Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-Дионов под действием производных гидразина (обзор литературы) 8
1.1 . Взаимодействие моноциклических пиррол-2,3-Дионов с производными гидразина 11
1.2. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина17
1.3. Заключение 22
Глава 2. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-Дионов с производными гидразина (обсуждение полученных результатов) 23
2.1. Постановка задачи 23
2.2. Получение гетарено[е]пиррол-2,3-дионов 24
2.3. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-Дионов с гидразином 27
2.4. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с замещенными гидразинами 29
2.4.1. Взаимодействие с арил- и гетерилгидразинами 29
2.4.2. Взаимодействие с 1-метил-1-фенилгидразином 37
2.5. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидами бензойных кислот и гидразидом изоникотиновой кислоты 40
2.6. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-ДИонов с гидразидом антраниловой кислоты 46
2.7. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с арилиденгидразинами 49
2.8. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гетерилиденгидразинами 54
2.9. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с алкил гидразинкарбоксилатами 57
Глава 3. Экспериментальная часть 63
Приложение 1. Анальгетическая активность продуктов взаимодействия гетарено[е]пиррол -2,3-дионов с производными гидразина 86
Выводы 95
Список литературы 96
Приложение 2. 101
- Взаимодействие моноциклических пиррол-2,3-Дионов с производными гидразина
- Взаимодействие с арил- и гетерилгидразинами
- Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидами бензойных кислот и гидразидом изоникотиновой кислоты
- Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с алкил гидразинкарбоксилатами
Введение к работе
Актуальность темы. Гетарено[е]пиррол-2,3-дионы в качестве объектов исследования удовлетворяют одному из основных требований развития современной органической химии - изучению химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, обладающих разнообразными полезными свойствами, в первую очередь, фармакологической активностью.
Наличие в молекулах ароилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.
В результате нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и NH-мононуклеофильных реагентов и NH,NH, NH,OH, NH,SH-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, анти- гипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у новых производных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.
Представлялось перспективным исследовать реакции гетарено[е]пиррол- 2,3-дионов с гидразином и его производными: алкилгидразинами арилгидразинами, гетерилгидразинами арилиденгидразинами,
гетерилиденгидразинами, гидразидами бензойных кислот, алкил гидразинкарбоксилатами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.
Цель работы. Исследование взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3- дионов с производными гидразина.
Задачи.
-
Последовательно усложняя структуру нуклеофильного реагента, исследовать реакции гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина.
-
Изучить влияние конденсированного гетероцикла гетарено[е]пиррол- 2,3-дионов на протекание этих реакций.
-
Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.
Общая схема направлений первоначального присоединения производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам:
направление г
направление в
.O
COAr
направление a \ / к
Основные структуры соединений, синтезированных в ходе выполнения работы:
X^ ^O
COAr
R=CHC6H4NO2-P, =C(Tol)2 H
N^ ^O
N-N' H
CONHNR
РСА 8 O'
N-NHCOOAlk
^ Alk=Me,Et
-^AvCOAr
NNHAr
R=Ph,ToL
4 РСА
R1=NH2
NHCO
[TyV .
Het= v N
9 М.
NNHHet
" N Чу—— COAr
2г 3 а
C2,C
2 H
O' \
^Vo 23
COAr
Г» V
R2=H,Me;
R2=Ph, R1R2= =CHC6H4NO2-p
X=O
N^ ^JO
COAr
NHNR
N^%^COAr
^N^xy COAr
10 H
РСА O NNHCOOAlk
R=CHC6H4NO2-p,
Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3- ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов и 3-ароил-1Я-
бензо[^]пирроло[1,2-^][1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием 1,1- метилфенилгидразина, о-толилгидразина, 2-гидразинилбензойной кислоты, 2- гидразинилпиридина, гидразидов ^-нитробензойной, и-нитробензойной,
антраниловой и изоникотиновой кислот, п-нитробензилиденгидразина, ди(п- толилметилен)гидразина, 3-гидразоноиндолин-2-она, алкил
гидразинкарбоксилатов.
