Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз) Федорова Яна Борисовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 .Обзор литературы 11

Глава 2. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 35

Глава 3. Клинические, психометрические и нейропсихологические особенности пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения

3.1. Клиническая характеристика когорты пациентов 49

3.2,Оценка состояния пациентов по психометрическим тестам и клиническим шкалам при первичном обследовании 65

3.3. Выраженность когнитивного дефицита в зависимости от основных факторов риска по болезни Альцгеймера (генотип АроЕ 4(+) и возраст) и особенностей психопатологической структуры синдрома 73

3.4. Нейропсихологическая оценка состояния пациентов при первичном обследовании 80

Глава 4. Результаты 2-хлетнего катамнестического обследования когорты пациентов с первично диагностированным синдромом мягкого когнитивного снижения

4.1. Динамика когнитивных и психопатологических симптомов по данным клинического обследования 92

4.2. Динамика психометрических показателей 103

4.3. Динамика нарушений высших психических функций по данным нейропсихологического обследования 111

Глава 5. Анализ прогностической значимости данных первичного клинического, психометрического и нейропсихологического обследования пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения 117

Глава 6. Лечение пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения: опыт клинического применения препарата танакан (гинкго билоба) 128

Заключение 136

Выводы 146

Список литературы 150

Приложение 1. Краткое содержание и система оценок в когнитивных тестах и шкалах 170

Приложение 2. Список и номера историй болезни пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения 176

• Общая характеристика клинического материала и методов исследования
• Клиническая характеристика когорты пациентов
• Динамика когнитивных и психопатологических симптомов по данным клинического обследования
• Анализ прогностической значимости данных первичного клинического, психометрического и нейропсихологического обследования пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения

Введение к работе

Актуальность работы.

Известно, что деменция, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом альцгеймеровского типа имеет малозаметное начало и в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может оставаться нераспознанной ибо начальные изменения в когнитивном статусе пожилых пациентов как правило расцениваются как признаки физиологического старения (Штернберг Э.Я., 1977; Гаврилова С.И., 2003).

Проблеме легкого когнитивного снижения у лиц пожилого возраста и доклинических проявлений болезни Альцгеймера (БА) уделяли внимание как отечественные, так и зарубежные ученые, в частности Э.Я. Штернберг (1967, 1977), V.A. Kral (1962). Однако, в дальнейшем на протяжении длительного времени эта проблема оставалась вне поля зрения исследователей. В настоящее время в связи с расширением диагностических и терапевтических возможностей в отношении больных с деменцией синдром мягкого когнитивного снижения (МКС) снова стал предметом внимания специалистов в разных странах мира (Гаврилова С.И., 2003; Жариков Г.А., Рощина И.Ф., 2003; Rinn W.E., 1998; Коржин А., 2002; Petersen R.C., Knopman D.S., 2002; Liesine V., 2003; Dubois В., Villalpondo J.M., Kalafat M, 2003). В связи с ожидаемым появлением новых терапевтических стратегий с профилактической направленностью особую актуальность приобретает проблема доклинической диагностики первичных нейродегенеративных деменций, и прежде всего болезни Альцгеймера. Углубленное изучение психопатологической и нейропсихологической структуры ранних (доклинических) проявлений развивающейся деменции стало в этой связи одной из актуальнейших задач геронтологической психиатрии и неврологии.

Современная исследовательская концепция синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) создана в связи с

необходимостью идентифицировать категорию пациентов пожилого возраста с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск перехода в деменцию в течение ближайших 3-5 лет.

Выявление прогностических критериев развития деменции у пациентов пожилого возраста с легкими (доклиническими) когнитивными расстройствами позволит в перспективе сделать их объектом превентивной терапии, как болезни Альцгеймера, так и других заболеваний, приводящих к развитию деменции.

Кроме того, результаты исследований многих аспектов данной проблемы (распространенность, факторы риска, взаимосвязь с неврологическими и соматическими нарушениями, а также генотипом АроЕ4 и т.д.) отличаются противоречивостью (Курц А., 1999; Коровайцева Г.И., 2001; Гаврилова С.И., 2005, Hsiung G.R., 2004, Bunce D., 2004, Nee L.E., 2004, Devanand D.P., 2005).

Распространённость синдрома мягкого когнитивного снижения в популяции пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) колеблется по разным данным в диапазоне от 7 % до 38 % (Курц А.,1999). Установлено, что от 3 до 15% случаев синдрома МКС в течение одного года трансформируются в деменцию; за 6 лет до 80% таких лиц получают диагноз болезни Альцгеймера (Dubois В., 2001).

Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с синдромом МКС также оказались неоднозначными. По данным R.C. Petersen и соавт. (1999), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия мягкого когнитивного снижения в Б А составила 12%, что в 10 раз превышает аналогичный показатель (1-2%) для здоровых пожилых людей. По данным группы исследователей Нью-Йоркского Университета, по мере увеличения длительности наблюдения доля лиц без прогрессирующего до деменции когнитивного снижения достоверно быстрее убывает в когорте пожилых пациентов с синдромом МКС по сравнению с когортой когнитивно нормальных пожилых людей. Результаты этого исследования показали, что через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% лиц с первично диагностированным синдромом МКС (211 человек) и только у 7% лиц из когорты возрастной нормы (351 человек) (Golomb J. и соавт., 2001).

Данные лонгитудинальных исследований, кроме того, показали, что пациенты с синдромом МКС могут проделывать различную динамику. При условии идентификации синдрома в строгом соответствии с операциональными критериями, разработанными международными исследовательскими группами (Golomb J. et al., 2001), за 4 года наблюдения от 20,2% (Masur D.M. и соавт., 1994) до 47,6% (Bowen J. и соавт., 1997) прогрессируют до деменции, преимущественно обусловленной болезнью Альцгеймера. Однако относительно небольшое число пациентов может получить диагноз сосудистой деменции или другого нейродегенеративного заболевания, например, болезни Пика, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона или деменции, обусловленной нормотензивной гидроцефалией. Возможны также случаи «микстов», например, сочетанной альцгеймеровско- сосудистой деменции или сочетания болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

В последние годы установлено, что синдром МКС неоднороден по своей структуре (Petersen R.C., 2002). С учетом нейропсихологического профиля, R. С. Petersen (2004г.) выделил четыре основных типа синдрома: 1) амнестический монофункциональный тип - с избирательным нарушением памяти; 2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушений памяти и других когнитивных функций; 3) мультифункциональный тип, характеризующийся множественными когнитивными дисфункциями при относительно сохранной памяти; 4) монофункциональный тип без нарушений памяти, но с расстройствами внимания, регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Однако до сих пор нет полной ясности как в критериях разграничения указанных вариантов синдрома, так и в определении их

прогностической значимости. Так же как остается неуточненной клинико- психопатологическая картина синдрома, его психометрические и нейропсихологические характеристики, а также их прогностическая значимость для последующего развития деменции.

Вместе с тем тщательный анализ клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических и нейропсихологических характеристик, а также данных нейровизуализационных и молекулярно- генетических исследований представляется необходимым для его ранней нозологической квалификации и для принятия решения об адекватной вторичной профилактике клинически выраженной деменции.

Таким образом, актуальность исследования синдрома МКС связана с его высокой распространенностью, нечеткостью его фенотипических проявлений и типологических характеристик, а также с неоднородной прогностической значимостью этих состояний. Исследование указанных аспектов проблемы имеет не только большую научную значимость, но и является чрезвычайно важным для решения ряда практических задач здравоохранения, таких как вопросы ранней (доклинической) диагностики деменций позднего возраста и, в частности болезни Альцгеймера, а также выбора оптимальных методов терапии в зависимости от особенностей клинических характеристик синдрома и соответствия тем или иным критериям его прогноза.

Цель работы.

В клинико-катамнестическом когортном исследовании изучить клинические особенности, психопатологическую структуру, психометрические и нейропсихологические характеристики синдрома МКС, уточнить клиническую типологию синдрома, усовершенствовать критерии его прогноза, а также изучить возможность применения некоторых терапевтических подходов при этих состояниях.

Основные задачи исследования.

В соответствии с указанной целью работы в исследовании были поставлены следующие основные задачи:

Изучить психопатологическую структуру синдрома МКС и ряд его параклинических характеристик на основе данных психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований.

Изучить особенности динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС.

Уточнить клиническую типологию синдрома МКС.

4.Определить прогностическую значимость различных вариантов синдрома МКС и выделить факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера.

5.Изучить возможность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинкго Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС.

Научная новизна работы. Впервые было проведено целенаправленное изучение клинических особенностей и последующей двухлетней динамики синдрома МКС с использованием психопатологических, психометрических,

нейропсихологических, нейровизуализационных и молекулярно- генетических подходов. Описаны фенотипические характеристики синдрома, уточнена его типология и выделены три варианта динамики синдрома МКС. В исследовании использован новый для отечественной литературы дизайн исследования, включавший динамическое наблюдение за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС, который позволил проанализировать закономерности динамики изучаемого состояния. Проанализированы аспекты соотношения клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических, нейропсихологических и генетических характеристик с последующим прогрессированием когнитивного дефицита и развитием деменции. Уделено внимание вопросам синдромальной и клинико-генетической гетерогенности синдрома МКС. Выявлены факторы наибольшего риска развития болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет. Исследована эффективность лечения пациентов с синдромом МКС препаратом танакан (Гинкго Бил оба).

Практическая значимость работы.

