Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Химия левоглюкозенона за последнее десятилетие
1.1. Химические синтезы левоглюкозенона и его изопроизводного 6
1.2. Свойства левоглюкозенона и его производных 11
1.2.1. Расщепление 1,6-ангидромостика 11
1.2.2. Реакции 1,2 - и 1,4 - присоединения 15
1.2.3. Реакции левоглюкозенона и его производных по двойной связи ... 36
1.2.4. Левоглюкозенон в полном синтезе природных соединений 41
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 52
2.1. Фрагментация оксимов левоглюкозенона и его дигидропроизводного 52
2.2. Установление строения продуктов фрагментации. Синтез у- лактонов 54
2.3. Перегруппировка 4-замещенных и 3,4-аннелированных производных левоглюкозенона 57
2.4. Синтез 2-аминопроизводных левоглюкозенона 62
2.5. Синтез оксазолина 66
2.6. Взаимодействие а,со-динитросоединений с левоглюкозеноном и с а-галоидцикленонами 68
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 81
Выводы 111
Литература 113
- Химические синтезы левоглюкозенона и его изопроизводного
- Реакции левоглюкозенона и его производных по двойной связи
- Перегруппировка 4-замещенных и 3,4-аннелированных производных левоглюкозенона
- Взаимодействие а,со-динитросоединений с левоглюкозеноном и с а-галоидцикленонами
Введение к работе
Интерес к левоглюкозенону, полученному более 30 лет назад катализированным термолизом целлюлозы и родственных углеводов, неуклонно растет. Об этом свидетельствует рост числа публикаций, включая монографию и обзоры.
Разработка эффективных стереоконтролируемых методов превращения левоглюкозенона в органическом синтезе актуальна по ряду причин. Во-первых, это оптически активное соединение доступно из клетчатки любого происхождения. Во-вторых, левоглюкозенон высокореакционноспособен как енон, несущий, кроме этого, три латентные функции, сосредоточенные в ацетальном центре; он растворим в воде, но, в отличие от «классических» Сахаров, хорошо растворяется и в большинстве органических растворителей. В-третьих, реакции левоглюкозенона характеризуются высокой стереоселективностью благодаря особенностям стереохимического строения. Эти преимущества стимулируют более глубокое изучение особенностей его химического поведения. Вместе с этим, следует отметить, что мало изучены его азотсодержащие производные, которые перспективны не только для практического использования, но могут представлять способ эффективного синтетического перехода.
Таким образом, представленная работа посвящена разработке методов получения азотсодержащих производных левоглюкозенона, а также стереоконтролируемых способов их трансформации в хиральные синтетические блоки или природные соединения.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения
5 первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и ФЦП "Интеграция науки и высшего образования России".
Химические синтезы левоглюкозенона и его изопроизводного
Пиролиз целлюлозы включает серию параллельных и последовательных реакций, которые обуславливают разнообразие продуктов - левоглюкозан, 1,6-ангидро-Р-Е)-глюкопираноза, 1,4:3,6-даангадро-(3-Е)-глюкопираноза, а также левоглюкозенон и его олигосахариды. По результатам исследований [1] влияния давления, температуры, концентрации кислоты на выход левоглюкозенона (5%) оптимальными условиями приняты: температура 300С, атмосферное давление и 1% фосфорная кислота.
Этот способ позже был оптимизирован [2]. Так, пиролиз микрокристаллической целлюлозы (ТМ), обработанной 2% фосфорной кислотой, увеличивает выход левоглюкозенона на 34%, а левоглюкозана на 40%. Увеличение концентрации фосфорной кислоты способствует дегидратации и увеличению выхода левоглюкозенона на 17%.