Установлено, что взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем хиноксалина, 2-пирролина, 3-пирролина, пирроло[1,2-а]хиноксалина, 1Н-бензо[6]пирроло[1,2-<і][1,4]оксазина,
бензо[е]пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазепина и других.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных пирроло[1,2-а]хиноксалин- 1,4(2Н, 5Н)-дионов, 1Н-бензо[Ь]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,4(2Я)-дионов, пирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1Н)-илиден)гидразинилбензойных кислот,
пирролидин-2,3 - дионов, арилиденгидразинил-1 Н-пиррол-2,3 - дионов, 1Н- пиррол-2(5Н)-онов, 1Н-пиррол-3-ил-хиноксалин-2(1Н)-онов, хиноксалин- 2(1Н)-илиден-4-арилбутангидразидов, оксоиндолин-3-илиден-4-арилбутан- гидразидов, (оксоиндолин-3-илиден)гидразоно-1Н-бензо[Ь]пирроло-[1,2-
^][1,4]оксазин-1,4(2Я)-дионов, (пиридин-2-ил)гидразонопирролохиноксалин- 1,4(2Н, 5Н)-дионов, хиноксалин-2-ил(пиррол-1 -иламино)арил-4-карбоновых кислот, азавинил-4Н-бензо-1,4-оксазин-3-илиденбутанамидов, 2Н-
бензо [b][1,4]оксазинил-1Н-пирролилкарбаматов, пирроло [ 1,2-а]хиноксалин- 2(7Я)лиденгидразинкарбоксилатов и других соединений.
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность метамизола натрия и сравнимую с анальгетическим эффектом вольтарена.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 5 тезисов докладов конференций.
Апробация. Результаты работы доложены на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д.Н. Прянишникова (Пермь, 2010); Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» и Школа-конференция молодых ученых (Пермь, 2011).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 99 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов. Список литературы включает 56 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), д.х.н., профессору Шурову С.Н. за выполнение квантово-химических расчетов, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь),
Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 07-03-96036, 0803-01032).
Взаимодействие моноциклических пиррол-2,3-Дионов с производными гидразина
Структура продуктов при взаимодействии моноциклических замещенных пиррол-2,3-дионов с 1,2-диаминами зависит от электрофильности пирролдионового цикла и нуклеофильности и объема заместителей в амине.
Замещенные пиррол-2,3-дионы реагируют с гидразинами по карбонильной группе в положении 3 пирролдионового цикла с образованием гидразонов [5-12].
R,= Н, Alk, С6Н5; R2= СН3, Ar; R3= Н, Ar, C6H5(CH3)N, (C6H5)2N; R4= H, CH3, СбН5; R5=H, Ar, NH2CS При сплавлении 4-метил-5-фенил-1-дифениламино- и 1-метилфениламино-пиррол-2,3-дионов с метилфенилгидразином образуется 3-метилфенилгидразон 4-метил-5-фенил-1 -незамещенного пиррол-2,3-диона, по мнению авторов, вследствие термолитического отщепления заместителя при атоме азота цикла [11,12]. Отмечено, что дифениламинный остаток отщепляется при более низкой температуре (120-140С), чем метилфениламинный (165-170С).
4-Ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионы реагируют с арилгидразинами с образованием продуктов присоединения первичной аминогруппы реагента к атому С5, рециклизующихся при нагревании в пиразолы [13-15]. Арилгидразины с электронодонорными группами образуют продукты атаки вторичной аминогруппой остатка арилгидразина карбонильной группы ароильного фрагмента, а арилгидразинами с электроноакцепторными группами - карбонильной группы С3=0. Фенилгидразин образует смесь пиразолов обоих типов.
В отличие от вышеприведенных гидразинов, фенилкарботиогидразид последовательно атакует первичной аминогруппой и меркаптогруппои атом С5 пирролдионов, что приводит к расщеплению их по связям N -C5 И С4=С5 [16].
