Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из актуальных проблем современной перинатологии является высокая частота внутриутробного инфицирования плода и новорождённого. В России в структуре перинатальной смертности инфекционно-воспалительные заболевания составляют 10-18% (Володин Н.Н., 2004). Внутриутробная инфекция занимает 2-3 место в структуре ранней неонатальной смертности и 10-61% в структуре младенческой смертности (Гриноу А., 2000; Murthy V. et al., 2007), относясь к группе заболеваний, диагностика которых связана с определёнными трудностями (Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С., 2010). Следует подчеркнуть, что почти каждый второй новорождённый ребенок (48%), поступающий в отделение реанимации и интенсивной терапии, имеет инфекционный диагноз (Цинзерлинг В.А. и др., 2002).
Тяжёлое течение перинатальной инфекции часто сопровождается вторичным поражением органов и систем с развитием синдрома полиорганной дисфункции и/или недостаточности (СПОН), ключевыми звеньями патогенеза которой является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) и дисфункция эндотелия, развивающиеся на фоне нарушения функций митохондрий (Marshall J.C. et al., 2003). Степень выраженности ССВО варьирует от субклинически протекающих изменений до ярких проявлений в виде сепсиса и септического шока. Учитывая не снижающуюся в последние годы заболеваемость неонатальным сепсисом, особенно среди недоношенных детей, возникает необходимость не только в более ранней диагностике сепсиса у новорождённых, но и максимально раннем выявлении состояний, способствующих его развитию, одним из которых является системный фетальный воспалительный ответ (СФВО).
В настоящее время под СФВО подразумевается патологическое состояние, характеризующееся активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, что проявляется дисфункцией эндотелия с явлениями синдрома полиорганной дисфункции у плода и новорождённого ребёнка (Gomez R. et al., 1998). В раннем неонатальном периоде СФВО трансформируется в синдром системного воспалительного ответа, тяжесть течения которого может варьировать от минимальных изменений до развития сепсиса и септического шока (Haque K.N., 2005).
Согласно современным представлениям, в основе синдрома системного воспалительного ответа и неонатального сепсиса лежит активация многочисленных медиаторов воспаления с выраженными нарушениями механизмов ауторегуляции гомеостаза и иммунного ответа (Цыбулькин Э.К., 2002). Однако, на сегодняшний день не ясно, какие именно медиаторы воспаления и повреждающие факторы определяют тяжесть поражения органов и систем, а также исход заболевания в ближайшем и отдалённом периодах, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в этом направлении. Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют исследования, в которых были бы выявлены объективные факторы риска развития раннего неонатального сепсиса, позволяющие своевременно диагностировать, и, следовательно, предотвратить его развитие на ранних стадиях патологического процесса, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшить результаты диагностики и интенсивной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний и сепсиса у новорождённых путём выявления системного фетального воспалительного ответа и прогнозирования вероятности развития связанных с ним критических состояний.
Задачи исследования
-
Изучить роль системного фетального воспалительного процесса в формировании клинических проявлений и тяжести течения внутриутробного инфекционно-воспалительного процесса.
-
На основании патоморфологического исследования плаценты и клинико-иммунологического обследования новорожденного ребенка выявить диагностические маркёры и клинико-иммунологические варианты системного фетального воспалительного ответа.
-
Изучить динамику концентрации интерелйкина-8 при системном фетальном воспалительном ответе и его значение в прогнозировании особенностей течения раннего неонатального периода.
-
Выявить особенности течения и диагностики эндотелиальной дисфункции при системном фетальном воспалительном ответе и развитии синдрома полиорганной недостаточности в раннем неонатальном периоде.
-
Изучить роль противовоспалительного ответа в определении характера течения системного фетального воспалительного ответа и его клинического исхода.
-
Изучить роль системного фетального воспалительного ответа в развитии дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни.
-
Установить предикторы неблагоприятного исхода синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса у новорождённых.
-
Изучить взаимосвязь между инфекционно-воспалительными изменениями в плаценте, клиническим состоянием новорождённых в раннем неонатальном периоде и заболеваемостью детей в течение первого года жизни.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования
Впервые предложена концепция иммунологического прогнозирования течения системного фетального воспалительного ответа и вероятности развития критических состояний у новорождённых. Впервые установлена прямая корреляционная связь между восходящей плацентарной инфекцией, развитием синдрома системного воспалительного ответа и дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни. Впервые доказана взаимосвязь между инфекционно-воспалительным поражением плода и развитием эндотелиальной дисфункции в раннем неонатальном периоде. Доказано, что ключевым звеном патогенеза респираторного дистресс-синдрома и синдрома полиорганной недостаточности является развитие системного фетального воспалительного ответа. Установлено, что тяжёлое течение респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности, манифестирующих в раннем неонатальном периоде, характеризуется увеличением концентрации интерлейкина-8 и интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых, что свидетельствует о высоком риске летального исхода. Выявлено, что увеличение концентрации интерлейкина-8 и интерлейкина-10 имеет прямую корреляционную связь с развитием иммунопатологических заболеваний и инвалидизацией ребенка на первом году жизни. Установлено, что максимальная концентрация интерлейкина-10 характерна для пациентов с сепсисом, что свидетельствует о высокой вероятности летального исхода вследствие дисбаланса механизмов ауторегуляции и супрессии иммунного ответа. Доказано, что длительно сохраняющаяся эндотелиальная дисфункция и активации T-хелперов 17 типа у недоношенных новорождённых, перенесших системный фетальный воспалительный ответ, ассоциируется с хронизацией патологического процесса и вероятностью развития иммунопатологических заболеваний.
