Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Кандидоз пищевода. современное состояние проблемы . 10
1.1. Современные данные о распространенности кандидоза слизистых оболочек 10
1.2. Этиология и патогенез кандидоза пищевода 13
1.3. Фактора риска и фоновые заболевания поверхностного кандидоза 17
1.4. Иммунопатогенез поверхностного кандидоза 20
1.5. Современные данные о клинических и эндоскопических признаках кандидоза пищевода 29
1.6. Лечение поверхностного кандидоза 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика исследования 37
2.2. Характеристика обследованных больных 38
2.3. Методы обследования больных 38
2.4. Клиническое исследование 38
2.5. Инструментальное исследование 39
2.6. Микологическое исследование 43
2.7. Методы определения чувствительности 43
2.8. Критерии диагностики рецидивирующего кандидоза пищевода 46
2.9. Иммунологическое обследование 46
2.10. Иммуногистохимическое обследование 47
2.11. Статистическая обработка результатов 48
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 48
3.1 Частота рецидивирующего кандидоза пищевода 49
3.2 Характеристика групп обследованных больных 49
3.3 Клинические и биохимические показатели у больных исследуемых и контрольных групп
3.4 Фоновые заболевания у больных рецидивирующим кандидозом пищевода 51
3.5 Спектр возбудителей у больных рецидивирующим кандидозом пищевода 59
3.6 Чувствительность Candida spp. к флуконазолу и вориконазолу in vitro у больных рецидивирующим кандидозом пищевода 61
3.7 Клинические и эндоскопические признаки рецидивирующего кан-дидоза пищевода 62
3.8 Иммуногистохимические показатели у больных рецидивирующим кандидозом пищевода 65
3.9 Иммунологические показатели у больных рецидивирующим кан-дидозом пищевода 68
3.10 Лечение рецидивирующего кандидоза пищевода 72
3.11 Результаты лечения 74
3.12 Клинические случаи рецидивирующего кандидоза пищевода у разных категорий больных 74
Глава 4 Заключение 86
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Перспективы разработки темы 99
Список сокращений 100
Список литературы 101
- Этиология и патогенез кандидоза пищевода
- Методы обследования больных
- Клинические и биохимические показатели у больных исследуемых и контрольных групп
- Клинические случаи рецидивирующего кандидоза пищевода у разных категорий больных
Этиология и патогенез кандидоза пищевода
Грибы рода Candida считаются основными оппортунистическими патогенами, способными вызывать серьезные госпитальные инфекции [134]. Приблизительно 15 % всех госпитальных инфекций и более чем 72 % всех внутрибольничных грибковых инфекций вызвано Candida spp. [161]. Однако инфекция может быть вызвана и другими видами: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. lusitaniae, C.glabrata, C.dubliniensis. Всего выделено около 200 видов рода Candidа. Из них лишь некоторые могут вызывать заболевания у человека. Candida spp. – представитель нормальной микробиоты человека. Грибы рода Candida spp. встречаются повсеместно, они часто контаминируют почву, воду, углеводсодержащие продукты питания, бытовые поверхности [48]. Candida albicans остается самым частым возбудителем орофаринге-ального кандидоза и КП (80% – 90%) [131, 19]. При микроскопии мазка-отпечатка со слизистой оболочки пищевода колония состоит из овальных, почкующихся клеток размером 6010 мкм в диаметре. По периферии колоний могут встречаться нити псевдомицелия. На рисовом агаре формирует толстостенные хламидоспоры. В сыворотке крови за 2 – 3 часа при 37С образуются многочисленные ростковые трубки и нити псевдомицелия.
В поражённых тканях гриб существует как в виде почкующихся клеток, так и в виде ростковых трубок, псевдомицелия и истинного мицелия. У человека и животных носительство грибов рода C. albicans на слизистой ротовой полости встречается в 46 – 52%, примерно в 17% случаев обнаруживаются в детрите гастродуоденальных язв, из кишечника – до 80%, на коже – 9,5% на слизистой влагалища – 40% во время беременности – до 30 – 85% [36].