При взаимодействии 4,5-диароил-1-(4-метоксифенил)-1#-пиррол-2,3-дионов с бензилгидразином в соотношении 1:1, проводим путем выдерживания раствора в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в течение 15-20 минут, с хорошими выходами получаются N-(4-метоксифенил) амиды 2-(5-арил-3-ароил-1 -бензил- 1//-пиразол-4-ил)-2-оксоуксусных кислот. Образование этих соединений происходит, по-видимому, вследствие последовательной нуклеофильной атаки первичной и вторичной аминогруппами бензилгидразина атомов углерода в положении 5 и кетонной карбонильной группы ароильного заместителя в положении 4 пирролдионов и расщепления пирролдионового цикла по связи N -C5. Описанная реакция представляет собой пример рециклизации пирролдионов под действием гидразинов, т.е. расщепления пирролдионового цикла с замыканием пиразольного цикла [17].
Найдены литературные данные взаимодействию 5-метоксикарбонил-З-окси-4-и-толуоил-1 -фенил-5-я-этоксифениламино-2,5-дигидро-2-пирролона с гидразином. В этой реакции выделены 5-метоксикарбонил-4-«-толуил-3-фенилкарбамоилпиразол, 5 -метокси-карбонил-3 -фенилкарбамоилпиразол и и-этоксифениламид и-толуиловой кислоты. Пиразолы и амид - бесцветные кристаллические вещества, труднорастворимые в обычных органических растворителях [18].
Вероятно, расщепление открытой (цепной) формы 3-гидразинопроизводного происходит вследствие атаки не избытком гидразина, а выделяющимся на первой стадии реакции и-фенетидином [19].
При взаимодействии эквимолекулярных количеств 1-арил-4,5-диароил-1Я-пиррол-2,3-дионов и бензил- и фенилгидразинов в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в течение 20-30 минут с хорошими выходами также получаются JV-ариламиды 2-(5-арил-3-ароил-1-бензил- и 1-фенил-1//-пиразол-4-ил)-2-оксоуксусных кислот [18].
Эти соединения - светло-желтые или бесцветные кристаллические вещества, легкорастворимые в любых органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде. Образование соединений происходит, по-видимому, вследствие последовательной нуклеофильной атаки соответственно первичной и вторичной аминогруппами гидразинов атомов углерода в положении 5 и кетонной карбонильной группы ароильного заместителя в положении 4 пирролдионов и расщепления пирролдионового цикла по связи N -C5 [18].
Направления первоначального присоединения производных гидразина к 1Я-пиррол-2,3-дионам, аннелированным по стороне [е] различными гетероциклическими системами, несколько более разнообразны.
Взаимодействие с арил- и гетерилгидразинами
Ранее показано, что при взаимодействии 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионы (3-ацилзамещенных пирроло[1,2- я]хиноксалин-1,2,4(5//)-трионов и 1#-бензо[6]пирроло[1,2-аГ[1,4]оксазин-1,2,4--трионов) как с мононуклеофильными, так и с бинуклеофильными реагентами реализуются только два направления первоначального нуклеофильного присоединения - по атому углерода в положении 1 или За гетарено[е]пиррол-2,3-дионов [1,2].
Нами при взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с замещенными гидразинами неожиданно были получены продукты реализации нового направления нуклеофильной атаки - по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.
В реакции 3-ароил-1#-бензо[]пирроло[1,2-с/][1,4]оксазин-1,2,4 трионов 4(а-в) с 2-гидразинилбензойной кислотой (2 карбоксифенилгидразином) и о-толилгидразином в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ), получены продукты реализации нового направления нуклеофильной атаки - по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов - (Z)-2-(2-(3-ароил-1,4-диоксо-1#-бензо[6]пирроло[1,2-d\[l ,4]оксазин-2(4Я)-илиден)гидразинил)бензойная кислота 5(а,в,д) и 3-ароил-2-(2-о толилгидразоно)- 1Я-бензо[ ]пирроло[ 1,2-d\[ 1,4]оксазин-1,4(2//)-дионы 5(б,г) (схема 3), структура которых подтверждена данными РСА соединения 5а (рисунок 1).
