 2004; Го-робец Л.Н., 2007). Вместе с тем, данные этих исследований были получены на выборке больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, находившихся на момент начала коррекции в стабильном состоянии. Использование же агонистов дофамина у пациентов с выраженными остаточными симптомами самими авторами расценивается как шаг, способный привести к экзацербации психоза. Так же, в литературе имеются и указания на адекватность замены антипсихотиков с высокой пролактогеннои активностью, на препараты той же группы, но с меньшим сродством к дофаминовым рецепторам 2 типа тубероинфундибулярной области.
Актуальность настоящей работы определяется необходимостью выделения основных патогенетических и патопластических связей между клинико-психопатологическими феноменами терапевтической динамики обострений шизофрении и показателями безопасности психофармакологических воздействий, что позволит не только улучшить качество лечебного процесса, но и расширит представление о природе собственно процессуальных расстройств.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основной целью работы стало определение влияния побочных эффектов при использовании атипичных антипсихотиков на динамику клинических показателей на этапе проведения купирующей терапии больных шизофренией.
Соответственно цели работы, решались следующие задачи:
Выделить профиль побочных эффектов, в процессе купирующей терапии обострений шизофрении антипсихотическими препаратами атипичного ряда.
Изучить особенности развития клинических эффектов у больных шизофренией в зависимости от характера и степени выраженности побочных эффектов при использовании препаратов из группы атипичных антипсихотиков.
Определить показания к проведению коррекционных мероприятий при применении атипичных антипсихотиков у больных шизофренией со стойкими побочными эффектами терапии, включая проявлении нейроэндокрин-ных дисфункций.
Оценить эффективность и безопасность метода замены антипсихотических препаратов у больных шизофренией при терапии атипичными антипсихо-тиками с различной гиперпролактининдуцирующей способностью на выраженность нейроэндокринных побочных эффектов.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Побочные эффекты, возникающих при купирующей терапии атипичными антипсихотиками влияют на характер клинических преобразований у больных шизофрении.
Установлено отсутствие прямой зависимости между выраженностью и характером побочных эффектов терапии и суммарной психотропной активностью исследованных антипсихотических средств при купировании обострений шизофрении.
Установленные в работе индивидуальные профили безопасности каждого из исследованных антипсихотических препаратов различались по представленности в них побочных эффектов из четырех выделенных групп.
Выраженность синдрома гиперпролактинемии у больных шизофренией с приемом атипичных антипсихотиков определяет преобладание в их психическом статусе негативной симптоматики и явлений депрессивного круга.
Мониторинг показателей функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы позволяет оптимизировать лечение психически больных и корректировать отдельные элементы клинической картины шизофрении, характеризовавшихся проявлениями терапевтической резистентности.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА исследования непосредственно связана с основной целью и реализацией поставленных научных задач.
В результате работы получены новые данные, уточняющие особенности профиля антипсихотической активности, как всей исследованной группы атипичных антипсихотиков, так и отдельных препаратов этой группы при развитии побочных эффектов и формировании неироэндокринных дисфункций на этапе купирующей терапии обострений шизофрении. Выделены два типа со-пряженностей между показателями терапевтической эффективности и безопасности использованных антипсихотических средств атипичного ряда: преходящего и стабильного характера, что стало основой для разработки варианта психофармакотерапии, скорректированного по показателям безопасности. Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) системе, скрытым гипотиреозом и депрессией в рамках обострения шизофрении. Впервые обнаружены достоверные корреляционные связи между уровнем пролак-
тина и наличием, как депрессивной симптоматики, так и некоторых компонентов негативного ряда в структуре актуального психотического состояния. Впервые на основании клинического изучения динамики в состоянии больных были выделены показатели вероятного терапевтического прогноза для пациентов с наличием НЭД (нейроэндокринной дисфункции) в структуре обострения шизофренического процесса. Разработаны показания для проведения коррек-ционной терапии путем перевода больных на прием препаратов с меньшим гиперпролактининдуцирующим эффектом и оценена их безопасность.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Значение результатов исследования для клинической практики состоит в разработке дифференцированных показаний для назначения определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его побочных эффектов, и особенно в уточнении роли нейроэндокринной дисфункции в патоморфозе основных клинических феноменов шизофрении. Изменение клинической картины актуального психотического состояния с появлением симптомов негативного и депрессивного круга на фоне терапии атипичными антипсихотиками следует рассматривать как потенциально связанное с фармакогенными эффектами этих препаратов, реализующихся по нейроэндокринному механизму. Разработаны два варианта коррекционных мероприятий при поведении антипсихотической терапии шизофрении, состоящие либо в использовании метода подбора оптимальных доз антипсихотических препаратов и назначении корректоров холинотропного ряда, либо предусматривающие переход на препараты с отсутствием пролактогенного эффекта и средства с достоверно более выраженным тимотропным эффектом и психотропной активностью в отношении расстройств негативного ряда. Полученные результаты делают возможным правильно диагностировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией, что будет способствовать более высокому уровню оказания ме-
дицинской помощи при купировании обострений шизофрении и повышению качества постгоспитальных ремиссий.