Дрожжеподобные грибы Candida spp. могут попадать на слизистую пищевода из полости рта. Среди пациентов без ВИЧ инфекции поверхностный кандидоз чаще встречается у новорожденных, пожилых, пациентов с инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, лейкемией, неоплази-ями, при применении стероидов, антибактериальной и радиационной терапии [163, 137]. Известно, что существуют значительные различия в развитии, диагностике и лечении кандидоза у ВИЧ-инфицированных и у пациентов без ВИЧ инфекции [166]. По данным ряда авторов, наблюдается увеличение не-albicans видов у ВИЧ-инфицированных пациентов [159]. Некоторые авторы отмечают преобладание у ВИЧ-позитивных пациентов С. krusei, C.glabrata, C.dubliniensis [19]. Исследования же, проведённые в Англии, Бразилии, США, говорят о преобладании C. albicans у пациентов без ВИЧ-инфекции [56]. Кандидоз пищевода у этих больных характеризуется рецидивирующим течением, резистентностью к проводимой антифунгаль-ной терапии. При сравнении генотипов штаммов Candida spp. у ВИЧ-инфицированных и пациентов без ВИЧ при орофарингеальном кандидозе и кандидозе пищевода установлена одинаковая частота встречаемости, что вероятно связано не с вирулентными штаммами, а с нарушениями в иммунной системе [58, 44, 108]. При наличии клинических проявлений Candida spp. обнаруживается при микроскопическом и культуральном исследовании более чем в 90 % случаев.
При колонизации организма Candida spp., в отличие от кандидо-носительства, имеет место адгезия клеток гриба к эпителию пищевода. Прикрепление к слизистой оболочке является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в подлежащие ткани. Способность к адгезии у представителей различных видов Candida spp. значительно различается; наиболее высока эта способность у C. albicans , C.tropicalis, C.dubliniensis; наименьшая – у Candida glabrata, Candida krusei. В качестве защитного барьера, препятствующего прикреплению микроорганизма к слизистой оболочке, важную роль играет муцин - гликопротеин клеточной стенки эпителиальных клеток. Факторы агрессии этих микроорганизмов включают протеазы и гликозидазы, способные интенсивно расщеплять муцин.
Важную роль в патогенезе грибковых инфекций играют факторы вирулентности, способствующие выживанию грибов в организме человека и возникновению заболевания. Тяжёлые инфекции наиболее часто выявляются у пациентов с ожогами, у новорожденных с низким весом, у пациентов со злокачественными новообразованиями, при применении внутрисосудистых катетеров, и у пациентов в послеоперационный период, особенно после трансплантации [10].
Как фактор вирулентности рассматривают способность к быстрому образованию нитей псевдомицелия; эта особенность в наибольшей степени выражена у C. albicans. На основании литературных данных выделяют следующие факторы патогенности микромицетов рода Candida: адгезия грибов к тканям хозяина; трансформация грибов в псевдомицелиаль-ную форму с последующим внедрением в ткани хозяина; синтез гриба 16 ми гидролитических энзимов, таких, например, как секретируемые ас-партил-протеиназы и фосфолипазы, вызывающие повреждение тканей; микогенная сенсибилизация макроорганизма за счёт обладающих свойствами аллергенов алкогольдегидрогеназы и кислого Р2-протеина гриба; фенотипическая изменчивость, которая может играть роль в процессах адаптации грибов к различным анатомическим нишам хозяина; ток-сигенность за счёт гемолизина; подавление Candida spp. облигатной микробиоты пищевода хозяина и способность к формированию микст-инфекции [35]. Также развитие заболевания во многом зависит от иммунного и гормонального статусов организма.