Следует отметить, что, судя по данным ТСХ, данные продукты не являются единственным в реакции. Были предприняты многочисленные попытки выделения иных продуктов реакции из фильтратов. Однако в связи с высокой скоростью осмолення (при повышении температуры, при отгоне или выпаривании растворителя в описываемой реакции) - другие продукты выделить не удалось.
Соединения 5(а-д) представляют собой высокоплавкие кристаллические вещества темно-малинового цвета, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, не дающие положительной реакции - вишневого окрашивания - со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК-спектрах соединений 5(а-д) присутствуют полосы валентных колебаний следующих групп: 3300-3200 (ОН, NH), 1715-1732 (С;=0), 1662-1669 (СОО), 1616-1636 (СОАг).
В спектрах ЯМР 7Н соединений 5(а-д) кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп наблюдаются: синглет NH-группы в области 14.60-14.96 м.д. и уширенный синглет ОН группы в области 13.70-13.72 (СООН) для соединений 5а,в,д.
Сигнал ароматического протона Н9, дезэкранированного вследствие взаимодействия с атомом кислорода карбонильной группы С7=0, наблюдается обычно в виде дублета при 8.61-8.82 м.д. Следует отметить, что именно этот сигнал можно назвать «индикаторным» для продуктов присоединения нуклеофильных реагентов к атому углерода С гетарено[е]пиррол-2,3-дионов, а также для всех случаев образования новых продуктов с сохранением исходной гетероциклической системы бензо7У]пирроло[1,2-/][1,4]оксазина или пиррол о [1,2-а] хиноксалина.
При исследовании взаимодействия 3-(4-метоксибензоил)-1//-бензо[6]пирроло[ 1,2-d] [ 1,4]оксазин-1,2,4-триона с 2-гидразинилбензойной кислотой также выделен минорный продукт реакции - 4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-1//-пиррол-2(5//)-он 8 (схема 4), структура которого подтверждена данными РСА (рисунки 2 и 3).
Соединение 8 представляет собой высокоплавкое светло-коричневое кристаллическое вещество, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах.
В ИК спектре этого соединения имеются следующие полосы валентных колебаний: 3300 ш, (ОН), 1732 (С=0), 1636 (СОСбВДМе-л).
В спектре ЯМР ;Н соединения 8 присутствуют синглеты метоксигруппы в пара-положение ароильного фрагмента при 3.86 м.д. (ЗН), двух протонов метиленовой группы при 4.49 м.д., протонов фенольной и енольной группы при 9.82 и 11.50 (уш.с) соответственно, а также группа сигналов ароматических протонов в области 6.86-7.87 м.д.
Вероятно, образование этого продукта происходит по схеме, аналогичной описываемой в разделе 2.7.
При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов с арилгидразинами (схема 3), в отличие от реакции 3-ароил-1//-бензо[6]пирроло[1,2-й(][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с арилгидразинами, кроме аналогичных продуктов присоединения по атому углерода в положении 2 пирролохиноксалинтрионов, из реакций удалось выделить и продукты присоединения по атому углерода в положении 1.
В реакциях 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5//)-трионов За,б с фенилгидразином, о-толилгидразином и 2-гидразинилбензойной кислотой получены 3-ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[ 1,2-я]хиноксалин-1,4(2Д 5Н) дионы 5(е-з), 2-(2-(3-ароил-1,4-диоксо-4,5-дигидропирроло[1,2 а]хиноксалин-2(1//)-илиден)гидразинил)бензойные кислоты 5и,к и, в качестве минорных продуктов реакции, - 3-(2,4-дигидрокси-5-оксо-2-арил-1-(ариламино)-2,5-дигидро-1і/-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1//)-оньі 6а,б (схема3).
В данных реакциях также были выделены N ,N 2-диарилоксалогидразиды 7а,б (схема 3), охарактеризованные в экспериментальной части.