Материал диссертации изложен на 175 страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Глава 3), Заключение и Выводы.
Список литературы включает 269 источников, из них отечественных 83 и зарубежных 186.
По теме диссертации опубликовано 5 работы, из них 2 в реферируемых журналах.
Материал диссертации докладывался на 3 научных конференциях.
Показатели клинической эффективности атипичных антипсихотиков
Согласно приведенным на рисунке 1 стартовым показателям суммарной оценки по шкале PANSS, можно отметить, что группы были сопоставимы по выраженности психотической симптоматики. В группе больных с приемом рисперидона на момент начала терапии регистрировался несколько более высокий рейтинг шкалы PANSS. Кроме того, рисперидон обладал несколько большей антипсихотической активностью как в течение первого месяца терапии (редукция суммарного балла на этом отрезке составила 27,3%), так и к концу 12 недели исследования (выраженность редукции здесь составила 37,1%).
Редукция общей оценки по шкале PANSS в группе больных с приемом оланзапина к четвертой неделе исследования составила 18,1%. На момент окончания терапии снижение рейтинга по используемой шкале составило 31,4%. Более плавное развитие терапевтического эффекта у этих больных, скорее всего, было связано с большей представленностью в их статусе таких феноменов как: «дезориентация», «манерность», «отказ от сотрудничества», «нарушения абстрактного мышления» и «возбуждение». Также, подобный характер клинической динамики мог быть связан с недостаточно быстрой титрацией дозы препарата в течение первых недель терапии ввиду появления побочных эффектов на ранних сроках.
Показатели общей эффективности при использовании кветиапина имели сходный характер с данными, полученными в двух других терапевтических группах. К окончанию терапии у больных с приемом кветиапина по данным шкалы PANSS произошло снижение суммарного балла на 32,4%. К особенностям терапевтического эффекта кветиапина можно отнести более стремительное развитие антипсихотического эффекта (к окончанию 4 недели терапии).
Таким образом, была отмечена сопоставимая антипсихотическая активность всех 3-х исследованных препаратов. Одновременно с этим, была установлена несколько большая антипсихотической эффективность риспери-дона по сравнению с двумя другими исследованными препаратами (оланза-пином и кветиапином).
Регистрация динамики основных клинических преобразований в терапевтических группах проводилась с учетом пятифакторной структуры шкалы PANSS (Lindenmayer JP, Grochovski S, Hyman RB, 1095), включающей такие группы симптомов как «позитивный фактор», «негативный фактор», «возбуждение - враждебность», «тревога - депрессия» и «дезорганизация мышления». Использование этой модели позволило провести дифференцированную оценку отдельных компонентов психотического состояния, а также выявить как внутренние связи между отдельными группами симптомов, так и связь этих симптомов с характером возникающих в ходе исследования побочных эффектов. Выраженность актуальной психотической симптоматики на момент начала терапии у пациентов исследуемых групп в рамках 5 факторов PANSS приведена на рисунке 2.
Как видно из приведенного выше рисунка 2, при анализе стартовых показателей по шкале PANSS значимых различий в выраженности симптомов, отнесенных к тому, или иному фактору в статусе больных трех терапевтических групп отмечено не было.