В результате проведенного исследования выделены диагностические признаки, способствующие клинической дифференциации синдрома МКС и уточнению его нозологической принадлежности. Изучены клинико- психопатологические, психометрические, нейропсихологические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические особенности синдрома МКС и прогностические признаки его динамики, применение которых позволит усовершенствовать доклиническую диагностику болезни Альцгеймера. Оценена эффективность и безопасность лечения синдрома МКС препаратом танакан (Гинкго Билоба), что позволило усовершенствовать показания к его применению у пожилых лиц с синдромом МКС.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Впервые проблема нарушений памяти косвенно затрагивалась в работах ученого эллинского периода Гиппократа (460-375 гг. до н.э.), а позднее древнеримского ученого Аретея (Каппадокийского) (около 150 г. н.э.). Этих авторов, однако, больше интересовал вопрос увеличения продолжительности жизни и предотвращения наступления старости, нежели собственно возникающие в старости психические отклонения. После прихода в упадок государств древнего мира и снижения продолжительности жизни людей проблемы старения стали неактуальными. Вновь научный мир заинтересовали различные аспекты физиологического и патологического старения человека только в конце XIX века. Попытки выделения ранних симптомов слабоумия, развивающегося в позднем возрасте, впервые были сделаны Эскиролем (1838), С.С. Корсаковым (1890, 1901), А.Ф. Эрлицким (1896), В.П. Сербским (1906). По описанию Эскироля, старческое слабоумие начинается с расстройства памяти и прежде всего с забывания свежих впечатлений. Автор отмечает также снижение внимания, неясность (бледность) восприятия, ослабление воли. С.С.Корсаков (1890) впервые предложил выделять последовательные этапы развития слабоумия. По его описанию, начальному периоду свойственны лишь незначительные изменения характера и интеллекта, снижение «подвижности» мышления, его шаблонность, уменьшение сообразительности. Больные делаются плаксивыми, слабодушными, нередко эгоистичными, у некоторых до крайности развиваются какие-либо влечения: жадность, скупость, половое влечение, страсть к воровству, бродяжничеству, они брюзжат, ворчат, капризничают и бранятся. Также С.С. Корсаков впервые описал рано наступающий симптом «утраты памяти отношений», при котором больной, встретив знакомого человека, вспоминает его имя, его положение, но прежнее отношение к нему как приятелю уже не возникает. А.Ф. Эрлицкий (1896) к самым ранним симптомам слабоумия относил изменения характера с возникновением бредовых идей и маниакальных состояний и одновременное появление пробелов памяти с последующим притуплением функции восприятия. По мнению Шарпантье (цит. по Снежневскому A.B., 1948) первым симптомом старческого слабоумия является нарушение адаптации, и поэтому слабоумие проявляется и обостряется под влиянием изменения жизненных условий или даже при перемене обычной обстановки.

Все описанные выше симптомы, в той или иной мере встречаются при изучаемом синдроме мягкого когнитивного снижения (МКС), однако авторы, справедливо отмечая какие-либо закономерности, связанные с началом ослабоумливающего процесса, не описывали полной картины синдрома и не касались вопроса о его нозологической самостоятельности.

В работах зарубежных авторов 30-40 годов XX века были приведены различные варианты инициальной стадии ослабоумливающего заболевания. Так например, Favre (1941) писал о «псевдососудистом варианте», при котором пациенты предъявляют жалобы на головные боли, головокружения, утомляемость, указывая, что наличие таких симптомов может привести к возникновению сосудистой деменции. Другим вариантом, при наличии которого ранний диагноз заболевания часто затруднен, является начало заболевания с психотических нарушений (English W.H., 1940,1942). Третий вариант, при котором заболевание начинается с депрессивных состояний (Funfgeld Е., 1928). И еще было предложено два варианта, при которых в начале болезни Альцгеймера присутствуют параноидные идеи и галлюцинаторные расстройства (Stengel Е., 1943, Goodmen L., 1953).

В дальнейшем описание наиболее ранних симптомов старческого слабоумия было сделано выдающимся российским психиатром A.B. Снежневским (1948) в докторской диссертации «Клиника так называемого старческого слабоумия». В своей работе он относил к ранним признакам старческого слабоумия лишь наступающие специфические изменения личности, и в том числе искажение преморбидных особенностей. Среди общих изменений личности A.B. Снежневский рассматривал слабость и исчезновение ранее свойственного круга интересов, прежней активности, энергии, созидательной направленности, отзывчивости и привязанности к близким и чувства такта. Искажение преморбидных особенностей автор описывал как огрубление черт характера, приобретение карикатурного вида и резкости, при этом наиболее грубые изменения претерпевают такие черты характера, как злобность, подозрительность, сварливость, скупость, ревность, замкнутость. Также A.B. Снежневский обратил внимание на влияние преморбидных личностных особенностей на развитие старческого слабоумия, когда противоположные свойства личности (доброжелательность, щедрость, доверчивость и др.) всегда несколько смягчают проявление первой стадии старческого слабоумия.

В 1963 году Э.Я. Штернберг в своей докторской диссертации, анализируя литературные данные по проблеме пресенильных деменций, изложил современное на тот период времени состояние учения о болезни Альцгеймера, болезни Пика, хореи Гентингтона, т.е. о трех основных атрофических процессах, которые преимущественно возникают в пресенильном возрасте и приводят к различным формам слабоумия. На основании значительного числа собственных наблюдений и анализа литературных данных Э.Я. Штернберг представил клинику деменции, особенности речи, праксиса и гнозиса, психотической и неврологической симптоматики при каждом из трех названных заболеваний. При этом Э.Я. Штернберг описывал некоторые характерные особенности начала болезни Альцгеймера (БА). Он писал о трудностях ранней диагностики ослабоумливающего процесса в связи с медленным и малозаметным началом заболевания, сходстве начальных проявлений будущего дементирующего процесса с проявлениями физиологического возрастного снижения памяти. Обращал внимание на то, что из-за указанных особенностей инициального периода БА, пациенты, страдающие пресенильными деменциями, обычно попадают в больницу лишь через несколько лет после проявления первых психических изменений, подчеркивая, что начало заболевания попадает в
большинстве случаев на те возрастные группы, которые обычно относят к предстарческим (45-65 лет).

Впервые возрастное легкое (непатологическое) снижение памяти было описано V.A. Kral (1962) под названием «benign senescent forgetfulness» (мягкая старческая забывчивость). По мнению автора «мягкая старческая забывчивость» характеризуется выборочным нарушением тех или иных событий недавнего прошлого, в то время как при «злокачественном амнестическом синдроме» («злокачественная старческая забывчивость») у пациента наблюдается прогрессирующая амнезия и элементы дезориентировки. V.A. Kral проследила на протяжении 4 лет прогрессирование двух описанных выше состояний и сообщила в 1978 году о том, что только 1 из 20 пациентов с «мягкой старческой забывчивостью» ухудшился (т.е. стал слабоумным), в то время как у пациентов со злокачественной старческой забывчивостью это произошло со всеми. По мнению D.W. O'Connor (1994) заключение V.A. Kral о том, что описанная ею «мягкая старческая забывчивость» является частью нормального старения, в то время как «злокачественный амнестический синдром» - признак ослабоумливающего патологического процесса представляется недостаточно обоснованным и даже противоречивым. Автор признает, что рассматриваемые состояния могут различаться скорее по степени выраженности, чем по характеру проявлений.

Частота когнитивного снижения, несомненно, увеличивается по мере старения. По данным Larrabee G.J. и Crook Т.Н. (1994), доля лиц со снижением памяти (по сравнению с нормой для молодых) на одну или более стандартную девиацию непрерывно растет от 39% для 50-59летних до 63% для 70-79летних и до 82% для лиц старше 80 лет.

Результаты лонгитудинальных исследований

В последующие годы, как и за рубежом, так и в нашей стране было проведено несколько лонгитудинальных эпидемиологических исследований, целью которых было определение распространенности состояния, описанного Kral V.A. и частоты его прогрессирования до деменции (Гаврилова С.И., Калын Я.Б., 1987; Zoring и др., 1982; Philpot, Lewy, 1982; Hughes С.Р. и др., 1982; Reisberg В. и др., 1985; Parnetti и др., 1996; Rubin и др., 1989). Проводимые исследования были продолжительностью от 2 до 5 лет. Согласно большинству исследований только у небольшой части обследованных лиц (менее 10%) с субъективными жалобами на снижение памяти при отсутствии других признаков интеллектуально-мнестического дефицита с течением времени развивается клинически выраженная деменция (O'Brien J.T., Levy R., 1993). Так, например, J.T. O'Brien, D.Ames, I.Scweitzer (1996) отметили, что при 3-хлетнем катамнестическом обследовании 100 лиц, посещавших клинику памяти с жалобами на снижение памяти деменция ежегодно квалифицировалась у 8,8% из когорты первично обследованных пожилых людей. Состояние этих пациентов первоначально расценивалось как «норма» или «возрастное снижение памяти». В работе С.И. Гавриловой и Я.Б. Калына (1987) данный показатель составил 7,7% после 3 лет наблюдения, что незначительно отличается от предыдущих данных. Однако в других исследованиях показатели прогрессирования до деменции варьировали в значительно большем диапазоне - от 0,5% до 16,3 % (Jorm и др., 1987), а по некоторым данным (Rubin Н., Morris J.C., Grant Е.А., 1989) этот показатель возрастал до 69% за период от 3-7 лет (табл. 1.).

Таблица 1.

В последние 3-4 десятилетия в связи с повышенным интересом к изучению когнитивных нарушений в позднем возрасте начальные их проявления стали предметом особенного внимания исследователей, результатом чего стало появление целого ряда новых терминологических обозначений. Помимо изучения прогрессирования когнитивного дефицита и формирования новых терминов многие исследователи предлагали различные определения и критерии для обозначения состояния, предшествующего началу деменции. Так, например в 1982 году Gurland В.J. предложил термин «ограниченное когнитивное нарушение» (Limited Cognitive Dysfunction - LCD), при котором состояние должно соответствовать следующим 5-ти критериям: 1)пациенты должны сообщать об ухудшении памяти; 2)болыпе обращаются к записям и памяткам; 3)эпизодически забывают имена знакомых, забывает назначение или расположение вещей; 4)эпизодически обнаруживает так называемые «деструктивные» или «опасные» провалы в памяти (забывают об оставленных на огне кастрюлях); 5)делает 1-2 ошибки при когнитивном тестировании, но эти проблемы не мешают в повседневной деятельности. Однако в последующем в литературных данных не было обнаружено каких-либо исследований, связанных с этим термином (Dewe В.,1992). В Кембриджском исследовании психических нарушений у пожилых людей (CAMDEX, Roth М. et al, 1986) использовался термин «минимальная деменция» и определялся как «ограниченное и вариабельное ухудшение запоминания, небольшие или вариабельные ошибки в ориентации, ослабление способности к аргументации, решению проблем, случайные ошибки в решении повседневных задач».