Соединения 5(е-к) представляют собой высокоплавкие темно-малиновые кристаллические вещества, труднорастворимые в обычных органических растворителях.
В ИК спектрах соединений 5(е-к) наблюдаются полосы валентных колебаний NH групп в области 3350-3200 см"7, лактамной карбонильной группы в области 1680-1690 см", карбонильной группы хиноксалинового фрагмента С4=0 в области 1660-1670 см"7 и карбонильной группы ароильного фрагмента в области 1625-1635 см";
В спектрах ЯМР УН 5(е-к) кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп наблюдаются синглеты амидной группы в области 11.22-11.27 м.д. и ариламинной NH группы в области 13.28-13.57 м.д., а также уширенный синглет протона карбоксильной группы при 12.73 м.д. у соединения 5к.
Кроме того, из группы ароматических протонов выделяются: в слабом поле дублет 2-х орто-протонов бензольного кольца ароильного фрагмента в области 8.03 (соединение 5е) и дублет протона Н9, дезэкранированного вследствие взаимодействия с атомом кислорода карбонильной группы С;=0, в области 8.66- 8.73 м.д.
Соединения 6а,б представляют собой светло-желтые высокоплавкие кристаллические вещества, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную реакцию - вишневое окрашивание - со спиртовым раствором хлорида железа (III) на наличие енольного гидроксила.
В ИК спектрах соединений 6а,б наблюдаются полосы валентных колебаний следующих групп: 3450 - 3200 (NH, ОН), 1690 -1673 (С;=0), 1670 (С4=0), 1624-1625 (СОАг).
В спектрах ЯМР Н 6а,б кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп наблюдаются синглеты амидной N5H группы при 10.83 и 10.84 м.д. и ариламинной NH группы в области - 7.40, 7.45 м.д. и синглет ОН группы при 5.57 и 5.58 м.д. соответственно. Сигнал протона енольной группы сильно уширен, вероятно, вследствие водородного обмена.
Интересным является факт, что в случае реакции 3-бензоилпирроло[1,2-#]хиноксалин-1,2,4(5//)-триона 1а с фенилгидразином и 2-гидразинилбензойной кислотой с хорошими выходами единственным продуктом реакции являются соединения структуры 5, в то время как в реакции с отолилгидразином образуется два продукта. Возможно, этот факт можно объяснить донорным влиянием метильной группы, повышающим нуклеофильность первичной аминогруппы реагента.
Образование продуктов 6а,б происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 пирролохиноксалинтрионов с расщеплением связи C N10 и дальнейшей атаки этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла, как это представлено на схеме 5.
Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидами бензойных кислот и гидразидом изоникотиновой кислоты
Ранее было показано, и описано [36], что при взаимодействии 3 ароилпирроло[1,2-д]хиноксалин-1,2,4(5Я)-тРионов с гидразидами бензойных кислот в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных пирролохиноксалинтрионов) образуются N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4//-хиноксалин-2-ил)-2-арилпиррол-1-ил]бензамиды, структура которых подтверждена данными РСА (см. рисунок 5).
С целью исследования влияния структуры нуклеофильного реагента на протекание данного взаимодействия нами был расширен спектр гидразидов бензойной кислоты и исследовано взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидом изоникотиновой кислоты.
При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидами м-нитробензойной, и-нитробензойной и салициловой кислот в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных пирролохиноксалинтрионов) образуются N- [2,4-дигидрокси-5 -оксо-3-(3 -оксо-4//-хиноксалин-2-ил)-2-арилпиррол-1-ил]бензамиды 12(а-д) и Л -(3-бензоил- 1,4-диоксо-4,5-дигидропирроло[ 1,2-а]хиноксалин-2( 17/)-илиден)-2-бензогидразиды 13 а,б, а при взаимодействии 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Л)-трионов с гидразидом изоникотиновой кислоты, проводимом в аналогичных условиях, образуются іУ-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3,4-дигидроизохинолин-2-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1#-пиррол-1-ил)изоникотинамиды 14а,б (схема 9).