Один из синтезов левоглюкозенона основан на использовании 1,6-ангидро-р-Б-галактопиранозы (1) [3]. При взаимодействии 1,6-ангидро-Р-0-галактопиранозы (1) с ортоформиатами в кислой среде получают соответствующий ортоэфир (2), который в условиях реакции восстановительного элиминирования образует 1,6-ангидро-3,4-дидезокси-р-0-галактопиранозу (3), последняя при окислении гидроксильной группы превращается в левоглюкозенон (4). Принципиально новый путь получения левоглюкозенона разработан на основе асимметрического дигидроксилирования (AD) по Шарплессу производного циклопентадиенона Реакцией 2-винилфурана (5) с AD-mix-a в присутствии амида метансульфокислоты получили хиральный диол (+)-(6) с 90% - ной оптической чистотой, который действием га-СРВ А в СН2С12 перевели в 3-пирон (7), представляющий собой смесь эпимеров. З-Пироны без выделения азеотропно кипятили в бензоле, в присутствии каталитических количеств рsOH и получили изолевоглюкозенон (+)-(8), обработка которого 30% - ной Н202 в щелочных условиях приводит к одному эпоксиду (-)-(9). Из эпоксида (-)-(9) действием гидразингидрата и уксусной кислоты получили спирт (-) 8 (10), окисление которого, действием Мп02 дает левоглюкозенон (-)-(4) с количественным выходом. Обработкой 2-винилфурана (5) с AD-mix-P в присутствии амида метансульфокислоты получен хиральный диол (-)-(6) с 93% - ной оптической чистотой. Применяя те же методы, что описаны выше, синтезирован ent-левоглюкозенон (+)-(4). Позже разработан липазный метод получения энантиомерно чистого изолевоглюкозенона [5]. Для этого 2-винилфуран (5) в условиях каталитического дигидроксилирования действием OsC 4 - NMO перевели в 1,2-диол (±)-(6), затем, согласно вышеприведенной схеме, рацемическую смесь обработали т-СРВА и после кипячения в бензоле с каталитическими количествами /7sOH получили изолевоглюкозенон (±)-(8). Диастереоселективное восстановление изомера (±)-(8) действием NaBH4 в присутствии СеС1з 7Н20 привело к эндо-спирту (±)-(11), ацетилирование которого дает экдо-ацетат (±)-(12). Соединения (±)-(11) и (±)-(12) были использованы как субстраты для липазного гидролиза. Липазно-катализируемую кинетическую трансэтерификацию проводили с винилацетатом в органических растворителях, используя неподвижные липазы. Среди тестируемых липаз Липаза АК (Pseudomonas sp., Amano) показала лучший результат: при взаимодействии (±)-(11) с винилацетатом произошло разделение энантиомеров с получением энантиомерно чистого ацетата (-)-(lR,4R,5R)-(12) и неэтерифицированного спирта (+)-(lS,4S,5S)-(ll). Ацетат (-)-(lR,4R,5R)-(12) перевели 9 изолевоглюкозенон (+)-(lR,5R)-(8) путем метанолиза и окисления спирта (-)-(1R,4R,5R)-(11), тогда как спирт (+)-(1 S,4S,5S)-(11) дает в этих же условиях изолевоглюкозенон (-)-(1 S,5S)-(8). Кинетический гидролиз рацемического ацетата (+)-12 с липазозой АК в смеси 9:1 0.1М фосфатного буфера и ацетона привел к смеси спирта (-)-(1 R,4R,5R)-(11) и ацетата (+)-(1 S,4S,5S)-(12), которые перевели в изолевоглюкозенон (+)-(lR,5R)-(8).
Реакции левоглюкозенона и его производных по двойной связи
Левоглюкозенон в реакциях Дильса-Альдера выступает в качестве активного диенофила. В работе [42] показано, что реакция левоглюкозенона с изопреном, катализируемая ZnCb, в СН2С12 при -20С осуществляется гладко и региоселективно с преимущественным образованием аддукта (40); доля аддукта «электронного контроля» (119) в реакционной смеси составляет 5- 7%, общий выход региоизомеров 75-80%. Напротив, термическая реакция изопрена с еноном (4) (толуол, 160С) нерегиоселективна - эндо-аддукты (40) и (119) образуются в соотношении 6:4 с общим выходом 80%.
Преимущественное образование изомера (40) в каталитическом режиме обусловлено, очевидно, стерическим контролем, подразумевающим термодинамическую стабильность конечных продуктов (40) или (119). Отдельным опытом показано, что индивидуальный изомер (40) не изменяется в условиях термической реакции (толуол, 160С, 5 ч). Этот факт свидетельствует об отсутствии как взаимопревращения (40) (119) по ретродиеновой схеме, так и эпимеризации при С7. Молекулы изомеров (40) и (119), как и однотипного аддукта (120), имеют экзо-ориентированный по отношению к пиранозному циклу фрагмент С3-С6 циклогексеновой части в конформации ванны и не обнаруживают заметных различий в пространственном экранировании Ме-группы. Поэтому стерический контроль, очевидно, осуществляется на стадии промежуточного соединения и имеет кинетический характер. Отнесение изомеров (40) и (119) сделано на основании сравнительного исследования спектров ЯМР С и сопоставления с данными аддукта (120).
В продолжение этих исследований изучена реакция левоглюкозенона с пипериленом [43]. Установлено, что пиперилен реагирует с левоглюкозеноном при 20С в растворе СН2С12 в условиях катализа ZnCl2, давая индивидуальный аддукт (121) с выходом 85%. В то же время термическая реакция пиперилена с левоглюкозеноном не стереоселективна -образуются аддукты (121) и (122) в соотношении 4:1 (ЯМР !Н).