Позднее предлагалось множество других терминов, в частности «связанное с возрастом снижение памяти» (age-associated memory impairment - AAMI; Crook Т. H. и соавт., 1986), «поздневозрастная забывчивость» (late- life forgetfulness - LLF; Blackford R., La Rue A., 1989), «ассоциированное с возрастом когнитивное снижение» (ageing-associated cognitive decline - AACD; Levy R., 1994) или «связанное с возрастом когнитивное снижение» (age-related cognitive disorder - ARCD; АРА, 1994). Однако оставалось неясно, где же проходит разграничительная линия, разделяющая легкое когнитивное снижение, соответствующее нормальному старению, и прогностически неблагоприятное когнитивное снижение, соответствующее продромальной стадии БА. Определить такую границу оказалось очень трудно, если не невозможно, даже при тщательном психометрическом тестировании. Это связано, прежде всего, с очень широким диапазоном различий в выполнении когнитивных тестов у здоровых лиц, например, вследствие разницы в уровне интеллектуального развития и образования.

В 1997г. американский невролог R.C. Petersen предложил использовать для обозначения предцементных стадий болезни Альцгеймера термин - мягкое когнитивное снижение (англ. mild cognitive impairment). И первые диагностические критерии этого состояния отражали его очевидную «альцгеймеровскую» направленность: диагноз основывался на наличии субъективных и объективных нарушений памяти при относительной сохранности других когнитивных функций. Иногда в качестве дополнительных диагностических критериев синдрома МКС предлагалось также отсутствие очаговой неврологической симптоматики и выраженных цереброваскулярных расстройств.

При структурировании степени выраженности когнитивных нарушений на ранних стадиях БА было выделено 2 этапа: сомнительных (questionable) клинических проявлений и мягкой (mild) деменции (Berg L. et al., 1982, 1984; Beardsal L., Huppert F.A., 1991; Hughes et al., 1992), что нашло отражение в широко применяемой в настоящее время шкале клинической тяжести деменции (Clinical dementia rating - CDR). По принципу нарастания симптомов когнитивных расстройств при развитии Б А в 1982 г. Reisberg В. et al. была составлена Шкала Общего Ухудшения когнитивных функций (Global Deterioration Scale - GDS), которая структурирована по 7 степеням тяжести нарушений когнитивных и функциональных способностей. В данной шкале 3 стадия определяется как сомнительная деменция и соответствует мягкому когнитивному снижению и определяется легким когнитивным дефицитом, клинически манифестирующим легким ухудшением познавательной деятельности и связанным с ним функциональным ухудшением, которое приводит к трудностям в выполнении наиболее сложных видов профессиональной или социальной активности. Сходным образом построена, созданная позже клиническая шкала тяжести деменции (Clinical dementia rating — CDR, Morris J., 1993), в которой описание степени выраженности когнитивных и функциональных нарушений, соответствующих оценке CDR- 0,5, сходно с приведенным выше описанием 3-й стадии по шкале GDS, но более четко структурировано по 6 параметрам когнитивного и функционального дефицита (от расстройств памяти до самообслуживания).

Современная исследовательская концепция мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairment - MCI, Petersen R.S., 1997) родилась из необходимости идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск развития последней в течение ближайших 3-5-лет.

Исследования такого рода промежуточных состояний недавно привели к выработке "консенсуса" - соглашения о том, что синдром когнитивного снижения, предшествующий диагнозу первичной дегенеративной деменции, можно охарактеризовать, используя набор широко структурированных клинических указаний (цит. по Гавриловой С.И., 2003).

Дефиниция синдрома мягкого когнитивного снижения, сформулированная в клиническом руководстве по мягкому когнитивному снижению группой авторов из исследовательского центра по деменции Нью- Йоркского Университета и их коллегами из Лондонского Института неврологии, определяет эту диагностическую категорию следующим образом: «когнитивный синдром, определяемый легкими признаками ухудшения памяти и/или общим когнитивным снижением при отсутствии данных за наличие синдрома деменции и при исключении вероятной связи когнитивного снижения с каким-либо церебральным или системным заболеванием, органной недостаточностью, интоксикацией (в т.ч. медикаментозной), депрессией или умственной отсталостью» (Golomb J. et al., 2001).

По данным В. Dubois и соавторов (2001) от 3 до 15% лиц с МКС ежегодно переходят на стадию мягкой деменции, т.е. им может быть поставлен диагноз БА. За 6 лет уже около 80% таких лиц получают диагноз БА. Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с синдромом МКС колеблются в весьма широких пределах. По данным R.C. Petersen и соавт. (1999), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия МКС в БА составила 12% по сравнению с 1-2% для здоровых пожилых.

Наибольший интерес представляют данные исследования, выполненного в Нью-Йоркском Университете, которое отличалось строгостью методологических подходов. По данным этой группы исследователей, по мере увеличения длительности наблюдения доля лиц без прогрессирующего (до деменции) когнитивного снижения существенно быстрее убывает в когорте больных с синдромом МКС по сравнению с когортой когнитивно нормальных пожилых людей. Результаты этого исследования показывают, что через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% из когорты лиц с синдромом МКС (211 чел.) и только у 7 % из когорты возрастной нормы (351 чел.) (Цит. по Golomb J. и соавт., 2001).

Результаты лонгитудинальных исследований также показали, что пациенты с МКС могут проделывать следующую динамику. Если синдром мягкого когнитивного снижения был идентифицирован в строгом соответствии с упомянутыми ранее критериями, то за 4 года наблюдения от 20,2% (Masur D.M. et al.,1994) до 47,6% (Bowen J. et al., 1997) прогрессируют до деменции, преимущественно обусловленной БА.

Однако относительно небольшое число пациентов может получить диагноз сосудистой деменции или другого нейродегенеративного заболевания, например, болезни Пика, деменции с тельцами Леви, болезни

Паркинсона или же деменции, обусловленной нормотензивной гидроцефалией. Возможны также случаи "микстов", например, сочетанной альцгеймеровско-сосудистой деменции или сочетание болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Тем не менее, от половины до трех четвертей пациентов с синдромом МКС сохраняют на протяжении четырехлетнего периода исходный уровень когнитивного снижения или даже могут, хотя и редко, проделывать путь к выздоровлению (до соответствующей возрастной нормы). По мнению С.И. Гавриловой (2003), в последнем случае можно предполагать, что исходно имела место гипердиагностика, т.е. ложная идентификация синдрома мягкого когнитивного снижения, тогда как на самом деле кажущийся когнитивный дефицит был обусловлен иным заболеванием, например, депрессией, тревожным расстройством, соматогенной астенией, медикаментозной интоксикацией или стрессогенным нарушением, которые остались нераспознанными.

В настоящее время для диагностики синдрома МКС рекомендуется пользоваться следующими операциональными критериями:

-жалобы больного на легкое снижение памяти, подтверждаемые объективно (обычно членами семьи или коллегами), в сочетании с выявляемыми при обследовании пациента признаками легкого когнитивного снижения по крайней мере в тестах на исследование памяти или тех когнитивных сфер, которые обычно явно нарушаются при БА;

-признаки когнитивного дефицита соответствуют 3-й стадии по шкале Global Deterioration Scale (GDS) и оценке 0,5 по шкале Clinical Dementia Rating (CDR);

-диагноз деменции не может быть поставлен;

-повседневная активность пациента остается сохранной, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной или профессиональной деятельности.

В структуре синдрома мягкого когнитивного снижения (МКС) проявления легкой дефицитарности выявляются более чем в одной из когнитивных сфер: например, пациент может растеряться или потеряться, путешествуя в незнакомых местах, сотрудники замечают, что ему стало труднее справляться с наиболее сложными видами профессиональной деятельности, близкие замечают появившиеся трудности в нахождении слов и вспоминании имён. Больные плохо запоминает прочитанное, могут иногда потерять или забыть, куда положили ценные вещи. При тестировании выявляется дефицитарность внимания, тогда как собственно нарушения памяти можно обнаружить только при достаточно интенсивном тестировании. При этом больные нередко отрицают имеющиеся нарушения, а при выявлении несостоятельности в выполнении тестов часто реагирует симптомами тревоги.

В разграничении возрастного снижения памяти (age associated memory impairment - AAMI), мягкого когнитивного снижения и БА могут помочь следующие критерии. При нормальном старении сам пожилой человек жалуется на ухудшение памяти по сравнению с той, которой он обладал в молодости. Тем не менее, проблемы в повседневной жизни, связанные с "плохой" памятью обычно отсутствуют, а при тестировании памяти пациентам явно помогают подсказки и повторение (Crook Т. et al., 1986).

При мягком когнитивном снижении обнаруживаются не только нарушения памяти, но и легкий дефицит других познавательных функций. При обследовании больному помогают повторение и записи, а подсказка дает мало пользы. О нарушениях памяти сообщает не только больной, но и информант из его ближайшего окружения (родственник, друг, сослуживец), который отмечает ухудшение в выполнении сложных видов повседневной деятельности, а иногда и присутствие признаков тревожности или «отрицание» пациентом имеющихся когнитивных расстройств. В отличие от этого у больных с установленным диагнозом «болезнь Альцгеймера» даже на стадии начальной (мягкой) деменции обнаруживаются явно выраженные

нарушения памяти и других когнитивных функций, которые ухудшают повседневное функционирование пациента, причем нередко присутствуют также те или иные психопатологические и поведенческие симптомы (Гаврилова С.И., 2003, 2005).