Вид Candida spp. весьма четко коррелирует с чувствительностью к ан-тимикотикам. Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS) опубликовал перечень стандартизированных методов и критериев устойчивости Candida spp. in vitro [142]. Разрабатываются и другие методы, основанные в частности, на диффузии в агаре или проточной цитофлюориметрии [33]. В настоящее время общепринятыми методами определения чувствительности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам являются методы CLSI M – 27A и CLSI М – 44A [66, 67]. Первый метод является методом серийных разведений, второй – диско-диффузионным методом. Опубликованные данные показывают, что устойчивость Candida spp. in vitro к противогрибковым средствам довольно широко распространена [162, 81, 70]. Например, к флуконазолу устойчивы от 5 до 56% выделяемых штаммов Candida spp. Устойчивость к кетоконазолу и итраконазолу встречается реже, ее частота колеблется от 0 до 25%. К флу-коназолу и итраконазолу чувствительно подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis. Практически все штаммы C. krusei первично устойчивы к флуконазолу. Большинство изолятов C. glabraa отличается дозозависимой чувствительностью, а 15% – резистентностью к флуконазолу. 46% изолятов C. glabrata и 31% C. krusei резистентны к итраконазолу, а большинство остальных штаммов этих видов отличаются дозозависимой чувствительностью. Увеличение Candida spp., не относящихся к C. albicans, может быть связано с широким применением флукона-зола [98, 87]. Сообщалось и о редких случаях устойчивости возбудителя к амфотерицину B [123]. Выявлены также штаммы, устойчивые к новым противогрибковым средствам, в том числе к эхинокандинам и триазолам (вори-коназолу, позаконазолу) [124]. Значительные различия в оценках объясняются тем, что на частоту выявления устойчивых штаммов влияют степень иммунодефицита, предшествующая антимикотическая терапия, характер исследования (проспективное или одномоментное), распространенность видов, отличных от Candida albicans и [148] лабораторный метод определения чувствительности.
Методы обследования больных
Иммунологическое обследование включало в себя: Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD16, CD4/CD8) иммуноцитохимическим методом с помощью моноклональных антител фирмы «DАКО».
Изучение функциональной активности нейтрофилов: S исследование фагоцитарной и киллерной активности нейтрофилов с использованием референтного штамма C. albicans. Кил-линг оценивали числом жизнеспособных клеток гриба, высвобожденных из нейтрофилов, на 100 дрожжевых форм, выраженном в процентах (%). S спонтанный и активированный тест восстановления нитросине-го тетразолия (НСТ - тест). 3. Определение уровня иммуноглобулинов (Ig) класса G, А, М: S нефелометрический метод на анализаторе белков «Turbox plus». 4. Определение спонтанной и индуцированной продукции интерферона - (ИФН–), ИЛ-10. Определяли в супернатантах клеток крови с ис пользованием коммерческих иммуноферментных тест-систем («Цито кин», Россия) после 24-часовой индукции фитогемагглютинином. Чувствительность метода при использовании тест-систем 5-30пг/мл. Иммунологические исследования выполнены в НИЛ иммунологии и аллергологии (зав. лаб. - к.м.н. Фролова Е.В., к.м.н., н.с. Учеваткина А.Е., н.с. Филлипова Л.В.) ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью параметрических и непараметрических методов, используя программу Statistica for Windows 6.0 (StatSoft, Tulsa, Okla). Полученные данные проверяли на соответствие закону нормального распределения с помощью коэффициентов эксцесса (Es) и ассиметрии (Аs) и их ошибок, использовали критерий Шапиро-Уилка.
Из непараметрических методов мы применяли тест Манна-Уитни, критерии корреляции Спирмена (Rsp) и критерий согласия . Различие величин считали достоверным при уровне значимости p 0,05 (Гельман В.Я., 2002, Реброва О.Ю., 2002, Боровиков В., 2003).