Под влиянием терапии рисперидоном симптомы продуктивного спектра редуцировались более отчетливо, чем при применении оланзапина и кве-тиапина. Также, для рисперидона была зарегистрирована большая активность в отношении симптоматического кластера «дезорганизация мышления». Оланзапин проявлял сходную с рисперидоном терапевтическую активность в отношении показателей «возбуждение/враждебность», «тревога/депрессия» и «негативная симптоматика». Выраженность симптоматических кластеров «негативная симптоматика» и «тревога/враждебность» статистически значимо редуцировалась под воздействием терапии кветиапином. Таким образом, уже на ранних сроках купирующей антипсихотической терапии были выявлены существенные различия в характере влияния исследуемых препаратов на отдельные компоненты острого психотического состояния.
Уточняющие данные об индивидуальных особенностях спектров психотропной активности изучаемых препаратов в отношении отдельных компонентов актуального психотического состояния к окончанию терапии были получены при расчете процента редукции средних баллов по отдельным симптоматическим кластерам в терапевтических группах.
Так, для рисперидона по сравнению с оланзапином и кветиапином была выявлена значимо большая активность в отношении продуктивных симптомов (редукция среднего балла составила 45,5% против 38,3% и 37%, соответственно). Оланзапин был эффективнее, чем рисперидон и кветиапин в редукции проявлений возбуждения и враждебности (редукция среднего балла -52,9% против 35,8% и 30,8%, соответственно), а так же более отчетливо по давлял проявления дезорганизации мышления (редукция среднего балла -34,2% против 29,7% и 31,1%, соответственно). Кветиапин проявлял значимо большую активность в воздействии на негативную симптоматику по сравнению с рисперидоном и оланзапином (редукция среднего балла - 34,3% против 26,6% и 25,6%, соответственно), а также в отношении симптомов тревоги и депрессии (редукция среднего балла - 38,1% против 28,8% и 25,4% , соответственно).
Таким образом, полученные данные показали, что, несмотря на общность механизма действия исследуемых серотонин-дофаминовых антипсихо-тиков, каждый препарат имеет свой индивидуальный психофармакологический профиль, который необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики, а, следовательно, оптимизации лечения шизофрении.
Традиционно в качестве показателя силы влияния препаратов на базисные биохимические и патофизиологические сдвиги в рамках купирования обострения шизофрении выделяют влияние психофармакотерапии на аффективную сферу (Бовин Р.Я., 1989). Для выявления способности изучаемых препаратов оказывать подобное быстрое непосредственное действие в отношении депрессивной симптоматики, использовалась шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении (Calgary Depression Scale for Schizophrenia — CDSS; Addington et al., 1993).
Как видно из рисунка 5, при изучении особенностей терапевтического воздействия исследованных препаратов на собственно депрессивную симптоматику в структуре обострения шизофрении, группы демонстрировали сходную динамику с тенденцией к поступательному снижению рейтинга по CDSS. Вместе с тем, в терапевтических группах была выявлена неравная скорость редукции депрессивной симптоматики. Так, к окончанию первого месяца терапии (до 4 недели) в группе больных, получавших рисперидон, редукция суммарного балла составила 31,2%, в группе, получавших оланзапин - 27,4%, а в группе пациентов, получавших кветиапин, величина редукции CDSS на этом этапе составила 43,8%.
Данные о существенных различиях в выраженности тимотропного эффекта у исследованных антипсихотиков были получены и к окончанию 12-недельного курса терапии. Редукция рейтинга среднего балла по CDSS к заключительному визиту (на 12 неделе) в группе рисперидона составила 55,0%, в группе с приемом оланзапина - 52,6%, в группе с приемом кветиапина -64,6%.
Кроме того, необходимо отметить, что по результатам 12 недель, средние значения в группах рисперидона и оланзапина не снизились ниже значения «6», которое является пороговым значением для диагностики выраженной депрессии (Кинкулькина М.А., 2007). Средний балл по шкале CDSS к концу исследования для группы рисперидона составил 6,63±1,025, для группы оланзапина - 6,78±0,843и для группы кветиапина - 5,13±0,792.