Озонолитическое расщепление соединений (120), (40), (44) гладко протекало в указанных условиях, приводя с хорошими выходами к смесям соответствующих изомерных ацеталеи, структуры которых установлены на основании спектральных данных. Выдерживание левоглюкозенона с циклопентадиеном (128) при 180 С в течение 30; приводит с выходом 88% к тетрахлорпроизводному норборнена (129), который по реакции Байера-Виллигера с хорошим выходом дает многофункциональный лактон (130). К альтернативному подходу использования двойной связи относится реакция Прево-Вудворда. Так, нативный эпоксид (36), который выделяют из природных источников с низким выходом, является удобным исходным материалом в синтезах различных сахаридов [46]. При типично «сухих» условиях Прево (иод, ацетат серебра и уксусная кислота) аллиловый спирт (3) превращается в смесь 2 соединений (131) и (132), гидролиз которых сопровождается иодциклизацей. Механизм процесса состоит во внутримолекулярной атаке алкоголят-аниона С4-положения, что завершается элиминированием иода и образованием эпоксида (36) с 97% выходом.
В работе [47] описан синтез хирального циклогексана, который входит в структуру ТТХ, являющегося очень мощным неиротоксином, выделенным из морских организмов.
Из ретросинтетического анализа видно, что путь к получению ТТХ лежит через триен (138). Характерный ортоэфир в ТТХ эквивалентен лактону (134). Фрагмент циклического гуанидина в ТТХ (133) также эквивалентен фрагменту, содержащему дибензилгуанидин и альдегид в интермедиате (134). а-Гидроксилактон (134) ретросинтезирован из терминального олефина (135), который получен через 3,3-сигматропную перегруппировку трихлорацетамида (136). Полигидроксиаллиловый спирт (136) функционализирован из циклогексадиена (137). Конструирование хирального циклогексанового кольца (137) можно провести электроциклизацией триена (138). Присоединением к левоглюкозенону иода и последующим элиминированием НІ получили а-иодкетон, который селективно восстановили действием NaBHVCeCb в аллиловый спирт (139). Ен-ин-присоединение 2-(триметилсилилметил)бут-1-ен-3-ина к винилиодиду и ацетилирование приводят к ацетилену (140). Гидрирование последнего ВизБпН в присутствии катализатора - Ni привело к триену (138), кипячением которого в толуоле получен трициклический продукт (137).
Перегруппировка 4-замещенных и 3,4-аннелированных производных левоглюкозенона
Известные схемы синтеза оптически активных у-лактонов для хиральной индукции используют L-глутаминовую кислоту или D-рибозу [56]. Один из удачных подходов формирования боковой цепи в у-лактонах основан на региоселективном раскрытии оксиранового цикла купратным реагентом [57]. Этот прием мы применили в разрабатываемом синтезе.
Гидролизом нитрила 6 в условиях межфазного катализа получили смесь цис- и транс-изомерных эпоксидов 10а,Ь. Раскрытие оксиранового цикла бутилкупратным реагентом региоспецифично привело к спирту 11, при этом наблюдается изомеризация двойной связи в трансоидное состояние. Гидрированием двойной связи с последующим гидролизом цианогруппы и обработкой 10%-ной водной НС1 получили целевой лактон 13 с [ocfo20 +28.8 (cl.0,MeOH).
Совпадение знака угла оптического вращения полученного лактона 13 с известными данными {лит. [а]в20+47.2 (с 1.0, МеОН)} [56], с учетом обращения конфигурации на стадии получения оксирана, позволяет отнести конфигурацию асимметрического центра С4 продуктов фрагментации оксимов левоглюкозенона 4, 5 к S-ряду, что подтверждает предполагаемый механизм фрагментации по Бекману. Различие в абсолютной величине угла оптического вращения, по всей вероятности, связано с частичной рацемизацией на ранних стадиях.
Аналогичный результат получен при синтезе известного у-лактона 15 из насыщенного нитрила 9а. В этом случае, нитрил 9а восстановили действием Bu3SnH в кипящем толуоле в преобладающий нитрил 14 и минорный лактон 15 - продукт частичного восстановления-гидролиза цианогруппы. Щелочной гидролиз нитрила 14 в присутствии перекиси водорода после нейтрализации реакционной смеси гладко привел к образованию лактона 15. Наиболее характерным отличием в спектрах ЯМР С является появление сигнала углерода карбоксильной группы при 177.5 м.д. вместо нитрильной при 119.8 м.д.