Для количественной оценки результатов проведённых исследований использовали отношение шансов (OR). Показатель OR рассчитывали для оценки взаимосвязи между фактором воздействия (фактор риска) и риском развития заболевания. Интерпретацию показателя проводили следующим образом: когда OR был больше единицы (с учетом доверительных интервалов для этого показателя), развитие рецидива могло быть связано с действием данного фактора риска. Если OR был равен единице или менее единицы, то фактор воздействия не оказывал влияния на результат. Оценка значимости различий проводилась по критерию для оценки нулевой гипотезы с расчетом уровня р и методом доверительных интервалов (ДИ) [Реброва, 2002; Плавинский, 2010].
Также визуализировали значимые факторы с помощью деревьев решений. Деревья классификации – метод, позволяющий соотносить объекты к тому или иному классу в зависимости от соответствующих значений одной или нескольких независимых (предикторных) переменных. Цель метода деревьев – предсказать значение целевой переменной в зависимости от соответствующих значений независимых переменных (предикторов, атрибутов). Т.е. построение дерева классификации позволяет на основе решающих правил классифицировать объекты. Выбор наилучшего дерева проводят на основе наименьшей цены, в общем виде полагая под ней долю неправильно классифицированных наблюдений. Поэтому, как правило, самый лучший прогноз – такой, который дает наименьший процент неправильных классификаций. При построении (поиске) дерева классификации подходящего размера с минимальной ошибкой классификации были реализованы все методы ветвления при различных комбинациях основных установок. Критериями качества дерева классификации были выбраны: количество ошибок классификации на обучающей выборке, соотношение и значение цен кросс-проверки и глобальной кросс-проверки [Халафян А.А., 2007]
Для решения задач, поставленных в работе, обследовано 232 человека с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта: женщин 162 (70%), мужчин 70 (30%), в возрасте от 25 до 65 лет, (медиана 57 (49 63) лет). Диагноз рецидивирующего кандидоза пищевода (РКП) установлен у 124 че 50 ловек. Таким образом, частота РКП среди пациентов с заболеваниями желу-дочно-кишечного тракта составила 53,4%.
Все больные были разделены на четыре группы. Первую группу составили 76 человек с рецидивирующим кандидозом пищевода в фазе обострения (РКО). Во вторую группу мы включили 48 больных рецидивирующим кандидозом пищевода в фазе ремиссии (РКР). В первую контрольную группу, которая составила 59 человек, мы включили больных острым кандидозом пищевода (КПО). Вторую контрольную группу составили 49 человек с рефлюкс-эзофагитом (РЭ). Больные были представлены возрастными группами от 25 до 65 лет. Данные представлены в таблице 2.
Клинические и биохимические показатели у больных исследуемых и контрольных групп
Больная 43х лет в течение 5 лет с рецидивирующим течением канди-доза пищевода, вульвовагинального кандидоза, дисбиоза кишечника с пролиферацией C.albicans. Описание случая В клинике НИИ медицинской микологии мы наблюдали пациентку 43 лет с рецидивирующим течением кандидоза слизистых оболочек. Период наблюдения составил 9 лет. Диагноз был установлен на основании выявления почкующихся клеток, псевдомицелия Candida spp. в материале, полученном с поражённых слизистых оболочек полости рта, пищевода и влагалища (микроскопическое окрашивание по Грамму, посев на среду Сабуро).
Больная З., 43 года, поступила в микологическую клинику СПбМАПО 14 декабря 2008 года с жалобами на слабость, утомляемость, снижение аппетита, ретростернальный дискомфорт, запоры.
Из анамнеза заболевания известно, что пациентка с февраля 1998 года находилась под наблюдением у гастроэнтеролога в поликлинике по месту жительства с диагнозом: рефлюкс-эзофагит; хронический гастрит; синдром раздражённого кишечника (СРК), обстипационный вариант. Получала антисекреторную, гастрокинетичекую терапию без эффекта. Через два месяца появились жалобы на боли при проглатывании пищи, что явилось показанием для фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). При ФГДС в мазке-отпечатке со слизистой пищевода выявлен псевдомицелий, почкующиеся дрожжепо-добные клетки. При посеве биоптата слизистой оболочки пищевода обнаружен рост грибов Candida spp.