По предложению R.C. Petersen (2002) были выделены три основных клинических варианта синдрома МКС: 1)амнестический (встречается наиболее часто), в клинической картине которого преобладают нарушения памяти на текущие события; у значительной части таких пациентов развивается в дальнейшем болезнь Альцгеймера; 2)синдром МКС с множественной легкой когнитивной недостаточностью; он может встречаться на начальных стадиях различных заболеваний головного мозга, в том числе, при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, лобно - височной дегенерации и др.); 3)синдром МКС с избирательным нарушением какой-либо одной когнитивной функции при сохранности функции памяти; этот наиболее редкий вариант синдрома может быть дебютом первично прогрессирующей афазии или вариантом болезни Альцгеймера. В последующем, с учетом нейропсихологического профиля, R.C. Petersen (2004г.) выделил четыре основных типа синдрома МКС: 1 )амнестический монофункциональный тип - с избирательным нарушением памяти; 2)амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушения памяти и других когнитивных нарушений; 3)мультифункциональный тип без нарушения памяти, характеризующийся множественными когнитивными нарушениями при относительно сохранной памяти; 4)монофункциональный тип без нарушения памяти с вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Однако до сих пор нет полной ясности в вопросе о критериях каждого из вариантов синдрома, описанных R.C. Petersen, как и данных об их прогностической значимости.

В связи с разработкой новых методов терапии, направленных на коррекцию базисных механизмов ослабоумливающего процесса (например, антиамилоидные стратегии терапии) и благодаря достижениям нейронаук в

изучении патогенетических механизмов болезни Альцгеймера, вопрос о возможности доклинической диагностики деменции на той стадии, когда диагноз собственно деменции (даже мягкой) еще не может быть поставлен, встал перед врачами и исследователями со всей остротой.

Подтверждением того, что первичный нейродегенеративный процесс при БА имеет «немую» доклиническую стадию, в период которой диагноз собственно болезни ещё невозможно поставить, служат данные нейрогистологических исследований, выполненных в 90-е годы прошлого столетия. Н. Braak и Е. Braak (1996) идентифицировали 6 стадий нейрофибриллярных изменений, соответствующих нарастающей тяжести когнитивного дефицита при БА и провели сопоставление прижизненных психометрических данных с выраженностью и распространенностью нейрофибриллярной патологии. При аутопсийном исследовании они обнаружили, что даже у когнитивно нормальных пожилых имеются нейрофибриллярные клубки (НФК), которые представлены минимально и имеются только в энториальной коре и гиппокампе. У пациентов с начальным (мягким) когнитивным снижением можно обнаружить уже не только возрастание плотности НФК в медиальных отделах височных долей и гиппокампе, но и нейритические бляшки. Таким образом, для пожилых людей с МКС характерны те же классические нейропатологические маркеры, что и для пациентов с БА, с тем различием, что нейрофибриллярная патология и нейритические бляшки при БА становятся более многочисленными и распространяются также и на височно-теменные и лобные неокортикальные структуры.

Тем не менее, без тщательного клинического анализа периода, предшествовавшего развитию явных симптомов БА, часто очень трудно понять, действительно ли у пожилого человека, испытывающего легкие нарушения памяти, развивается БА или жалобы на забывчивость не что иное, как нормальное возрастное снижение памяти.

По мнению специалистов в настоящее время диагностировать болезнь Альцгеймера на начальном (доклиническом) этапе не представляется возможным. Сегодня пока ещё отсутствуют надежные специфичные диагностические маркеры БА. Такой диагностический биохимический маркер, как повышение в ликворе концентрации тау-протеина, при одновременном снижении концентрации /3-амилоида 1-42, обладает хорошей диагностической чувствительностью (88,5%) и специфичностью (90%) у больных с умеренной и тяжелой стадией БА (Okamura N. и др., 2002). Но на ранней стадии БА - стадии мягкой деменции - он дает значительное перекрытие с результатами соответствующих измерений у пожилых людей без деменции. Тем более эти тесты будут иметь весьма сомнительную ценность для идентификации лиц с преклинической стадией болезни.

В последние годы в диагностике синдрома МКС стал использоваться широкий спектр методов исследования, среди которых важное место занимают нейрорадиологические методы. Быстрое развитие нейрорадиологических методов в исследования головного мозга вселяет надежду на то, что именно они могут обеспечить разработку маркеров БА на преклинических стадиях заболевания. Как предполагается, ряд структурных и функциональных методик нейровизуализации могут обладать качествами, предъявляемыми к идеальному маркеру БА, т.е. коррелировать с тяжестью развития заболевания и быть чувствительными к основным патологическим процессам при БА, как на стадиях клинически выраженной деменции, так и на преклинической стадии (Petrella J.R.,Coleman R.E., Doraiswamy P.M., 2003, Божко O.B., Гаврилова С.И., 2006).

Для выявления изменений, которые могут оказаться значимыми в процессе последующего развития БА наибольший интерес представляют исследования пациентов с МКС и асимптоматических пациентов с генетическими факторами риска БА. На базе структурной магнитно- резонансной томографии (МРТ) развиваются количественные методики анализа структур, в первую очередь страдающих при БА. Jack C.R., Petersen

R.C. и Xu Y.C. (1997, 1998) показали, что при синдроме МКС объем гиппокампа и энториальной коры меньше, чем для соответствующей возрастной нормы. Среди пациентов с МКС более быстрое развитие признаков БА было выявлено у пациентов с меньшим объемом гиппокампа (Johnson К.A., Jones К., Holman B.L., и др., 1998).

Наиболее интересными представляются динамические исследования с измерением объема гиппокампа с промежутком в несколько лет. По данным C.R. Jack, R.C.Petersen, Y.C. Xu и др. (1999) степень уменьшения объема гиппокампа была больше у пациентов с развившимся в период между исследованиями когнитивным снижением. У асимптоматических пациентов носителей генов, ответственных за раннее развитие БА, N.C. Fox, W.R. Crum, R.I. Scahill и др. (2001) показали прогрессирующее уменьшение объема коры медиальных височных долей. У этих пациентов клинические признаки заболевания развились через 5-8 лет. Предполагается, что в будущем проспективные исследования такого рода будут проводиться с целью предсказать последующее развитие деменции и оценить эффективность терапии в группе риска по БА, особенно у пациентов с МКС (Klunk W.E., Panchalingam К., Moosy J. и др., 1992; Jack C.R., Petersen R.C., Xu Y. и др., 2000).

Функциональные методы исследования головного мозга, возможно, имеют больший потенциал для раннего выявления БА, поскольку функциональные изменения начинаются задолго до первых клинических проявлений и до возникновения структурных изменений.

Наиболее значимые данные для раннего выявления БА к настоящему времени получены при исследовании процессов метаболизма в головном мозге. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) при изучении метаболизма глюкозы в головном мозге проводится с внутривенным введением радиоактивного препарата 18-фтор-деоксиглюкозы (ФДГ). ПЭТ выполняется в состоянии покоя, так и при когнитивной нагрузке.

S. Minoshima, В. Giordani, S. Berent и др. (1997) при исследовании 23 пациентов с синдромом МКС, у восьми из которых через 3,3 года развились признаки БА, выявили статистически значимое снижение уровня метаболизма глюкозы, хотя и менее выраженное, чем у пациентов с БА. Возможно, что генетические факторы риска определяют снижение уровня метаболизма глюкозы. A.M. Kennedy, R.S. Frackowiak, S.K. Newman и др. (1995) показали, что уровень метаболизма глюкозы у асимптотических субъектов с е4 allele аполипопротеина, генетическим фактором риска для большинства случав поздней БА, был ниже, чем у пациентов с е2, еЗ аллелями (Killiany R.J., Gomez-Isla Т., Moss M. и др., 2000). A. Drzezga, Y.U. Lautenschlage, S. Menoshima и др.(2001) при выполнении ФДГ-РЕТ пациентам с синдромом МКС с интервалом в 1 год обнаружили, что у тех пациентов, у которых в течение этого времени заболевание прогрессировало до стадии мягкой деменции, при первом исследовании уровень метаболизма глюкозы был ниже по сравнению с теми, чей когнитивный статус не изменился.

Методом, исследующим содержание метаболитов в головном мозге, является магнитно-резонансная спектроскопия (MPC). Протонная MPC позволяет in vivo оценить содержание N-ацетиласпартата (NAA), глютамина, и глютамата, мио-инозитола, глицина, холина, креатина. Считается, что NAA является маркером нейрональной функции (Courtney S.M., Ungerleider L.G., Keil К. и др., 1997; Drzezga A., Lautenschlage Y.U., Menoshima S. и др., 2001). При БА снижение содержания NAA наблюдается в тех областях мозга, в которых происходит утрата нейронов, и согласуется с распределением нейрофибриллярной патологии (Miller B.L., Moats R.A., Shonk Т. и др., 1993; Kwo-On-Yuen P.F., Newmark R.D., Budinger T.F. и др., 1994; Talbot P.R., Lloyd J.J., Snowden J.S. и др., 1998; Mc Kelvey R, Bergman H., Stern J. и др., 1999; Small G.W., Ercoli L.M. Silverman D.H. и др., 2000). Этот факт может быть использован в качестве раннего признака заболевания и оценки его динамики. Отличается от нормы и содержание мио-инозитола (Minoshima S.,

Giordani В., Berent S. и др., 1997; Huang W., Alexander G.E., Chang L. и др., 2001; Kantarci К., Jack C.R., Xu Y.C. и др., 2001). Его пик на MP спектре (положение пиков на MP спектре характеризует химический состав, ширина пиков отражает характерное для ткани время поперечной релаксации Т2, площадь под резонансной кривой пропорциональна протонной плотности и по ней вычисляется концентрация метаболитов) составлен глиальным метаболитами, которые ответственны за уровень осморегуляции (Chen J.G., Charles Н.С., Barboriak D.P. и др., 2000). Считают, что подъем пика мио- инозитола связан с глиальной пролиферацией и астроцитарной активацией при БА (Fox N.C., Crum W.R., Scahill R.I. и др., 2001; Huang W., Alexander G.E., Chang L. и др., 2001; Kantarci К., Jack C.R., Xu Y.C. и др., 2001). У лиц из группы риска по БА результаты MPC исследований показали, что уровни NAA и мио-инозитола находятся между нормой и пациентами БА (Petersen R.C.,2000).