Практическая значимость исследования
Разработан алгоритм прогнозирования развития сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности у новорождённых в раннем неонатальном периоде. Доказана необходимость рутинного исследования концентрации интерлейкина-8 у новорождённых с признаками внутриутробного инфицирования и высоким риском развития неонатального сепсиса. Продемонстрирована необходимость максимально раннего начала патогенетической терапии, направленной на предотвращение дальнейшего прогрессирования эндотелиальной дисфункции, синдрома системного воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности. Установлено негативное влияние избыточной активации противовоспалительного ответа на исход неонатального сепсиса. Доказана целесообразность исследования иммунного статуса новорождённого ребенка при проведении противовоспалительной терапии. С целью мониторинга иммунного статуса пациента и направленности иммунных реакций предложено динамическое исследование концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорожденных. Определена значимость диспансерного наблюдения и целенаправленных реабилитационных мероприятий у новорождённых, перенесших системный фетальный воспалительный ответ.
Апробация и внедрение результатов в практику
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии» (2007 г., г. Белгород), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (2008 г., г. Орёл), Всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов и XI съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (2008 г., г. Санкт-Петербург), IV Международном конгрессе Europaediatrics 2009 (2009 г., г. Москва), IV Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (2009 г., г. Москва), X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2009 г., г. Москва), IV Междисциплинарной конференции с международным участием по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорождённый» (2009 г., Санкт-Петербург), IV Международной научной конференции молодых учёных-медиков (2010 г., г. Курск), V Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонаталогии «Здоровая женщина – здоровый новорождённый» (2010 г., г. Санкт-Петербург), научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии» (2010 г., г. Москва); 4-й Региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург – 2011»; XIII Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (2011 г., г. Москва).
По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 11 статей в журналах, рекомендуемых ВАК.
Практические рекомендации, предложенные в исследовании, внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии ЛОГУЗ «Детская Клиническая больница» Комитета здравоохранения Ленинградской области, отделения новорождённых и отделения реанимации и интенсивной терапии новорождённых МУЗ «Городской клинический перинатальный центр», отделения новорожденных родильного дома МУЗ «Городская клиническая больница №4», отделения патологии новорождённых и отделения анестезиологии и реанимации МУЗ «Городская детская больница№2» Комитета здравоохранения Курской области.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии и кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ; кафедре детских болезней ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства Обороны РФ; кафедре анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО, кафедре педиатрии, кафедре педиатрии ФПО, кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
На основании результатов исследования разработаны критерии функциональной недостаточности систем органов новорождённых, которые вошли в учебное пособие по неонатологии, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для студентов, обучающихся по специальности 14.01.08 – Педиатрия: Шабалов Н.П. Неонатология: В 2 т. Т. II. 5-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2009. – C. 23-26.
Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведено планирование исследования, сбор и обобщение клинического материала, статистический анализ полученных данных. Доля участия автора в проведенном исследовании составляет более 90%, а в обобщении и анализе материала до 100%.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Восходящее распространение внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса с поражением пупочного канатика ведёт к формированию системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, прогрессирование которых сопряжено с развитием у новорождённых сепсиса и полиорганной недостаточности.
-
Тяжесть состояния ребенка и степень выраженности системного воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде коррелирует с уровнем интерлейкина-8, концентрация которого в плазме крови более 70 пг/мл является фактором риска развития синдрома полиорганной недостаточности.
-
Системный фетальный воспалительный ответ и эндотелиальная дисфункция могут наблюдаться и при отсутствии воспалительных изменений в плаценте в связи с тем, что восходящее распространение внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса не является единственным путём их активации.
-
В развитии респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорождённых в первые сутки жизни принимают участие универсальные, возникающие на этапе антенатального развития изменения иммунной реактивности и функции эндотелия, инициированные системным фетальным воспалительным ответом.
-
Увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых свидетельствует о прогрессировании системного воспалительного ответа с выраженной супрессией иммунной системы, что повышает вероятность летального исхода в раннем неонатальном периоде.
-
Длительное увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме венозной крови новорождённых с одновременным повышением содержания sICAM-1 и интерлейкина-17 свидетельствует о сохраняющемся иммунном дисбалансе и высокой вероятности развития иммунопатологических состояний на первом году жизни ребёнка.
-
Новорождённые, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ и ранний неонатальный сепсис, составляют группу риска по развитию бронхо-лёгочных и аллергических заболеваний, а также инвалидизации на первом году жизни.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 300 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, десяти глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Библиографический указатель содержит 358 источников, 274 из которых представлены исследованиями зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 21 рисунком.