При анализе уровня достоверности внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями использовался критерий Вилкоксона. При обработке данных было выявлено статистически значимое преобладание тимотропного эффекта у кветиапина по сравнению с результатами использования препаратов двух других групп (р 0,05). При расчете редукции балла по шкале CDSS по итогам всего 12-недельного курса купирующей терапии в группе больных с приемом кветиапина был получен тот же уровень достоверности. Межгрупповые различия в эффективности рисперидона и оланзапина в отношении депрессивной симптоматики на выделенных этапах терапии не были статистически значимыми.
Характеристика профиля безопасности терапии антипсихотиков второго поколения
Согласно приведенной классификации, в рамках пароксизмального типа экстрапирамидного синдрома нами рассматривались, возникающие в первые 10 суток терапии, повторные или многократные экстрапирамидные кризы со стереотипной локализацией и характером дискинезий. В свою очередь, острый экстрапирамидный синдром включал разнообразные неврологические расстройства в виде акатизии, гиперкинезов и ригидности, развивавшихся в интервале от 3 до 15 суток антипсихотической терапии. Наконец, элементы подострого экстрапирамидного синдрома были представлены полиморфной неврологической симптоматикой, развивающейся не ранее полутора месяцев терапии.
Представленность пароксизмального типа экстрапирамидных побочных эффектов в группах рисперидона и оланзапина была примерно одинаковой (24,3% и 23,5%, соответственно). При использовании кветиапина элементов пароксизмального синдрома отмечено не было. Выраженность острого экстрапирамидного синдрома при использовании рисперидона и оланзапина так же, имела близкие размерности (24,3% и 20,6%), которые превышали со ответствующее значение, полученное для группы с приемом кветиапина (8,6%). Подострый экстрапирамидный синдром выступал преимущественно в виде акинето-гипертонических и акинето-гипотонических нарушений. Наибольшую представленность указанные симптомы имели место у больных на фоне терапии рисперидоном.
Следует отметить, что в ходе настоящего исследования не было отмечено затяжного и хронического типов экстрапирамидного синдрома, описанных в используемой классификации указанных выше авторов (Гурович И.Я., 1971), т.к. согласно критериям включения, все больные не получали психофармакотерапии в течение 3-х месяцев до начала исследования, что исключало возможность выявления у них подобных фармакогенных неврологических расстройств.
Для оценки степени выраженности неврологической симптоматики возникавшей в терапевтических группах на выделенных этапах были проанализированы данные шкалы BARS и соответствующих пунктов шкалы UKU для каждого из препаратов.
Объективно 2,05±1,03 1,43±0,74 0,42±0,12 Субъективное осознание двигательного беспокойства 1,33±0,72 1,05±0,58 0,62±0,32 Переживание двигательного беспокойства 2,54±1,03 1,69±0,69 0,78±0,16 Глобальная оценка акатизии 2/79±1,05 1,95±0,47 0,34±0,13 - р 0,05
Данные таблицы 11 демонстрируют на ранних сроках терапии неравную выраженность проявлений акатизии в исследуемых группах с отчетливым их преобладанием при терапии рисперидоном и оланзапином при достоверно большей ее выраженности при использовании рисперидона (р 0,05). Также, необходимо отметить, что по всем пунктам шкалы BARS, выраженность акатизии в группе с приемом кветиапина была достоверно меньше (р 0,05).
Объективно 1,56±0,83 0,74±0,37 0,13±0,06 Субъективное осознание двигательного беспокойства 1,06±0,52 0,85±0,45 0,62±0,27 Переживание двигательного беспокойства 2,14±1,П 1,25±0,47 0,58±0,26 Глобальная оценка акатизии 1,96±0,71 0,66±0,34 0,11±0,03 - р 0,05 Согласно данным таблицы 12, к 4 неделе терапии происходила равномерная редукция оценок по этой шкале во всех трех группах. Вместе с тем, в группе кветиапина по всем пунктам шкалы BARS, и в группе оланзапина по пункту глобальной оценки, представленность акатизии была достоверно ниже (р 0,05)
Как следует из данных таблицы 13, при заключительной регистрации показателей акатизии в группе больных с приемом кветиапина неврологиче ) симптомов обнаружено не было. Относительно невысокие средние показатели в двух других терапевтических группах позволяют заключить, что выраженность неврологической симптоматики здесь была расценена как «сомнительная» (оценки, соответствующие 1и ниже). Вместе с тем, в группе больных с приемом оланзапина по всем пунктам этой шкалы, выраженность акатизии была достоверно ниже (р 0,05) отмечены
Наряду с оценкой выраженности акатизии, при использовании шкалы UKU была дополнительно уточнена представленность других неврологических побочных эффектов терапии.