Другим фактором, значительно изменяющимся при БА, является мозговой кровоток. Изучение параметров мозгового кровотока проводится методами ОФЭКТ и перфузионной МРТ.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) - это радиоизотопный метод, используемый для оценки регионарного мозгового кровотока. Исследование проводится с 99мТс - ГМПАО (гексаметилпропиленаминооксим - радиофармпрепаратом, способным проникать через неповрежденный гематоэнцефалический барьер). Препарат накапливается в головном мозге пропорционально мозговому кровотоку и сохраняет стабильный уровень концентрации радионуклида в течение времени, достаточного для проведения ОФЭКТ. Данные ОФЭКТ при МКС противоречивы. К.А. Johnson, К. Jones, B.L. Holman и др. (1998) выявили снижение гемоперфузии при МКС в медиальных отделах височных долей и поясной извилине у тех пациентов, у которых через 1-2 года развились признаки Б А. Эти же авторы показали снижение по сравнению с контрольной группой перфузии в области гиппокампа у асимптоматических лиц с мутацией в гене PS-1 (Johnson К.А., Lopera F., Jones К. и др., 2001). Однако в другом исследовании (McKelvey R., Bergman H., Stern J. и др., 1999) у пациентов с синдромом МКС при 3-х летнем наблюдении не было выявлено корреляции между данными ОФЭКТ и изменением клинического статуса.

Исследования в группе пациентов с синдромом МКС дали неоднозначные результаты повышения (Bozzali M., Franceschi M., Falini A. и др., 2001) или наоборот, понижения (Snowdon D.A., Kemper S.J., Mortimer J.A. и др., 1996; Smith C.D., Andersen A.H., Kryscio R.J., и др., 1999) уровня активации кровотока головного мозга при сравнении с нормой. Авторы исследований, в которых наблюдалось повышение кровотока в зонах активации, объясняли это в терминах компенсаторной гипотезы, согласно которой для выполнения задания пациентам требуются большие когнитивные усилия при сравнении с группой нормы, поэтому при выполнении заданий, превышающих компенсаторные возможности происходит снижение уровня активации (Bozzali M., Franceschi M., Falini A. и др., 2001).

К сожалению, в настоящее время в медицинской практике методы нейровизуализации, кроме структурных МРТ и KT остаются малодоступными, их применение при БА ограничено исследовательскими целями.

В последние два десятилетия были достигнуты принципиальные успехи в выяснении молекулярно-генетических основ развития БА и некоторых других деменций. Обнаружен ген, мутации в котором вызывают наиболее ранние и распространенные семейные формы БА, - пресенилин-1 (PSN-1). Выявлены мутации в гене, ответственном за более редкие семейные формы БА (пресенилин-2 - PSN-2) и в гене амилоидного предшественника (АРР) и синдромальные формы деменций (Рогаев Е.И., 1999). Появление таких мутаций характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других генотипических факторов и факторов среды. Идентифицирован также

ген, полиморфный вариант которого является фактором риска при спорадических формах БА, - аполипопротеин Е (АроЕ). Патологический эффект этого гена зависит от эпигенетических факторов. Ген аполипопротеина Е (АроЕ) расположен на 19-й хромосоме и является ключевым белком липид-транспортной системы. Он играет центральную роль в транспорте холестерина и регуляции его уровня в крови, а также участвует в синтезе липопротеинов в различных тканях (Mahley R.W., 1988; Beisiegel U., Weber W., Ihrke G. и др., 1989). Основная физиологическая роль белка АроЕ связана с его способностью с высокой аффинностью (аффинность - мера прочности связывания активных зон с реакционноспособными группами) ассоциировать с рецепторами липопротеинов очень низкой плотности, с одной стороны и с множеством классов липопротеинов - с другой (Mahley R.W., 1995). Полиморфизм гена АроЕ хорошо изучен и наиболее изученным является полиморфизм в 4-м экзогене АроЕ. Он представлен в популяции тремя аллельными вариантами - 2,3, 4. Наиболее распространенный из них - еЗ. Он присутствует у 70-80% европейцев. Частоты 2 и еЗ составляют 7-10% и 15% соответственно (Roses A.D., 1995; Corbo R.M., Scacchi R., 1999; St. George-Hyslop P.H., 2000). В настоящее время полиморфизм в гене является наиболее общим фактором риска развития поздней формы БА. В некоторых исследованиях был обнаружен дозозависимый эффект в генотипе в4 АроЕ аллеля. Доказано, что при увеличении возраста шанс людей остаться здоровыми уменьшается с увеличением у них числа копий в4 аллеля. Так для носителей генотипа еЗ/в4 он составляет около 40%, а для носителей генотипа 4/4 - только 20%. (Corbo R.M., Scacchi R., 1999; Saunders A.M., Strittmatter W.J., Schmechel D. и др., 1993; Rebeck G.W., Reiter J.S., Strickland К. и др., 1993). Установлено также, что с увеличением числа копий в4 в генотипе возраст начала заболевания уменьшается (Corder Е. N. et al., 1993). Однако наличие в4 аллеля в генотипе АроЕ является только фактором риска, но не необходимым или достаточным фактором для развития БА. По некоторым оценкам, вклад

АроЕ в4 аллеля в генетический риск БА составляет от 45 до 60% (Коровайцева Г.И., 2001). Обнаружение мутаций в пресенилинах и других генах впервые позволило поставить вопрос о доклинической диагностике БА.

В настоящее время отсутствуют и надежные специфические тесты для отграничения прогрессирующего когнитивного снижения, обусловленного развивающейся БА, от нормального когнитивного старения (Knopman D.S., 2003).

Предположительно идентификация среди пожилых людей с синдромом МКС будущих пациентов с БА, может быть усовершенствована с помощью нейропсихологического исследования, основанного на методике проф. А.Р. Лурии, а также с помощью их психопатологического исследования. Первый тезис может быть подкреплен результатами четырехлетнего проспективного нейропсихологического исследования когорты из 40 пожилых людей, исходно соответствовавших критериям синдрома мягкого когнитивного снижения (Рощина И.Ф., Гаврилова С.И., Жариков Г.А. и др., 2003). По данным авторов, через 4 года наблюдения 25 % от общего числа включенных в исследование пациентов с синдромом МКС достигли уровня мягкой деменции и получили диагноз БА. Анализ исходной структуры нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций (ВПФ) у больных, проделавших отрицательную динамику, и у пациентов, когнитивный статус которых остался стабильным, показал наличие существенных различий между этими группами. У лиц с отрицательной динамикой когнитивного статуса наблюдался регуляторный тип нарушений ВПФ - т.е. исходный синдром нарушения ВПФ характеризовался преимущественными признаками дефицитарности со стороны III блока мозга с нарушением процессов программирования и контроля за деятельностью, свидетельствующих о патологической стигматизации лобных структур. Несколько реже имел место сочетанный тип нарушений ВПФ, определяющийся сочетанием нарушений со стороны I блока мозга (глубинные структуры), отвечающего за динамическое обеспечение деятельности, и упомянутыми выше симптомами со стороны III блока мозга, то есть этом случае речь шла о вовлечении в патологический процесс как лобных, так и глубинных структур мозга.

В группе лиц без негативной когнитивной динамики исходный нейропсихологический синдром нарушений ВПФ определялся либо симптоматикой со стороны I блока мозга (нейродинамический тип), либо симптомами со стороны теменных структур субдоминантного полушария в виде легких пространственных нарушений.

Хотя эти данные носят пока предварительный характер (из-за относительно небольшого числа наблюдений), можно полагать, что нейропсихологическое исследование когнитивного статуса больных с синдромом МКС, основанное на использовании адаптированной методики А.Р. Лурии (Рощина И.Ф., Жариков Г.А., 1998), может быть весьма ценным инструментом для оценки прогноза этого синдрома и соответственно для выявления в этой когорте пациентов с доклинической стадией БА.

По мнению С.И. Гавриловой (2003), существенным подспорьем при идентификации больных с возможной продромальной стадией БА может стать использование психопатологического подхода (а не только психометрического). Доказательством этого предположения могут служить данные ретроспективного психопатологического анализа доклинического течения болезни у пациентов с диагностированной уже БА. По результатам исследований, выполненных в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН, удалось установить не только длительность доклинического этапа течения при различных вариантах БА, но и описать его психопатологические особенности при различных клинических формах заболевания.

По данным Я.Б. Калына (1990), на доклиническом этапе БА с поздним началом (сенильная деменция альцгеймеровского типа) наряду с легкими мнестическими расстройствами отчетливо выявляются следующие психопатологические нарушения: так называемая трансиндивидуальная сенильная перестройка личности (или сенильноподобный характерологический сдвиг) с появлением не свойственных ранее больным черт ригидности, эгоцентризма, скупости, конфликтности и подозрительности или резкое, иногда карикатурное заострение характерологических черт. Возможна также нивелировка личностных особенностей и появление аспонтанности; нередко у будущих пациентов с сенильным типом БА наблюдается необычайно яркое "оживление" воспоминаний далекого прошлого.

По данным Н.Д. Селезневой (1990), для доклинического этапа пресенильного типа БА наряду с начальными мнестическими расстройствами характерны очень легкие и непостоянные номинативные речевые нарушения или элементы нарушений конструктивного и моторного компонента праксиса, а также психопатоподобные личностные расстройства. При этом на доклиническом этапе БА эти начальные симптомы, которые Э.Я. Штернберг (1977) называл «прообразами будущих корковых очаговых расстройств», могут выявляться только эпизодически, главным образом в ситуации стресса, волнения или на фоне соматогенной астении.

Приведенные данные говорят о том, что квалифицированное психопатологическое исследование лиц с легкими когнитивными нарушениями может выявить ранние психопатологические симптомы, характерные для БА, которые можно рассматривать как предикторы прогрессирования когнитивного дефицита, что в свою очередь повышает вероятность идентификации больных с доклинической стадией течения БА.

Диагностическими признаками, свидетельствующими о том, что синдром МКС может быть началом БА, также служат:

присутствие генотипа аполипопротеина Е4, который, однако, не обнаруживается постоянно и во всех исследованиях;

признаки атрофии гиппокампа, выявляемые с помощью МРТ (Petersen CR, 2001). Исследование объема головки гиппокампа позволяет дифференцировать представителей контрольной группы от пациентов с синдромом МКС: процесс дегенерации начинается с головки гиппокампа; затем атрофия распространяется на тело и хвост гиппокампа, когда и поражаются когнитивные функции;

- функциональная визуализация (Portet F., 2001): у пациентов с синдромом МКС наблюдается пониженное кровоснабжение височно-теменно-гиппокампальной области, что считается прогностическим фактором, свидетельствующим в пользу прогрессирования дегенерации, ведущей к деменции.