Для дальнейшего обследования и лечения пациентка была направлена на консультацию в НИИ медицинской микологии (НИИ ММ). В результате клиническо-лабораторного обследования диагноз кандидоза пищевода подтверждён. Клинические и биохимические анализы были в норме. В качестве антимикотической терапии назначен кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Пациентка отмечала значительное улучшение: исчезли боли, изжога, отрыжка. После окончания лечения выполнено контрольное исследование ФГДС, при котором данных за кандидоз пищевода не получено. Рекомендовано наблюдение в НИИ ММ.
Через год состояние больной вновь ухудшилось, госпитализирована в клинику НИИ медицинской микологии с жалобами на боли в эпигастраль-ной области, изжогу. Кроме того впервые у пациентки появились жалобы на белые творожистые выделения из половых путей. На основании клинико-лабораторного обследования установлен следующий диагноз:
Основной: Орофарингеальный кандидоз. Рецидивирующий кандидоз пищевода, обострение. СРК, дисбиоз кишечника с пролиферацией грибов Cadida. Вульвовагинальный кандидоз.
Сопутствующий: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Хронический гастродуоденит, фаза обострения. Аномалия развития – перегородка в области желчного пузыря. Хронический сальпингоофарит, ф. ремиссии. Спаечный процесс в малом тазу. Антифунгальная терапия проведена кетоконазолом. Кроме того больная получала терапию сопутствующих заболеваний. Наблюдение в НИИ медицинской микологии в плановом порядке.
Через 30 дней после окончания лечения выявлено очередное обострение хронического кандидозного вульвовагинита, дисбиоза кишечника с пролиферацией грибов рода Candida spp..
В ходе клинического обследования исключён сахарный диабет, учитывая жалобы больной на слабость, сонливость, выпадение волос выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы, исследование функции щитовидной железы. Выявлены признаки диффузно-очаговой коллоидной гиперплазии ткани щитовидной железы, функция не изменена. Проконсультирована эндокринологом. Поставлен диагноз: Гиперплазия щитовидной железы I-II степени. Эутиреоз. Впервые проведено лечение флюконазо-лом в дозе 200 мг в сутки №.14. Больная выписана с улучшением.
В марте 2000 года впервые был выявлен кандидозный глоссит. За период с марта 2000 года по декабрь 2008 у пациентки неоднократно выявляли обострение кандидозного глоссита, эзофагита и вульвовагинита. В связи с очередным обострением получала курсы антимикотической терапии. Всегда эффект от терапии был временным. Проведено иммунологическое исследование. В иммунограмме определялась абсолютная лимфопения, снижение иммунорегуляторного индекса, снижение числа естественных киллеров; ативация процесса поглощения нейтрофильными гранулоцитами, снижение фагоцитарного индекса и коэффициента киллинга, увеличение уровней IgA и IgG, продукции ИНФ – y.
В 2004 году при обследовании выявлен повышенный уровень тирео-тропного гормона ТТГ – 4,1МЕ/мл (0,17-4,05), антитела к тиреопероксидазе ТПО – 990 МЕ/мл (0-50). При ультразвуковом исследовании щитовидной железы обнаружена неоднородность структуры. Проконсультирована эндокринологом, поставлен диагноз: аутоиммунный тиреоидит (АИТ), диффузный вариант. Субклинический гипотиреоз. Проводили лечение АИТ L – ти 84 роксином, начальная доза 25 мкг/сутки, с постепенным увеличением до 75 мкг/сутки. Через три месяца пациентка отменила препарат самостоятельно. На фоне отмены препарата через 6 месяцев выявлено повышение титра антител к ТПО до 1300 МЕ/мл (0-50), уровня ТТГ 4,2 мМЕ/л (0,25-4,0). Эндокринологом назначено лечение L – тироксином с постепенным увеличением дозы до 100 мкг 1 раз в день, через 6 месяцев рекомендовано повторить УЗИ щитовидной железы, ТТГ, Т4св., ат к ТПО и ТГ.