Согласно данным таблицы 14, в группе больных с приемом рисперидо-на неврологические побочные эффекты в виде тремора, ригидности, гипокинезии и акатизии встречались на этом этапе достоверно чаще, чем в группах больных, получавших оланзапин и кветиапин. Кроме того, дистония регистрировалась только у пациентов на фоне приема рисперидона. В случаях применения кветиапина выраженность неврологических побочных эффектов была наименьшей из трех терапевтических групп. Необходимо отметить, также, что клинические картины острого экстрапирамидного синдрома, отмечавшегося у больных преимущественно в терапевтических группах с приемом рисперидона и оланзапина, имели значительные различия. Так, в группе больных с приемом рисперидона ведущие проявления экстрапирамидных побочных эффектов отражали клинику острой акатизии (28,1%), акинето-гипокинетических (12,5%) и, в ряде случаев, гиперкинето-гипертонических нарушений (9,4%). Локальные варианты паро-ксизмального экстрапирамидного синдрома проявлялись достаточно редко в виде не резко выраженных окулогирных кризов (6,25%) и эквивалентах орального синдрома (6,25%). Средние значения показателей неврологических дисфункций в рамках соответствующих пунктов, шкалы UKU свидетельствуют об относительно невысокой степени выраженности этих симптомов.
Неврологическая симптоматика в группе больных, получавших лечение оланзапином, была отмечена преимущественно акинето-ригидными нарушениями (17,2%), с присущими этому типу расстройств гиперсаливацией, нарушениями сна в виде ранней и поздней инсомнии, снижением внимания и общей психической заторможенностью. В группе больных, получавших кветиапин, выраженность неврологических расстройств, по сравнению с двумя другими терапевтическими группами была наименьшей, и включала изолированные проявления острого неразвернутого экстрапирамидного синдрома в виде тремора и акатизии. Суммарная доля пациентов с экстрапирамидными нарушениями в этой группе составила 10%. Вместе с тем, необходимо отметить наличие в статусе этих больных очерченных вегетативньгх кризов с характерным для них аффективным тревожно-страховым радикалом, структура которых подробно будет изложена ниже.
Динамика антропометрических и лабораторных показателей у больных в процессе терапии атипичными антипсихотиками
Как уже отмечалось в главе 2, по данным ВОЗ (1989), избыточным вес считается при ИМТ 25, а при ИМТ 30 диагностируется ожирение. Под фармакогенным увеличением веса принято понимать побочный эффект препарата в виде повышения массы тела более 5-7% в период его применения (Мосолов С.Н., 2003).
Согласно данным таблицы 29, у больных мужского пола из всех терапевтических групп на момент включения в исследование не выявлялось случаев с избыточной массой тела, о чем свидетельствуют показатели ИМТ, находящие в пределах нормальных значений. К окончанию 4 недели терапии у мужчин в случаях применения оланзапина был отмечен рост ИМТ, достигавший значения 25, что соответствует 1 степени избыточной массы тела. Однако, в ходе дальнейших этапов терапии (к 12 неделе), значение этого параметра вновь вернулось в границы нормы. Несколько иная динамика ИМТ была отмечена больных женского пола. Так, на момент начала лечения средний показатель ИМТ у женщин, распределенных в группу оланзапина, соответствовал 1 степени избыточной массы тела. К окончанию первого месяца антипсихотической терапии, значение ИМТ в этой когорте больных продолжало расти, приближаясь к окончанию 12 недели к отметке «27», что является пороговым значением для определения ИМТ в этой группе согласно 2 степени избыточного веса. У женщин, получавших терапию рисперидоном, также была отмечена тенденция к росту ИМТ, который к окончанию исследования находился на нижней границе определения «1 степени избыточного веса».