Хотя многие вопросы, касающиеся как распознавания синдрома МКС, так и определения его нейропатологической основы, остаются сегодня открытыми, тем не менее, в разных странах мира уже в настоящее время выполняется ряд клинических исследований, направленных на изучение возможности замедления прогрессирования этого синдрома до клинической стадии БА.

Лекарственная терапия синдрома МКС представлена несколькими потенциальными возможностями, которые основаны в основном на терапевтических стратегиях применяемых сегодня для лечения БА (в основном - это ингибиторы ацетилхолинэстеразы), хотя их применение по этому показанию еще не регламентировано. Ведутся, кроме того, многоцентровые проспективные (США, Франция) исследования также с применением стандартизованных препаратов Гинкго Билоба, противовоспалительных нестероидных средств, а также агентов, направленных на коррекцию процессинга бета-амилоида с помощью блокирования бета-секретаз. Начаты исследования превентивной терапии БА с помощью эстрогенов, статинов - препаратов, снижающих уровень холестерина в крови и препаратов с нейротрофическим и нейропротективным действием.

В заключение необходимо отметить, что используемые сегодня методологические подходы (психометрический в сочетании известными непрямыми объективными маркерами) дают большую степень «перекрытия» когнитивных показателей между нормой и патологией и поэтому вряд ли могут служить надежными методами дифференциации стабильного и прогрессирующего (до деменции) вариантов мягкого когнитивного снижения. Для решения проблемы ранней (доклинической) диагностики болезни Альцгеймера необходима организация проспективных исследований с использованием для динамической оценки состояния лиц с синдромом МКС следующих мультидисциплинарных подходов: психопатологического и психометрического; системного нейропсихологического; молекулярно- генетического и биохимического (с использованием новых диагностических маркеров, желательно определяемых в сыворотке крови, а не в ликворе), а также - усовершенствование функциональных нейровизуализационных подходов. Можно предполагать, что комплекс исходных параметров, установленных с помощью упомянутых методов позволит разработать значительно более надежные и специфические критерии (или диагностический алгоритм) для доклинической диагностики болезни Альцгеймера, нежели те, которыми оперирует современная концепция МКС.

Общая характеристика клинического материала и методов исследования

Материалом для исследования послужила когорта пациентов в возрасте от 50 до 80 лет, обратившихся в амбулаторно-консультативное подразделение научно-методического центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств (руководитель - профессор Гаврилова С.И.) ГУ НЦПЗ РАМН (директор - академик РАМН, профессор Тиганов A.C.), соответствовавших современным критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment - MCI). Пациенты наблюдались и обследовались в период с 2003 по 2006 год, получали консультативную помощь или курсовую терапию по показаниям.

В соответствии с международным консенсусом (Petersen R.C., Touchon J., 2004) для диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (МКС) вне зависимости от его нозологической принадлежности необходимо наличие совокупности следующих операциональных критериев: 1)жалобы больного на снижение памяти, подтверждаемые информантом и объективно выявляемые признаки легкого когнитивного снижения по результатам тестов; 2)выраженность когнитивного дефицита должна соответствовать 3 стадии по шкале общего ухудшения когнитивных функций (Global Deterioration Scale - GDS (Reisberg В., 1982) и оценке 0,5 по шкале тяжести деменции (Clinical Dementia Rating - CDR (Morris J.C., 1993); 3)диагноз деменции не может быть поставлен; 4)повседневная деятельность пациента должна оставаться сохранной, хотя возможно легкое ухудшение в наиболее сложных видах повседневной и/или профессиональной активности.

В соответствии с критериями шкалы GDS идентифицировать 3-ю стадию, соответствующую диагностическим критериям синдрома МКС, можно при наличии признаков легкого функционального дефицита более чем в одной из когнитивных сфер, отмечаемых самим больным и подтвержденных объективным информантом (лицом из ближайшего окружения пациента, знавшим больного в течение нескольких лет до появления упомянутых признаков когнитивных нарушений). О наличии легкой когнитивной недостаточности можно судить, например, по данным анамнеза: например, при наличии объективных сведений о том, что больной (больная) может потеряться в незнакомой местности; если по мнению сотрудников, он (она) стал(а) хуже справляться со своими обязанностями, стал(а) забывать имена и другие слова, плохо запоминать содержание прочитанных книг и это замечают окружающие; при указании на то, что он (она) может потерять какой-либо важный предмет (например, ценности или документы) или положить их в необычное место.

В соответствии с критериями СБЛ - 0,5 (стадия сомнительной деменции), соответствующая диагностическим критериям синдрома МКС, необходимо выявление следующих признаков: нарушение памяти в виде постоянной легкой забывчивости, неполного воспроизведения событий; легкое нарушение ориентировки во времени, при сохранности ориентировки в окружающем и собственной личности; легкое нарушение суждений и логических конструкций: легкие трудности в решении задач, определении сходства и различий; легкие нарушения социальных взаимодействий; легкие нарушения сложных видов повседневной активности, например, в реализации интеллектуальных видов хобби и интеллектуальной деятельности или усложненных видах бытовой активности, но при отсутствии каких-либо нарушений в самообслуживании и в возможности независимого проживания.

В адаптированной версии МКБ - 10 (1994), применяемой на территории Российской Федерации, к сожалению, отсутствует отдельная рубрика для синдрома МКС. Наиболее близкой к диагностическим критериям синдрома МКС является рубрика «Лёгкое когнитивное расстройство» (Б 06.7), которую, однако предлагается применять только в связи с уточненным соматическим нарушением. По МКБ-10 «Лёгкое когнитивное расстройство» определяют как нарушение когнитивного функционирования на протяжении большей части времени (в течение, по крайней мере, двухнедельного периода), о чем сообщается больным или надежным информантом; расстройство проявляется затруднениями в одной из следующих сфер: 1)обучение новому материалу, 2)память (например, воспроизведение), 3 концентрация внимания, 4)мышление (например, замедление), 5)речь (например, легкое нарушение понимания и трудность в подборе слов и пр.); нарушение или снижение продуктивности по нейропсихологическим или психометрическим тестам. Ни один из перечисленных симптомов не должен быть настолько выраженным, чтобы можно было диагностировать деменцию. Данное расстройство предлагается отдифференцировать от органического амнестического снижения, делирия, постэнцефалического синдрома, посткоммоционного синдрома или хронического когнитивного нарушения в связи с использованием психоактивных средств.

Критерии включения больных в настоящее клиническое исследование были следующими: 1) возраст от 50 до 80 лет; 2) соответствие международным критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment - MCI, Petersen R.C., Touchon J., 2004r.); 3 Соответствие критериям «сомнительной» деменции по шкале тяжести деменции (CDR- 0,5) и 3 стадии по шкале GDS; 4)невозможность квалифицировать эти нарушения как синдром деменции; 5 Соответствие критериям диагностики синдрома легкого когнитивного расстройства по МКБ - 10 (F 06.7), однако, в отсутствие соматического нарушения или заболевания, которое может быть причиной развития у пожилого человека когнитивной недостаточности; 6)оценка по мини-тесту оценки психического состояния (Mini-Mental State Examination (MMSE) в пределах от 26 до 30 баллов. Критериями исключения являлись: 1) синдром деменции; 2) наличие любой сопутствующей патологии, интоксикации или системного заболевания, которые могли влиять на состояние когнитивных функций (органная недостаточность, метаболические нарушения, лекарственная или химическая интоксикация), тяжелые соматические заболевания, выраженные церебрально-сосудистые расстройства, витаминная недостаточность (В 12 и фолиевая кислота), гипофункция щитовидной железы, церебральные заболевания инфекционной и иной этиологии, рассеянный склероз, опухоль мозга, нормотензивная гидроцефалия, тяжелая черепно-мозговая травма и др.; 3) наличие признаков помрачения сознания; 4) эндогенное психическое заболевание (шизофрения, маниакально - депрессивный психоз, депрессивный эпизод); умственная отсталость, хронический алкоголизм. Для выполнения поставленных задач в работе использовались следующие методы: 1 )клинико-психопатологический, 2)клинико-катамнестический, 3 )психометрический, 4) нейропсихологический, 5) молекулярно-генетический (определение АроЕ4 генотипа), 6) нейроинтраскопический - МРТ-исследование головного мозга, 7) сомато - неврологическое обследование.

Первичная и динамическая оценка психического состояния пациентов проводилась с использованием клинико-психопатологического и клинико- катамнестического методов. В качестве инструментов исследования также использовалось стандартизированное интервью, направленное на сбор данных о структуре личности и предшествующей соматической и психической патологии у пациента. Анамнестические сведения о наиболее ранних признаках когнитивной недостаточности, имевших место до включения больных в когорту наблюдения, восстанавливались ретроспективно на основании анамнестических данных, полученных со слов больного и 1-2-х объективных информантов, и посредством обязательного ознакомления со всей имеющейся медицинской документацией (амбулаторные карты поликлиник, выписки из историй болезни соматических стационаров).

Клиническая характеристика когорты пациентов

Круг психопатологических расстройств у пациентов, включенных в исследование в соответствии с критериями диагностики синдрома МКС, представлен широким спектром легких когнитивных нарушений, в целом соответствующих наиболее ранним симптомам болезни Альцгеймера (БА), а также расстройствами непсихотического уровня, включающими аффективные, псевдоневрастенические и психопатоподобные нарушения.

В соответствии с анамнестическими данными первые симптомы когнитивного снижения выявлялись у пациентов в широком возрастном диапазоне: в возрасте 45 - 76 лет. Клиническая картина синдрома МКС у всех пациентов характеризовалась неглубоким уровнем когнитивных расстройств, которые охватывали не только функцию памяти, но также в той или иной мере иные сферы когнитивной деятельности, в том числе функции речи (дисфазия), праксиса (диспраксия), оптико-пространственной деятельности, а также счета, чтения, письма, внимания и собственно интеллектуальной (аналитико-синтетической деятельности). Нарушения памяти (дисмнезия).

