Введение к работе
Актуальность работы. Сегодня является общепринятым, что цианацетилен и его производные играют важную роль в добиологическом синтезе ключевых биомолекул - заготовок будущей живой материи. Реагируя с простыми неорганическими соединениями в водной среде, цианацетилен образует аминокислоты и их производные, например, аспарагин и аспарагиновую кислоту, входящие затем в состав различных белков. С мочевиной цианацетилен образует цитозин (пиримидиновое основание — структурный элемент нуклеиновых кислот).
В этой связи изучение реакций функциональных цианацетиленов,
особенно простейших и наиболее доступных из них - а-цианацетиленовых
спиртов, приобретает фундаментальное значение. Такие производные
цианацетилена можно рассматривать как скрытые предбиологические
структуры, предрасположенные к самоорганизации и самосборке в сложные
полифункциональные гетероциклические соединения, например,
иминодигидрофураны. Такие гетероциклы генетически связаны с углеводами, являются ближайшими родственниками аскорбиновой, пеницилловой, тетроновой кислот, аналоги которых широко представлены в природе.
а-Цианацетиленовые спирты получают в две простые препаративные стадии бромированием третичных ацетиленовых спиртов и последующим замещением атома брома на цианогруппу цианидом меди.
Многие реакции а-цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофиламн проходят "биомиметически" (водная, близкая к нейтральной среда, физиологические температуры). При этом, как правило, идут тандемные реакции "присоединение-циклизация", приводящие к дигидрофурановому скаффодду, обрамленному различными функциями. Несмотря на систематические исследования в этой области, проводимые в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН), реакции а-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами до настоящего времени не изучались.
Настоящая работа проводилась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: "Синтез новых фармакофоров и прекурсоров лекарственных средств на базе ацетиленов, азолов и полимеров" (№ государственной регистрации 01.200704820). Отдельные разделы работы выполнялись при государственной поддержке ведущих научных школ (гранты № НШ-263-2008.3 и № НШ-3230.2010.3), а также были поддержаны Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 05-03-32290 и 08-03-00156).
Цель работы. Создание общей методологии получения полусинтетических аминокислот, содержащих иминодигидрофурановый заместитель в аминогруппе, тандемной реакцией а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами (алифатические, ароматические, гетероциклические), включающей иуклеофильную атаку аминогруппы на
активированную тройную связь с последующим замыканием иминодигидрофуранового цикла с участием циано- и гидроксильной функций.
Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые систематически изучены реакции а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами (алифатические, ароматические, гетероциклические) и на этой основе разработана общая методология синтеза новых полусинтетических аминокислот, функционализированных фармакофорными заместителями.
Обнаружено, что реакции носят тандемный характер, являются хемо-, регио- и стереоселективными и протекают, как правило, в физиологических условиях (комнатная температура, водная среда). Они включают нуклеофильное присоединение аминокислот к тройной связи а-цианацетиленовых спиртов и последующую циклизацию аддуктов с участием циано- и гидроксильной групп, что приводит к замыканию иминодигидрофурановых циклов, входящих в молекулы модифицированных аминокислот. В отличие от традиционных аминокислот, их цвиттер-ионы имеют положительный заряд на экзоциклической иминогруппе дигидрофуранового заместителя.
Найдено, что реакция а-цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров - аминогрупп) и приводит к селективному образованию сложных кетоцианоэфиров. На примере реакции гидратации 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила в 5-амино-2,2-диметил-3(2Я)-фуранон доказано, что 4-аминобензойная кислота в изученных реакциях играет роль органического катализатора.
Впервые зафиксированы первичные цвиттер-ионные аддукты 4-пиридинкарбоновой кислоты (изоникотиновая кислота) с а-цианацетиленовыми спиртами, имеющие Z-коифигурацию и несущие отрицательный заряд на карбоксильной группе, что является результатом стереоспецифического транс-нуклеофильного присоединения.
Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007), X Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009), VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой "Химия и медицина, Орхимед - 2009" (Уфа, 2009), VIII Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и медицина" (Уфа, 2010), XIII Всероссийской молодежной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2010).
По теме диссертации за период аспирантуры опубликованы 5 статей и тезисы 8 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация содержит 172 страницу
машинописного текста (23 таблицы, 15 рисунков). Первая глава (обзор
литературы) посвящена анализу работ по реакциям гидроаминирования
электроподефицитпых ацетиленов, приводящим к продуктам гетсроцнклизации
(в некоторых случаях и к продуктам присоединения); во второй главе изложены
и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые
экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (179 источников) и приложением (таблица синтезированных соединений и данные рентгеноструктурного анализа).