Вместе с тем, при расчете относительных величин, фармакогенная прибавка веса была отмечена у 11,1% пациенток с приемом оланзапина. При анализе характера распределения жировых отложений было установлено, что при терапии рисперидоном и кветиапином он соответствовал ганоидному (глютеофеморальному), а при терапии оланзапином- андроидному (абдоминальному) типам ожирения (Белкин А.И., Лакуста В.Н., 1983).
Как видно из рисунка 10, по средним фоновым значениям уровня пролактина статистически значимые различия между группами отсутствовали. У женщин всех трех терапевтических групп на момент начала психофармакотерапии фоновые значения этого показателя были несколько выше, что демонстрирует соответствующие физиологические особенности секреции гормона (границы нормальных значений для мужчин - 96 - 456 мкМЕ/мл, для женщин - 127-637 мкМЕ/мл). Вместе с тем, при исходно нормальных уровнях пролактина, к 4 неделе исследования в группах рисперидона и оланзапи-на происходило статистически значимое увеличение секреции этого гормона (р 0,01). Так, у мужчин на фоне приема рисперидона средние значения по этому показателю составили 1471,6±203,4 мкМЕ/мл, а у женщин 2245,2±183,5 мі МЕ/мл. При использовании оланзапина элевация уровня про-лактина была менее выраженной: среднее значение для мужчин этой группы составило 935,1±137,3 мкМЕ/мл, для женщин - 1967,2±171,2 мкМЕ/мл. К окончанию 12 недель терапии в группах рисперидона и оланзапина вне зависимости от половой принадлежности пациентов происходила частичная редукция уровня пролактина, однако, его значения не достигали границ нормы. У больных с приемом кветиапина средние значения по этому показателю в течение 12 недель терапии не превышали границ нормы, проявляя тенденцию к снижению, как у мужчин, так и у женщин к окончанию периода исследования. При этом у мужчин на фоне приема кветиапина отмеченная редукция уровня пролактина была статистически значимой по сравнению с фоновыми значениями (р 0,01).
Обнаруженные различия в уровнях пролактина при терапии антипси-хотиками между женщинами и мужчинами на всех этапах исследования, свидетельствуют об участии в развитии гиперпролактинемии фактора полового диморфизма, связанного с определенной тендерной спецификой гипота-ламо-гипофизарно-гонадных взаимодействий у женщин, что согласуется с данными, приводимыми в исследованиях Grunder G. (1999), Canuso СМ. (2002) и Perkins D.O. (2003).
При анализе скорости формирования гиперпролактинемии у пациентов в зависимости от характера терапевтического ответа статистически значимых различий между респондерами и нонреспондерами получено не было.
Результаты исследования содержания гормонов тиреоидной оси у больных в остром периоде заболевания (фоновые значения) показали, что уровни ТТГ и свободной фракции Ті в целом по группам находились в пределах нормы (ТТГ- 0,27 -4,9 мкМе/мл; T4CB. - 10,0 - 22,0 нмоль/л), что согласуется с результатами Prange A.V. (1979), Naber D. (1980) и Konig F. (1998), которые также отмечали отсутствие изменений концентрации ТТГ и Т4 св. у больных при обострении шизофренического процесса.
Согласно данным рисунка 11, у больных при терапии рисперидоном отмечалось достоверное увеличение уровня ТТГ от начала терапии к 12 неделе. При использовании оланзапина, напротив, регистрировалась незначительная редукция этого показателя. Причем, наибольшие различия значений были получены между началом терапии и 4 неделей. В группе кветиапина регистрировался значительный рост ТТГ в течение первого месяца наблюдения (р 0,05) с последующей его относительной редукцией к окончанию 12-недельного курса терапии и достижения фоновых значений.