Долговременная память у обследованных, как правило, оставалась сохранной. Пациенты правильно ориентировались в датах, последовательно воспроизводили события собственной жизни и знаменательные исторические события. Только 2 из 40 лиц, включенных в когорту, затруднились в воспоминаниях о важных исторических событиях, например, ответить на вопрос о том, в каком году состоялся распад СССР, был ГКЧП и т.п., однако они могли предположительно назвать временной промежуток, относительно близкий к реальному периоду, в котором эти события происходили. Хорошо упроченные знания и навыки (например, школьные), сведения о родственниках или друзьях также не были нарушены.

Память на события относительно недавнего прошлого (недельной, месячной давности) также в целом оставались сохранной. Пациенты могли детально рассказать, чем занимались, с кем встречались, какие события происходили в их жизни в недавнем прошлом.

В то же время все пациенты отмечали снижение памяти на текущие события, что подтверждали и информаторы из их ближайшего окружения. Больные часто забывали, куда положили ключи, кошелек с деньгами, очки. Посещая магазины, не могли вспомнить о необходимых покупках, из-за чего были вынуждены посещать магазины повторно или им требовалось перед посещением магазина составлять перечень необходимых покупок. Пациенты могли оставить сумку на прилавке, вспоминая об этом только при напоминании продавцов или после возвращения домой. Иногда забывали выключить газ на кухне, из-за чего сжигали кастрюли, вспоминая о приготавливаемой еде только при появлении запаха подгоревшей пищи. Родственники отмечали, что пациенты по несколько раз рассказывали одно и то же и только при сделанных им замечаниях вспоминали, что об этом уже говорили. Или просмотрев утренний выпуск новостей по телевизору, уже к вечеру не могли сообщить, о каких событиях шла речь. Однако пациенты хорошо запоминали телепередачи о каких-либо личностно значимых для них событиях, о крупномасштабных катастрофах или о трагических случаях, которые вызывали сильную эмоциональную реакцию. Пациенты лучше запоминали новую информацию, если она обсуждалась с родственниками и/или знакомыми. То же происходило и при прочтении газет и журналов. Однако, если прочитанная информация не вызвала ответную эмоциональную реакцию, то она быстро забывалась.

Пациенты сообщали, что после прочтения более половины казавшейся им новой книги, они нередко обнаруживали, что ранее уже читали её. Или же, прочитав книгу до середины, не могли пересказать, о чем велось повествование в начале. Причем такие выпадения из памяти случались не только при чтении развлекательной современной литературы, но и при чтении классических художественных произведений. Некоторые из пациентов, прочитав утром газеты, уже к вечеру не могли пересказать содержание описанных событий и поэтому перечитывали статьи вновь. Вследствие появившихся трудностей запоминания у пациентов, ранее много читавших снижался интерес к чтению.

Как сами пациенты, так и их родственники отмечали, что они стали запоминать хуже даты или подробности событий. Если было нужно усвоить новую информацию, то существенно увеличивалась длительность заучивания. В частности, при заучивании стихотворений, профессиональных инструкций или инструкций по обращению с новой бытовой техникой, существенно увеличивалось время, необходимое для прочтения, понимания и заучивания текста, требовалось многократное повторение, для закреплений новых знаний или навыков. При этом в большей мере нарушалось запоминание вербальной информации, а не действий. В то же время все обследованные пациенты правильно ориентировались во временных параметрах, всегда правильно называли текущую дату (число, месяц, день, недели, год). Пациенты практически никогда не ошибались в датах и времени визита к врачу.

Все пациенты отмечали появление трудностей в усложнённых (нестандартных) видах деятельности, вследствие чего, например, домохозяйкам для приготовления блюд с более сложной или нерутинной кулинарной рецептурой требовалось предварительно просматривать свои записи или кулинарные книги.

По словам родственников, пациенты при приготовлении пищи начинали все чаще использовать блюда с более простой рецептурой или полуфабрикаты, либо сверялись с кулинарной книгой или со своими прошлыми записями. Им всё чаще случалось забывать посолить пищу, добавить приправы или, наоборот, они могли сделать это несколько раз, пересаливая пищу. В отличие от недавнего прошлого не могли запомнить новые телефонные номера, пользовались записями при необходимости позвонить. Каких-либо трудностей со стиркой белья у пациентов обычно не было, они продолжали успешно пользоваться автоматическими стиральными машинами. Однако, при приобретении новой (особенно более сложной) бытовой техники у пациентов отмечались трудности в её освоении. В профессиональной деятельности с особыми трудностями пациенты сталкивались при необходимости освоения персонального компьютера. На освоение приходилось тратить очень много времени (недели или даже месяцы) и далеко не всегда им удавалось овладеть этой техникой или они могли выполнять только самые простые операции. Из-за трудностей в освоении компьютера один из пациентов был вынужден оставить работу, а часть пациентов (5 человек) при необходимости выполнить работу с использованием компьютера прибегали к помощи родственников или других помощников. Два пациента были вынуждены из-за этого перейти на график частичной занятости.

Динамика когнитивных и психопатологических симптомов по данным клинического обследования

Проспективный период наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС составил 2 года. В течение этого периода пациенты обследовались каждые полгода в Центре по изучению БА с проведением психометрического тестирования, клинического и нейропсихологического обследования. Однако в настоящей работе мы ограничились только анализом данных обследования пациентов с применением указанных методических подходов через 2 года наблюдения. За этот период 4 человека выпали из исследования по причинам немедицинского характера. Поэтому анализ данных двухлетнего катамнеза основан на динамике состояния и соответствующих параклинических показателей 36 пациентов.

По данным оценки состояния этих пациентов спустя 2 года от момента первичного обследования были выделены 2 группы: 1 группа («стабильная») состояла из 23 (63,9 % от числа обследованных через 2 года) пациентов, у которых на протяжении 2-х лет не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита или признаков функционального снижения. 2 группу («прогрессирующую») составили 13 пациентов (36,1%), у которых в течение 2 лет произошло нарастание когнитивного дефицита. В качестве критериев прогрессирования когнитивного снижения рассматривалось нарастание признаков функциональной недостаточности в повседневной, социальной или профессиональной сфере по данным объективного катамнеза в сочетании с наличием 2-х или более перечисленных ниже признаков: 1) снижение оценки по ММБЕ на 1 балл и более; 2) снижение оценки в Бостонском тесте называния более чем на 1 балл; Занижение оценки в тесте рисования часов на 1 балл и более; 4)снижение суммарной оценки нарушений ВПФ по данным нейропсихологического обследования не менее чем на 0,5 балла в любом из трех блоков мозга.

Анализ психометрических характеристик будет рассматриваться в следующем разделе данной главы. Настоящий раздел посвящен описанию динамики клинических данных, как когнитивного, так и некогнитивного спектра. Рассмотрение динамики клинических симптомов наиболее целесообразно представить по описанию изменений, произошедших с пациентами разных катамнестических групп.

Распределение по возрасту и полу пациентов 1 группы. У 23 пациентов 1 группы на протяжении 2-х лет не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита или признаков функционального снижения. Группа состоит из 6 мужчин (средний возраст 71,0±6,5) и 17 женщин (средний возраст 69,3±7,4). Среди пациентов этой группы около половины имеют возраст от 65 лет и треть - возраст старше 75 лет (табл. 20). Таблица 20. Пол Число пациентовабс. % Средний возраст, ггМ±8Э Возрастные группы 50-64 летабс. % 65-74 летабс. % 75 лет и старше абс. % Женщины 17 (74%) 69,3 ± 7,4 3 13% 9 39% 5 22% Мужчины 6 (26%) 71,0 ±6,5 1 4% 2 9% 3 13% Всего 23 (100%) 69,3 ± 7,2 4 17% 11 48% 8 35% Так же как и при первичном обследовании 10 пациентов 1 группы продолжали трудовую деятельность, при этом двое из них, как и 2 года назад занимались малоквалифицированным трудом. Высшее образование было у 93 пациентов и у 6 - средне-специальное. У 9 пациентов этой группы установлен АроЕ 4 (+) генотип (39%) и у 14 - АроЕ 4(-) (61%). У 10 пациентов (44%) группы при первичном нейроинтраскопическом исследовании МРТ картина характеризовалась только признаками мало или умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии. У 12 пациентов (52%) при МРТ исследовании помимо признаков гидроцефалии в белом веществе лобных и теменных долей определялись мелкоочаговые изменения, которые, скорее всего можно было оценить как остаточные явления перенесенных ранее сосудистых событий. Только у 1 пациента при МРТ исследовании не было выявлено патологических изменений. Клиническая картина синдрома МКС у всех пациентов данной группы через 2 года наблюдения по-прежнему характеризовалась неглубоким уровнем когнитивных расстройств, которые охватывали не только функцию памяти, но также в той или иной мере иные сферы когнитивной деятельности: речь, праксис, оптико-пространственную деятельность, функции счета, чтения, письма, внимания и собственно интеллектуальную (аналитико- синтетическую) деятельность. При этом состояние больных, как и ранее не соответствовало диагностическим критериям деменции. Проводимая терапия, регулярные осмотры и консультации, психотерапевтические беседы и тренировка памяти (например, заучивание стихов, разгадывание кроссвордов, логические игры и совместное выполнение школьных домашних заданий с внуками - учениками младших классов и др.) у 3 пациентов даже привели к улучшению когнитивных функций: к некоторому улучшению памяти, улучшению концентрации внимания, но все же не настолько, чтобы снять диагноз синдрома МКС.

У 7 из 23 пациентов этой группы при первичном обследовании были выявлены легкие аффективные нарушения в виде субдепрессивных состояний (13 - 16 баллов по GDeprS). При катамнестическом обследовании у 2 из них субдепрессивная симптоматика редуцировалась полностью, у остальных - сохранялась. Псевдоневрастенические расстройства, которые наблюдались при первичном обследовании у 3 пациентов этой группы, сохранялись на протяжении всего периода наблюдения. Также выявленные при первичном обследовании психопатоподобные (4 человека) и сенильноподобные (1 человек) личностные изменения в течение 2-х летнего периода наблюдения не претерпели каких-либо изменений.