Из анамнеза жизни известно, что больная родилась в Ленинграде. Перенесенные заболевания: тонзилэктомия; хронический гайморит, токсоплазмоз; хронический аднексит; аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз.
При поступлении общее состояние было удовлетворительным. Температура тела 36,5С. Телосложение правильное, масса тела 58 кг, рост 168 см. Индекс массы тела 17,7 кг/м2. Кожные покровы были сухими, обычной окраски. Пульс был 76 ударов в минуту, симметричный, ритмичный, удовлетворительного наполнения. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны сердца были ясные, ритмичные, соотношение тонов сохранено. АД=120/80 мм ртутного столба. Частота дыхания – 17 в минуту. Дыхание – везикулярное, хрипов не было. Язык влажный, обложен белым налетом по всей поверхности. Живот был мягким, безболезненным. Печень – у края рёберной дуги, край ровный, гладкий, безболезненный. Поколачи-вание по пояснице безболезненное с обеих сторон. Стул оформлен, диурез достаточный.
Клинические случаи рецидивирующего кандидоза пищевода у разных категорий больных
Также была проведена оценка способности лимфоцитов продуцировать наряду с провоспалительным цитокином ИНФ- противовоспалительный цитокин ИЛ-10. Установлено достоверное повышение его спонтанной продукции у больных с РКО и РКР по сравнению с показателями в группе сравнения РЭ. Однако в фазе ремиссии инфекционного процесса спонтанная и индуцированная выработка ИЛ-10 была достоверно выше по сравнению с показателями у больных с РКО. Следовательно, несмотря на повышение продукции ИФН- и фагоцитарной активности нейтрофилов у больных сохранялась повышенная продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что могло способствовать возникновению рецидива инфекционного процесса.
Вместе с тем, интересно было изучить содержание основных клеток иммунной системы в слизистой оболочке пищевода, которая непосредственно контактирует с различными антигенами и продуктами жизнедеятельности микроорганизмов. В литературе имеются единичные данные, в которой изучалось состояние местного иммунитета на примере слизистой оболочки полости рта при орофарингеальном кандидозе у ВИЧ инфицированный больных [148]. Данные об особенностях местного иммунитета у больных кандидозом пищевода до сих пор отсутствовали. Являясь входными воротами для множества антигенов, слизистая оболочка пищевода осуществляет гуморальные и клеточные реакции, обеспечивающие функциональное единство всей иммунной системы организма. В эпителиальном пласте, собственно слизистой оболочке, в подслизистом слое находятся клеточные элементы, которые способны реагировать (распознавать, перерабатывать, элиминировать через неспецифические и специфические механизмы) разнообразные антигены. Известно, что любая слизистая оболочка – это часть общей иммунной системы и, соответственно, имеет свои особенности, но и зависит от клеток, мигрирующих из кровотока в слизистые оболочки. Проведенное нами исследование показало, что у больных с КПО в ответ на инфекцию повышается плотность как цито-токсическмх Т-лимфоцитов, так и макрофагов. И это согласуется с данными других авторов о важном значении этих клеток в элиминации грибов. Уровень плотности Т-хелперов CD4+ клеток во всех группах не отличался. Плотность цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ клеток была выше в группах с РКО и РКР. Однако уровень плотности макрофагов CD68+ клеток в слизистой пищевода у пациентов с рецидивирующим кандидозом оказался ниже, чем при остром кандидозе и рефлюкс-эзофагите, что по-видимому, имеет большое патогенетическое значение, обуславливая неадекватную презентацию антигена Т – клеточной системе и, как следствие, недостаточный клеточный иммунный ответ, что в последующем может приводить к адгезии, колонизации и инвазии условно-патогенной грибковой биоте, а также рецидивированию кандидоза пищевода. При исследовании местного иммунитета у пациентов рецидивирующим кандидозом пищевода отмечалось снижение CD3+ и CD68+ клеток, увеличение CD4+ и CD8+ клеток в эпителии пищевода и подлежащей ткани. CD8+ клетки были в более высоких количествах и концентрировались на поверхности эпителия lamina propria, независимо от количества CD4+ числа клеток в крови. Основываясь на наших данных можно предположить, что хотя CD4+ клеткам отводят основную роль в защите пищевода при инфицировании Candida spp., CD8+ клетки могут играть не менее важную роль в местной защите слизистой оболочки пищевода. По данным зарубежных авторов восприимчивость к кандидозу связана с дисфункцией в перераспределении CD8+ клеток в поверхностном эпителии и в результате их накопления. Отмечено, что хотя снижение CD4+ клеток менее 200 мг/л предрасполагает к поверхностному кандидозу, у определённой категории больных заболевание может развиваться при CD4+ менее 500 мг/л.