При терапии рисперидоном отмечался рост уровня ТТГ, как у мужчин, так и у женщин. Причем, на всех отрезках терапии средние значения у мужчин были ниже, чем у женщин. Достоверное увеличение концентрации ТТГ в крови больных при терапии рисперидоном к 12 неделе было отмечено преимущественно за счет пациентов женского пола. В группе оланзапина, напротив, на фоне общего снижения уровня ТТГ, средние значения были выше у мужчин. Вместе с тем, статически достоверные различия по тендерному признаку на всех интервалах исследования отсутствовали. Наибольшие различия с двумя другими терапевтическими группами были получены в группе с приемом кветиапина по критерию Манна-Уитни, где величина этого показателя на неделе 4 была наибольшей (р 0,05), а к окончанию исследования — наименьшей (р 0,05). Также, необходимо отметить, что наиболее выраженные колебания уровня ТТГ на выделенных этапах терапии в группе пациентов с приемом кветиапина регистрировались у женщин. Причем, к 4 неделе уровень ТТГ достоверно повышался у больных женского пола, а к 12 неделе у них этот показатель достоверно снижался до исходных значений.
Как следует из данных рисунка 12, при использовании рисперидона в течение первого месяца терапии была зарегистрирована отчетливая элева-ция уровня Т4 св. (р 0,05) с последующим снижением средних значений по этому показателю к 12 неделе. В группе с приемом оланзапина отмечалась тенденция к увеличению уровня тироксина у больных на всех отрезках исследования. В случаях терапии кветиапином динамика Т4 св. была сходной с характером изменений концентрации этого гормона в группе рисперидона. К 4 неделе здесь происходил статистически значимый рост уровня тироксина с последующим его снижением.
Согласно данным, приведенным в таблице 29, при терапии риспери-доном на все отрезках исследования средние значения уровня свободного тироксина были выше у пациентов мужского пола. К 4 неделе исследования в этой группе было зарегистрировано статистически значимое преобладание уровня тироксина у мужчин, по сравнению со значениями этого показателя у мужчин при терапии оланзапином и кветиапином. При использовании олан-запина, напротив, средние значения Т4 св. были выше у женщин, как на момент начала терапии, так и на все последующих этапах. В группе кветиапина, как и при использовании оланзапина, меньшие значения были выявлены у пациентов мужского пола.
Обнаруженные данные о разной направленности изменений уровней гормонов ГТТ-оси у больных параноидной шизофренией в процессе терапии нейролептиками иллюстрируют существующие в настоящее время различные гипотезы о влиянии нейролептиков на ГГТ-ось на различных уровнях, как на центральном — гипоталамическом, так и на периферическом — гипофиз-щитовидная железа.
Динамика показателей эффективности и безопасности корректирующей психофармакотерапии
Второй этап исследования, согласно характеру проводимых мероприятий был назван «корректирующим», поскольку на нем решались вопросы не только устранения остаточной психопатологической симптоматики, но и разрабатывались подходы для коррекции побочных эффектов, зарегистрированных в период предшествующей антипсихотической терапии на первом этапе исследования.
В качестве препарата выбора предпочтение было отдано кветиапину, принимая во внимание приведенные выше данные, которые указывали одновременно, как на наиболее благоприятный профиль его переносимости, так и на наличие высокой терапевтической активности в отношении собственно процессуальной симптоматики. Особого внимания из последней заслуживает не только полученное в работе наличие у этого препарата глобального антипсихотического эффекта, но и отчетливая способность воздействовать на симптомы негативного и депрессивного круга, как ведущих компонентов остаточной симптоматики (см. рис. 4 и 5).
Критерии включения пациентов во второй этап исследования (этап корректирующей терапии): 1. Суммарная оценка по шкале CDSS не менее 6 баллов; 2. Уровень пролактина к окончанию 12 недели не менее 2000мкМЕ/мл, т.е. примерно в 3 раза превышавший верхнюю границу нормы (для мужчин - 96 — 456 мкМЕ/мл, для женщин - 127 - 637 мкМЕ/мл);
3. Наличие стойких нарушений нейроэндокринного спектра (НМЦ, половые дисфункции, прибавка массы тела, галакторея и др.).
В соответствии с критериями включения для проведения корректирующей терапии кветиапином, из общего числа пациентов двух терапевтических групп (рисперидона и оланзапина), завершивших 12-недельный этап купирующей терапии, было выделено 28 человек (12 мужчин, 16 женщин). Средний возраст этих пациентов составил 29,8±1,4 лет, средняя продолжительность болезни - 2,21± 1,41 лет, средняя длительность актуального психотического приступа до начала исследования - 7,34±4,74 недели, среднее количество предшествующих приступов - 2,32±1,87.