Соединения 12(а-д) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК спектрах соединений 12(а-д) присутствуют полосы валентных колебаний групп NH и ОН в области 3150-3390 см"7, лактамной карбонильной группы пирролонового цикла группы в области 1730-1740 см 7, лактамной карбонильной группы хиноксалинонового цикла в области 1680 1725 см 7 и амидной карбонильной группы в области 1637-1660 см 7.
В спектрах ЯМР Н соединений 12(а-д) кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет протона С -ОН в области 6.70-7.05 м.д., синглет протона ариламидной группы NH в области 10.85-10.88 м.д., синглет протона фенольной ОН группы [у соединений [12а,б в области 11.46-11.51 м.д.], синглет протона группы N-H в области 13.30-13.33 м.д. (у соединений 12 в,г,д) и синглет протона С-ОН в области 14.32-14.70 м.д.
Образование соединений 12(а-д) происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 пирролохиноксалинтрионов с расщеплением связи C -N10 и дальнейшей атаки этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла.
В реакции пирролобензоксазинтрионов с гидразидом салициловой кислоты впервые удалось выделить продукты первоначального присоединения молекулы реагента к атому углерода в положении 2 молекулы пиррол-2,3-диона - соединения 13а,б.
Соединения 13а,б представляют собой высокоплавкие ярко-красные кристаллические вещества, еще более труднорастворимые в обычных органических растворителях, чем соединения 12.
В ИК спектрах соединений 13а,б присутствуют полосы поглощения следующих групп: 3460-3200 (OH,NH), 1760,1780 (С5=0), 1745, 1760 (СОО), 1670 (CONH), 1650 (СОАг).
В спектрах ЯМР 7Н соединений 13а,б кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп наблюдаются: сингл ет фенольной ОН группы при 12.15 и 12.20 соответственно и синглет аминогруппы в слабом поле в результате сопряжения с C=N связью при 14.61 и 14.62 ссоответственно.
Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5#)-трионов и гидразида изоникотиновои кислоты протекает аналогично тому, как взаимодействуют с гидразидами бензойных кислот гетарено[е]пиррол-2,3-дионы.
Образующиеся в этом случае соединения 14а,б представляют собой светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК спектрах соединений 14а,б присутствуют полосы валентных колебаний групп NH и ОН в области 3300-3370 см"7, лактамной карбонильной группы пирролонового цикла группы в области 1720-1725 см";, лактамной карбонильной группы хиноксалинонового цикла в области 1660-1670 см"7 и амидной карбонильной группы в области 1636-1640 см"7.
В спектрах ЯМР 7Н соединений 14а,б кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет протона С -ОН в области 6.86-6.88 м.д., синглет протона ариламидной группы NH при 10.78, 10.79 м.д., синглет протона группы N-H при 13.30, 13.31 м.д. и синглет протона С-ОН в области 14.57-14.63 м.д.
Схема образования 2-арил-ІУ-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4#-хиноксалин-2-ил)пиррол-1-ил]бензамидов 12(а-г) в этой реакции может включать интермедиаты типа Intl - Int 5.
С целью определения их стабильности, и, следовательно возможности их участия в процессе, был проведен квантово-химический расчет энтальпий образования (АН/) этих частиц полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении AMI [36,37,38]. В качестве модельной рассмотрена реакция с участием пирролохиноксалинтриона За.
Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с алкил гидразинкарбоксилатами
С целью исследования влияния структуры нуклеофильного реагента на реализацию одной из нескольких возможных нуклеофильных гетероциклизаций и рециклизаций гетарено[е]пиррол-2,3-ДИОнов нами изучены их реакции с метил и этил гидразинкарбоксилатом.
При взаимодействии 3-ароил-1і7-бензо[]пирроло[1,2-с(][1,4]оксазин 1,2,4-трионов 4а,д и 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5#)-трионов За,б с метил- и этил гидразинкарбоксилатом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ) получены алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2Я бензо[&][ 1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро- 1/7-пиррол-1 -илкарбаматы 25 а,б и алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-арил-1//-пиррол-1-илкарбаматы 26(а-г) соответственно (схема 16).