С целью дальнейшего развития этого направления в синтезах биологически активных замещенных у-бутиролактонов, реакцией сопряженного 1,4-присоединения получено метилпроизводное левоглюкозенона 18. Стадии оксимирования, фрагментации и эпоксидирования, рассмотренные выше, привели к получению эпоксинитрила 22, который представляет интерес для использования в синтезе алкилированных у-лактонов [59-61].
Мы изучили некоторые особенности химического поведения эпоксинитрила 22. Так, попытка повторения описанного выше способа раскрытия эпоксикольца действием дибутиллитийкупрата оказалась безуспешной. После обработки эпоксинитрила 22 бутилмагнийбромидом из реакционной смеси выделили только дибромид 24. Полученный продукт идентифицирован на основании спектроскопии ЯМР 13С и H. Так, совпадение сигналов диастереотопных протонов указывает на трео-расположение заместителей при С3 и С4, следовательно, S-конфигурацию асимметрического центра С4. Возможный механизм процесса также предполагает обращение конфигурации при С4 на стадии интермедиата С. Факт образования соединения 24 объясним, если учесть наличие в растворе реактива Гриньяра частиц RMg+ и X" согласно схеме равновесия Шленка [62].
При взаимодействии бутиллития с эпоксинитрилом 22 получена диастереомерная смесь замещенных циклопропанов 25а,Ь. Очевидно, что BuLi вызывает а-депротонирование нитрила 22, и образовавшийся интермедиат D претерпевает внутримолекулярное расщепление эпоксидного кольца. Реакция завершается образованием замещенных циклопропанов 25а,Ь с инверсией при вторичном углеродном атоме. При этом образуется преимущественно р-эпимер 25Ь, на что указывают дублетные сигналы более экранированных протонов метильной группы преобладающего Р-нитрила при 1.8 м.д., в отличие от сигналов той же группы при 1.26 м.д. его а-эпимера. Эта закономерность наблюдается и в спектрах ЯМР С. Сигналы преобладающего р-эпимера регистрируются в более слабом поле вследствие меньшего взаимодействия заместителей за счет их транс-расположения.
Взаимодействие эпоксинитрила 22 с более активным Bu2Cu(CN)Li2, привело, помимо увеличения селективности образования р-эпимера 25b (а:Р, 1:10), к стереоспецифичному получению замещенного циклопентанона 26. Строение полученного продукта 26 доказано спектроскопией ЯМР Н, включая метод двойного резонанса. Так, а-ориентация заместителя при новом асимметрическом центре установлена на основании большой КССВ между Н2 и Н3 при 1.59 м.д. и 1.88 м.д., составляющей 9.0 Гц. Высокий стереоконтроль, наблюдаемый и в этом случае, также обеспечивается строением эпоксинитрила 22. Реакция протекает, по всей вероятности, через интермедиат Е. Стереоспецифично протекает перегруппировка Бекмана второго рода и на ряде оксимов-аддуктов 28, 33, 36, несущих бициклический остов левоглюкозенона.
Аддукт 27, полученный по реакции Михаэля левоглюкозенона с анионом метилового эфира малоновой кислоты [30], перевели в оксимы 28а,Ь в описанных выше условиях. Перегруппировка Бекмана стереоспецифично привела к образованию кристаллического лактона 29. Строение полученного продукта 29 доказано на основании спектральных характеристик и механизма перегруппировки. Так, в спектрах ЯМР 1Н протон Н4 детектируется при 4.67 м.д. в виде д.д.д-сигнала с КССВ 13.2, 3.2 и 1.0 Гц. Протон Н3 при 4.32 м.д. имеет две константы - 13.2 и 2.4 Гц. Таким образом, J3;4 13.2 Гц возможна только в том случае, если торсионный угол Н3-С3-С4-Н4 близок к 180, что реализуется при Р-ориентации заместителя
Взаимодействие а,со-динитросоединений с левоглюкозеноном и с а-галоидцикленонами
Таким образом, на основании вышеприведенных фактов конфигурация нового асимметрического центра эфира 66 отнесена к R - ряду. Обработка аддукта 35 нитрометан-анионом в условиях реакции Михаэля привела к образованию только одного соединения - аддукта реакции Генри 67. Отсутствие продукта сопряженного присоединения, по всей вероятности, объясняется особенностями пространственного строения соединения 35 и, не в последнюю очередь, нарушением планарности двойных связей. Все факторы, в общем, приводят к снижению способности образования промежуточного енолят-аниона. Расчеты, выполненные в программе HyperChem Pro 6.0, по методу AM 1, показывают, что торсионный угол 0=С-С=С составляет 37. По всей вероятности, это приводит к снижению эффективного перекрывания 71-орбиталей и, как следствие, снижению активности в реакции сопряженного 1,4-присоединения. Карбонильная группа в этом случае, наоборот, более электроннодефицитна по сравнению с "нормально" сопряженной и реагирует по Генри с образованием аддукта 67. Снижение реакционноспособности в реакциях сопряженного 1,4-присоединения обнаружено и при проведении ее в классических условиях с метилкупратом. Аддукт 68 образовался с выходом только 30%. Большие КССВ протонов Н2, Н3, Н5 и Н6 (от 10.7 до 11.1 Гц) однозначно указывают на их транс-взаимодействия, следовательно, абсолютная конфигурация соответствует структуре 68, изображенной на схеме 18.