Исследование макрофагального звена в эпителии пищевода и подлежащей ткани у пациентов рецидивирующим кандидозом показало снижение количества CD68-позитивных клеток в сравнении с группами контроля. Основное влияние на характер воспалительного процесса и его фазы оказывает система фагоцитирующих мононуклеаров, включающая моноциты периферической крови и тканевые макрофаги (Мф). Мф, продуцируя более 60 биологически активных веществ, обеспечивают антимикробную защиту и фагоцитоз, регулируют секреторную и пролиферативную активность других клеточных элементов, контролируют объем внеклеточного матрикса, инициируют и модулируют иммунные реакции. Эти клетки способны не только выполнять фагоцитарную функцию, но и осуществлять «презентацию» антигена, запуская механизмы как Т-, так и В-клеточного иммунного ответа. Таким образом, изменение реакции системы фагоцитирующих мононукле-аров является важным патогенетическим фактором развития заболевания, обуславливая неадекватную презентацию антигена Т- клеточной системе и, как следствие, недостаточный клеточный иммунный ответ, что в последующем может приводить также приводить к адгезии, колонизации и инвазии условно-патогенной грибковой биоты, а также рецидивированию кандидоза пищевода.
Анализ литературных данных показывает, что флуконазол наиболее часто используются в лечении микозов пищевода. В нашем исследовании эффективность антифунгальной терапии в лечении первого эпизода канди-доза пищевода составила 57%. Тем не менее, у 53% больных рецидив кан-дидоза пищевода возник в течение 6 месяцев. Наше исследование подтвердило, что у больных кандидозом пищевода существует высокий риск рецидивов микозов.
Высокая частота ранних рецидивов явилась основанием для проведения антифунгальной профилактики. На основании исследования эффективности лечения рецидива установлено, что при применении флуконазола в течение двух недель в дозе 150 мг в сутки эффект был достигнут лишь у 57% больных, при увеличении продолжительности лечения до четырёх недель – у 95%. При проведении нами анализа эффективности противоре-цидивной терапии установлено, что если пациент не получал противореци-дивную терапию, то рецидив возникал через 6 месяцев у 53% больных, а при использовании противорецидивной терапии флуконазолом 150 мг в сутки 1 раз в неделю – рецидивов не было. Таким образом, исследование подтвердило необходимость применения антифунгальной противорецидив-ной терапии, что соответствует литературным данным. При назначении системных антимикотиков мы также учитывали возможность лекарственных взаимодействий с препаратами, принимаемыми пациентами для лечения фоновых заболеваний. Нами не было отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий. Анализ литературных данных показывает, что профилактическое применение системных антимикотиков у пациентов с рецидивирующим течением поверхностных микозов не рекомендуется, так как может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым препаратам штаммов грибов [15].
После клинико-микологического излечения пациентам показано динамическое наблюдение в течение длительного периода. Для предотвращения рецидивов заболевания важным условием является лечение фоновых заболеваний, устранение или уменьшение выраженности факторов риска, устранения выявленных нами иммунологических дефектов.