Структура полученных продуктов подтверждена данными РСА соединения 25 а. В реакции 3-ароилпирроло[1,2-я]хиноксалин-1,2,4(5//)-трионов За,б с этилгидразинкарбоксилатом в качестве минорного продукта нами выделены этил 2-(3-(4-метилбензоил)-1,4-диоксопирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1//) лиден)гидразинкарбоксилаты 27а,б - продукты присоединения реагента к атому углерода в положении 2 молекулы пирролохиноксалинтриона, структура которого также подтверждена данными РСА.
Соединения 25а,б и 26(а-г) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК спектрах соединений 25 а,б наблюдаются полосы валентных колебаний ОН групп в области 3450-3200 см"у, сложноэфирной карбонильной группы при 1717,1719 см 7, лактонной карбонильной группы 1697, 1698 см 7, карбонильной группы С5=0 в области 1633-1654 см"7.
В ИК спектрах соединений 26(а-г) наблюдаются полосы валентных колебаний ОН и NH групп в области 3340-3175 см"7, сложноэфирной карбонильной группы и карбонильной группы С3=0 в области 1715-1717 см" 7, карбонильной группы С5=0 и карбонильной группы хиноксалонового фрагмента в области 1660-1667 см"7.
В спектрах ЯМР 7Н соединений 25а,б кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют: синглет протона С2-ОН при 6.73 и 6.74 м.д., синглет протона амидной группы боковой цепи при 9.34 и 9.67 м.д., и синглет протона енольной группы при 13.23 и 13.28 м.д.
В спектрах ЯМР 7Н соединений 26(а-г) кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют: синглет протона С -ОН в области 6.51-6.71 м.д., синглет протона амидной группы боковой цепи в области 9.26-9.35 м.д., синглет протона амидной группы хиноксалонового фрагмента в области 13.27-13.56 м.д. и синглет протона енольной ОН группы в области 14.45-14.54 м.д.
В ИК спектрах соединений 27а,б наблюдаются полосы валентных колебаний NH групп в области 3345-3200 см", сложноэфирной карбонильной группы при 1720 и 1730 см"7, карбонильных групп (С7=0, С=0) - 1660, 1670 см"7, карбонильной группы ароильного карбонила - 1630, 1640 см"7.
В спектрах ЯМР 7Н соединений 27а,б кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп наблюдаются синглеты амидной группы боковой цепи при 9.18, 9.20 м.д. и амидной NH группы хиноксалонового фрагмента при 11.20,11.22 м.д.
Кроме того, из группы ароматических протонов выделяется в слабом поле дублет протона Н9, дезэкранированного вследствие взаимодействия с атомом кислорода карбонильной группы С7=0, при 8.67, 8.69 м.д. соответственно.
Образование соединений 25а,б и 26(а-г) происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с последующими расщеплением связи C N10 и дальнейшей атакой этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла, как это было описано ранее для реакций 3-ароилпирроло[1,2-я]хиноксалин-1,2,4(5#)-трионов с гидразидами бензойных кислот [36].
Сравнивая полученные данные по взаимодействию 3 ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов и З-ароил-1/бензо[6]пирроло[1,2-( [1,4]оксазин-1,2,4-трионов с производными гидразина, представленные в главе 2, можно сказать, что для пирролобензоксазинтрионов выявлено не наблюдаемое для пирролохиноксалинтрионов направление первоначального присоединения (по атому С ) (схема 17), что приводит к раскрытию оксазинового цикла и образованию замещенных пиррол-2,3-дионов и пирролинов.
Возможно, это связано с более высокой электрофильностью атома углерода С4 в сложноэфирной группе оксазинового цикла по сравнению с электрофильностью этого же атома углерода в амидной группе хиноксалонового фрагмента.
![Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов](/i/i/4319/49409.png "Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна")
![Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира](/i/i/4400/300931.png "Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Жукова Наталья Вячеславовна")