Реакция бромирования аддукта 35 привела к образованию дибромида 69 вследствие взаимодействия по АО"Е2 - механизму. Строение дибромида 69 установлено на основании спектроскопии ЯМР !Н и 13С. На основании расчетных спектров ЯМР 1Н (программа ACD/Labs, 3D-optimization) установлено, что для С5-а- и C6-p - ориентированных атомов брома J2,3=8.52 Гц. Экспериментально установленное значение J23 составляет 9.4 Гц. Таким образом, на этом основании и согласно механизму реакции промежуточный броммониевый катион а-ориентирован и атакуется из -области анионом Вг", по С5 приводя к дибромиду с S- и R-конфигурациями центров С5 и С6.
Гладко протекают другие реакции по карбонильной группе -оксимирование и борогидридное восстановление. Если в первом случае образуется смесь син- и антиизомеров в соотношении 3:7, то во втором -исключительно р-спирт 70, о чем свидетельствует характерный синглетный сигнал Н в спектре ЯМР]Н.
Попытка гидрирования аддукта 35 на Pd/C оказалась безуспешной. Тем не менее, при замене катализатора на Ni-Ra в метаноле, этаноле и диоксане образуется сложная смесь продуктов. Гидрирование в этилацетате протекает гладко и приводит с выходом 97% к индивидуальному продукту. Однако полученное соединение крайне нестабильно и в течение часа дает продукты деградации. Высокая лабильность оказалась препятствием для идентификации продукта. Так, не удалось это сделать помощью масс-спектроскопии.
Тем не менее, удалось получить «чистые» спектры ЯМР [Н и 13С свежеприготовленного продукта. На этом основании установлено, что продукт гидрирования содержит 15 углеродных атомов, в том числе енольный и азомитиновый фрагменты. Можно предположить, что гидрирование инициирует сложный процесс, в результате которого образуется высокореакционноспособный интермедиат реагирующий с этилацетатом с присоединением 4-х углеродных атомов.
Важной реакцией енонов, отличающейся высокой стереоселективностью, является диеновый синтез. В случае реализации его для аддукта 35 возможен короткий путь к иридоидам и эллайколидам. Попытки проведения реакции Дильса - Альдера между аддуктом 35 и бутадиеном в каталитическом режиме оказались безуспешными. Тем не менее, этот процесс достаточно эффективно и стереоспецифично протекает при нагревании до 160С в запаянной ампуле, приводя к аддукту 71. Взаимодействием соединения 35 с пипериленом и триметилсилилоксибутадиеном в аналогичных условиях получены соответственно замещенные хиральные производные циклогексанона 72, 73. Строение полученных соединений 71, 72 установлено на основании спектров ЯМР ]Н с использованием методоа двойного резонанса и 13С, а также механизма реакции диенового синтеза, аналогично представленному ниже способу идентификации аддукта 73. Так, в спектрах ЯМР Н синглетный характер сигнала при 4.4 м.д. возможен для аксиального Н9, когда торсионный угол Н8-С8-С9-Н9 близок к 90 . В противном случае, сигнал этого протона расщеплялся бы за счет взаимодействия с Н5 и Н7. Пространственное а-присоединение циклогексенового кольца происходит согласно эндо-правилу Альдера [95]. S-конфигурация асимметрического центра С следует из экспериментальных фактов и механизма реакции, согласно которым образование а-диастереомера протекает стереоспецифично или -селективно [96-98]. Таким образом, координация диена осуществляется со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику и реакция завершается с регио- и стереоспецифичным результатом. Стереохимическое строение аддукта 73 с учетом всех спектральных данных и расчетов, выполненных в программе HyperChem Pro 6.0, по методу AM 1, можно представить в виде модели, изображенной на рис.3.
![Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4322/49762.png "Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна")