2 группа оказалась неоднородной. У 5 пациентов этой группы (14 %) при катамнестической оценке была диагностирована деменция альцгеймеровского типа (подгруппа 2-А). У остальных 8 (22 %) пациентов (подгруппа 2-Б), несмотря на нарастание когнитивного дефицита, диагноз деменции (в соответствии с критериями диагностики по МКБ-10) не мог быть поставлен.

2-А подгруппа включает 3 женщин и 2 мужчин (средний возраст при первичном обследовании соответственно: 69,7 ± 6,1 и 75,5 ± 6,4), которым в течение периода наблюдения был поставлен диагноз деменции альцгеймеровского типа в соответствии с критериями диагностики по МКБ- 10 и NINCS/ADRDA (McKhann G.,1984). Диагноз деменции трем пациентам был поставлен в конце первого года наблюдения, а двум - на 2 году наблюдения. 4 пациентов подгруппы при первичном обследовании изначально возраст были старше 71 года и только 1 пациент (пациентка В., №19, приложение 2) был в возрасте 63 лет. 4 из 5 пациентов имели АроЕ 4(+) генотип. 4 пациента получили высшее образование и 1 - средне-специальное. У всех пациентов подгруппы 2-А при первичном МРТ исследовании головного мозга выявлялись признаки слабой или умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии и мелкоочаговые изменения в белом веществе лобных и теменных долей.

У 4 пациентов подгруппы при первичном обследовании было установлено наличие в структуре синдрома МКС сенильноподобных и у 1 - психопатоподобных личностных изменений, у 3 пациентов они сочетались с легкими аффективными расстройствами в виде субдепрессивных реакций. Описанные расстройства в течение периода сохранились проспективного наблюдения у всех пациентов 2-А подгруппы. В одном случае (пациентка В., №19, приложение 2) можно было предположить, что развитие острого воспалительного процесса, приведшего к тяжелой соматической патологии (острый цистит с последующей почечной недостаточностью и вторичной артериальной гипертонией), по-видимому, ускорило наступление деменции. У данной пациентки, кроме того, имели место ряд других факторов риска по болезни Альцгеймера: наличие АроЕ 4(+) генотипа (4/4), невысокий уровень образования, а также воздействие в прошлом профессиональных вредностей (в течение 10 лет пациентка работала на химическом производстве). Таким образом, прогрессирование когнитивного дефицита до уровня деменции у пациентов 2-А подгруппы могло быть сопряжено с наличием ряда факторов риска по болезни Альцгеймера и чаще всего с генотипом АроЕ 4).

Анализ прогностической значимости данных первичного клинического, психометрического и нейропсихологического обследования пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения

Для статистического анализа прогностической значимости данных первичного обследования пациентов была составлена статистическая база для группы из 36 первично включенных в исследование пациентов, период катамнестического обследования которых составил 2 года. Статистическая обработка проводилась с использованием программы «Statistica Electronic Manual 6,0», на персональном компьютере типа IBM. Для анализа использовались данные клинико-психопатологического, клинико- катамнестического, психометрического и нейропсихологического исследований.

Для установления возможных прогностических критериев динамики синдрома МКС в течение следующего за первичной оценкой двухлетнего периода были проанализированы межгрупповые различия в начальных клинических и психометрических характеристиках пациентов с различными вариантами динамики состояния по традиционно используемому для этих целей критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05.

Сравнивались данные первичного клинического психометрического обследования у пациентов 1-й - «стабильной» (N=23) и 2-й - прогрессирующей (N=13) групп. Далее раздельно сравнивались перечисленные ниже параметры для первой (стабильной) группы и подгруппы 2-А - с прогрессирующим до деменции течением (соответственно 23 и 5 пациентов), а также первой группы и подгруппы 2-Б - с прогрессирующим течением, но без деменции (соответственно 23 и 8 человек). Также проводился сравнительный анализ данных первичного обследования пациентов 2-А и 2-Б подгрупп (соответственно: 5 и 8 пациентов).

Сравнительный анализ проводился по следующим параметрам: возраст пациентов к моменту первичного обследования, наличие генетического фактора риска - генотипа АроЕ4(+), первичные оценки нарушений ВПФ по трем блокам мозга и оценка психометрического функционирования по всем применявшимся в исследовании психометрическим шкалам и тестам. Кроме того, анализировались первичные показатели шкал, оценивающих выраженность церебрально-сосудистой патологии (Модифицированная шкала Хачински) и симптомы депрессии (Гериатрическая шкала депрессии).

Средний возраст пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита - 2-я группа (табл. 29) оказался на 5 лет старше такового в 1-й «стабильной» группе (р 0,05, различия достоверны), а средний возраст пациентов 2-Б группы больше почти на 7 лет, чем у пациентов 1-й группы. В то же время между 2-А и 2-Б подгруппами не было достоверных различий по этому параметру.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что прогрессирование синдрома МКС, т.е. нарастание когнитивного дефицита в течение ближайшего 2-х летнего периода, коррелирует с увеличением возраста пациентов. В то же время темп прогрессирования когнитивного дефицита по-видимому не зависит от возраста больных, так как в подгруппе с прогрессированием до деменции он оказался даже ниже, чем в подгруппе с прогрессированием без деменции (различия недостоверны).

При сравнительном анализе первичных результатов оценки когнитивных функций по шкале ММБЕ между 2-й группой в целом и отдельно для 2-А и 2-Б подгрупп выявлены достоверные различия по сравнению с 1-ой группой. Однако начальные оценки в подгруппах 2-А и 2-Б оказались практически идентичными (соответственно: 26,6±0,5 и 26,4±0,8).

Сравнительный анализ результатов выполнения теста «Рисование часов» выявил достоверные различия только при сравнении первичных данных 1-й группы и 2-А подгруппы.

Среднегрупповые первичные оценки выполнения теста «Батарея лобной дисфункции» не различались достоверно у пациентов 1-й («стабильной») и 2-Б («прогрессирующей», но не до деменции) подгруппы (соответственно: 16,7 ± 0,8 и 16,6 ± 0,5). При сравнении тех же показателей у пациентов 1 группы и 2-А подгруппы выявлены достоверные различия, которые говорят о том, что уже при первичном обследовании среднегрупповая оценка по тесту «Батарея лобной дисфункции» достоверно ниже у пациентов с последующим прогрессированием синдрома МКС до деменции по сравнению с показателями этой шкалы для 1-ой (стабильной) группы пациентов. Различия между показателями этой шкалы у пациентов 2-А и 2-Б подгрупп также обнаружили высокую достоверность, что свидетельствует о неблагоприятной прогностической значимости снижения показателей этой шкалы даже при одинаковых оценках шкалы ММ8Е.

При сравнении первичных среднегрупповых показателей шкалы деменции Матисса между 1 и 2 группами, а также между 1-ой группой и обеими подгруппами 2-й группы достоверных различий выявлено не было. Также отсутствовали достоверные межгрупповые различия в оценке выполнения субтеста шкалы «Называние цифр в прямом порядке». Только в субтесте «Называние цифр в обратном порядке» выявлены достоверные различия между «стабильной» группой и прогрессирующей до деменции подгруппой. По субтесту «Категориальные ассоциации» достоверные различия (р 0,05) были выявлены как при сравнении 1-й и 2-й в целом, так и между показателями 1-й группы и 2-А подгруппы и между результатами 1-й группы и 2-Б подгруппы (р 0,05).

При сравнении первичных оценок по субтесту «Звуковые ассоциации» достоверные различия имелись между 1-й группой и 2-А подгруппой (р 0,01) и, что особенно важно, с высокой степенью достоверности различались показатели этого субтеста для 2-А и 2-Б подгрупп (р 0,001). Таким образом, именно этот субтест может дифференцировать будущую тяжесть прогрессирования когнитивного дефицита.

При сравнительном анализе показателей Бостонского теста называния и теста «Воспроизведение 10 слов» при первичном достоверные различия установлены между 1-й и 2-й группами в целом (р 0,05 и р 0,01), так и между 1-й группой и 2-Б подгруппой (р 0,01 и р 0,05).

Сравнительный анализ первичных показателей теста «Отсроченное воспроизведение 10 слов» показал наличие достоверных различий между 1- й и 2-й группами (р 0,01), а так же между 1 группой и обеими подгруппами 2-й группы (р 0,05), что говорит о более низкой способности к отсроченному воспроизведению у пациентов с последующим прогрессированием когнитивного дефицита, хотя эти показатели, по-видимому не могут прогнозировать вероятность прогрессирующего до деменции течения и более благоприятного варианта прогрессирования - без формирования деменции.

Похожие диссертации на Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз)

Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте : психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогнозФёдорова Яна Борисовна

Истерические проявления в структуре непсихотических психических расстройств у женщин климактерического возраста (клинико-динамический и реабилитационный аспекты)Лукьянова Елена Владимировна

Органическое астеническое расстройство в структуре резидуально-органического психосиндрома в детском возрастеБенько Лариса Александровна

Структура и динамика депрессивного синдрома с поведенческими "масками" при эндогенных психических расстройствах в подростковом возрастеДжолдыгулов Гали Абдулгазиз-улы

Личностные характеристики и структура депрессии при аффективных расстройствах (сравнение органического аффективного расстройства и рекуррентной депрессии)Корень Сергей Владимирович

Диагностика, клинико-лабораторная характеристикаи прогноз течения острого лейкоза и миелодиспластического синдромаПесоцкая, Людмила Анатольевна

Мелкоклеточные опухоли костей и мягких тканей (морфологическая характеристика, прогноз, лечебный патоморфоз)Шамредов, Никита Аркадьевич

BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз).Автомонов Дмитрий Евгеньевич

Аутоиммунная офтальмопатия : клинико-иммунологическая и ультрасонографическая характеристика, прогноз теченияКлючко Наталья Александровна

Морфологическая характеристика и прогноз ранних форм рака молочной железыШумихин, Константин Викторович