По характеру терапевтического ответа к окончанию первого этапа исследования, все эти пациенты были отнесены к группе респондеров на основании 20%-редукции общего балла по шкале PANSS. Однако, в дальнейшем, принимая во внимание значительную представленность в статусе этих больных остаточной психопатологической симптоматики умеренной и тяжелой степени выраженности, характер их терапевтического ответа было решено обозначить как «частичный», а для его определения использовать термин «патреспондеры».
В этап корректирующей терапии не были включены пациенты, отнесенные к «нонреспондерам» и случаи, расцененные как «клиническое ухудшение», по причине тяжести их психического состояния, которое требовало назначения препаратов традиционного ряда и/или методов общебиологического воздействия. Был проведен ретроспективный анализ данных, полученных для группы патреспондеров в течение 12-периода лечения в сравнении с группой респондеров к изучавшимся вариантам психофармакотерапии.
Сравнительный анализ средних значений отдельных показателей по шкале PANSS, выявил существенные различия между респондерами и пат-респондерами, свидетельствующие о достоверном преобладании в статусе последних симптоматики негативного и депрессивного спектра. При рассмотрении структуры клинических картин больных, переведенных на прием кветиапина, у них были отмечены следующие общие черты. Депрессивный компонент актуального состояния в большинстве случаев проявлялся в виде многочисленных и чаще всего необычных соматических жалоб, как то ипохондрические проявления и включения вычурных обсессивно-фобических переживаний на фоне общего снижения и стертости эмоционального компонента. Так же отмечались повышенная сонливость, астенические жалобы и раздражительность. Отчетливо в статусе этих больных фигурировал комплекс симптомов в виде аспонтанности и эмоциональной индифферентностью. Продуктивная симптоматика в этих случаях характеризовалась преимущественно элементами острого чувственного бреда по типу острого па-раноида и депрессивным содержанием (полным или частичным) бредовых расстройств. Галлюцинаторные переживания больных носили стертый, неразвернутый характер, и выступали, как правило, в виде изолированных обманов восприятия.
Комплекс гиперпролактинассоциированных побочных эффектов в статусе патреспондеров-женщин был представлен синдромом аменореи-галактореи, причем, выраженность каждого из этих симптомов была более 2 баллов по шкале UKU. В статусе патреспондеров-мужчин нейроэндокринные дисфункции были более выражены и включали комплекс симптомов в виде снижения либидо, эректильными и эякуляторными нарушениями.
Для оценки характера терапевтической динамики, произошедшей у патрес-пондеров в ходе 12-недельного периода купирующей терапии, был проведен ретроспективный анализ клинических преобразований, зарегистрированных на 4 и 12 неделях использования рисперидона и оланзапина. Группой сравнения стали абсолютные респондеры к терапии рисперидоном и оланзапином (см рис. 13 и 14).
Динамика основных клинических преобразований актуального психотического состояния у респондеров и патреспондеров к оланзапину кокончанию 4 недели исследования. Согласно данным рисунков 13 и 14, основные отличия в клинических преобразованиях у респондеров и патреспондеров обеих терапевтических групп имели общий характер. Так, в статусе респондеров группы риспери-дона на 4 неделе терапии продуктивная психотическая симптоматика имела достоверно большую выраженность, чем в группе патреспондеров (р 0,05). В терапевтической группе оланзапина так же прослеживается преобладание симптомов продуктивного ряда у респондеров. Вместе с тем, в этой терапевтической группе на 4 неделе эти различия не были статистически значимыми, описывая лишь соответствующую тенденцию. Симптомы негативного ряда преобладали в статусе патреспондеров обеих терапевтических групп. Причем, в обеих терапевтических группах эти отличия имели высокий уровень статистической значимости (р 0,01). Выраженность депрессивной симптоматики патреспондеров при терапии оланзапином и рисперидоном была примерно в два раза выше, чем у респондеров. Представленность симптомов дезорганизации мышления была выше у респондеров, как в группе с приемом рисперидона, так и в группе оланзапина. Однако, только в случаях применения рисперидона эти отличия были статистически значимыми (р 0,05), отмечаясь лишь в виде тенденции у пациентов с приемом оланзапина.
