Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. Энантиоселективность в реакции Михаэля 3
1.1 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями щелочных металлов 3
1.2 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Mg и Са 17
1.3 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями А1 20
1.4 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Sc, La и лантаноидов 31
1.5. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Ті и Hf 38
1.6. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Со и Rh 40
1.7. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Ru и Ni 43
1.8. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Си 46
1.9. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Zn и Cd 60
1.10. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой органическими соединениями 62
Глава 2. Обсуждение результатов 78
2.1. Диастереоселективность реакции Михаэля между №[Ш-индол-3-ил(фенил)метил]-К-метиламином и циклическими кетонами 78
2.2. Энантиоселективность реакции Михаэля между -индол-3-ил(фенил)метил]-К-метиламином и а-инданоном 85
2.3. Диастереонаправленный синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-карболина в условиях реакции Пикте-Шпенглера 91
2.4. Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-^-карболинов 99
2.5. Диастереонаправленный синтез 1,1- дизамещенных 4-фенил-тетрагидро--карболинов 102
2.6 Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-Д-карболинов путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4- тетрагидро--карболину , 106
Экспериментальная часть 109
Список литературы 120
Приложение ..137
- Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями А1
- Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Со и Rh
- Энантиоселективность реакции Михаэля между -индол-3-ил(фенил)метил]-К-метиламином и а-инданоном
- Диастереонаправленный синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-карболина в условиях реакции Пикте-Шпенглера
Введение к работе
Актуальность проблемы.
За последние сто лет стереохимия превратилась в важнейшую область органической химии, и накопленный теоретический и экспериментальный материал дает возможность получать асимметрические соединения со значительной диастерео- или энантиоселективностью. Практически ни одна современная работа в области органической или биоорганической химии не может быть выполнена без тщательного рассмотрения стереохимических аспектов. Особенно важной является разработка методов предсказания стереохимического результата реакций, позволяющих получать избыток продуктов с заданной конфигурацией.
Как известно, асимметрические реакции делятся на диастереоселективные и энантиоселективные. При этом, в случае образования соединений с несколькими хиральными центрами, энантиоселективная реакция не всегда является диастереоселективной, что приводит к образованию смеси диастереомерных пар, с избытком одного из энантиомеров в каждой паре. Поэтому особый интерес представляют реакции, являющиеся диастереоселективными и энантиосе-лективными одновременно.
Несомненно, без стереохимического подхода невозможно планировать и осуществлять синтез современных биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных средств, которые часто могут быть представлены в виде нескольких оптических изомеров, для которых требуемая активность может отличаться на порядки. Опасность невнимания к вопросам оптической изомерии биологически активных веществ была показана на примере печально известного препарата талидомида.- Органический синтез, таким образом, оказывается в роли инструмента для выполнения задач, стоящих перед биоорганической химией, в особенности в области низкомолекулярных BABl как. шалоГ^й^р^С^ых^со-'
единений, так и синтетических веществ (лекарст з, песи*цадов^- А. Тимирязева
ЦНБ имени Н.И. Жан ічо-а Фонд наунный литературы
(
Фонд наунный литературы
Реакция Михаэля - присоединение нуклеофилов к двойной связи, активированной электроноакцепторной группой - была открыта более ста лет назад, но и сейчас она остается важным синтетическим методом образования углерод-углеродной связи Стереохимический аспект реакции Михаэля соединений ин-дольного ряда, особенно при образовании соединений с несколькими хираль-ными центрами, представляет большой интерес
Соединения, включающие индольный фрагмент, встречаются в природе повсеместно от аминокислот (триптофан) до алкалоидов (гарман, резерпин, винкамицин и др ) На основе индольных, и, в том числе, карболиновых соединений созданы многие лекарственные средства
Тем не менее, это направление далеко не исчерпало себя В частности, 1,4-дизамещенные тетрагидро-^-карболины ранее описаны не были, несмотря на известные данные о биологической активности 1- и 4-замещенных уЗ-карболинов При этом диастереоселективность реакции Пикте-Шпенглера, с помощью которой они могут быть получены, также представляет интерес Таким образом, ввиду вышеприведенного, исследование стереохимии реакций соединений индольного ряда, приводящих к образованию аналогов природных соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, является актуальным направлением в органической и биоорганической химии
Цель настоящей работы - исследование диастерео- и энантиоселективности реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и циклических кетонов, а также диастереонаправленном получении по реакции Пикте-Шпенглера 1-й 1,1- замещенных 4-фенил-тетрагидро-/?-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов
Научная новизна и практическая значимость:
1. Установлена возможность наведения диастереоселективностн в реакции
Михаэля с участием а-фенил-но/г-грамина и производными циклопентанона:
а-инданона, 2-(2-метил)пропилиденциклопентанона, 2-бензальцикло-
пентанона с de=l00% с заранее предположенной относительной (R*,S*)
конфигурацией продуктов реакции.
-
Показана возможность наведения энантиоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и а-инданона {de 100%, ее 13% (R,S), ее 14 % (S,R)), при проведении реакции в присутствии природных хиральных аминов (хинина, цинхонина, анабазина).
-
Получен 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (R*Jl*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.
-
Осуществлен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов-аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений yS-фенилтриптамина и альдегидов разнообразного строения.
-
Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (R*Jl*) 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/5-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений уЗ-фенилтриптамина и изатинов разнообразного строения.
-
Показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-уЗ-карболинов — аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью
по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-
нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на следующих конференциях
-
Международная конференция по химии гетероциклических соединений, по священная 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста (Москва, 2005)
-
Всероссийская научно-техническая конференция "Успехи в специальной хи мии и химической технологии", посвященная 70-летию Инженерного химии ко-технологического факультета РХТУ им ДИ Менделеева и 100-тетнему юбилею профессора К К Андреева
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 1 обзоре, 7 статьях и 3 тезисах докладов международных конференций
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора титера-туры, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы Работа изложена на 154 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 6 рисунками, содержит 1 приложение Библиография содержит 158 литературных ссылок
В первой главе приведен литературный обзор, посвященный энантиоселек-тивному катализу реакции Михаэля Во второй главе обсуждается полученный экспериментальный материал В последней главе приведены экспериментальные данные по методам синтеза соединений, включенных в диссертационную работу.
Идентификацию полученных соединений осуществляли с помощью методов элементного анализа, ЯМР 'Н и ЯМР ,3С спектроскопии, таких как COSY, НМВС, HSQC, NOESY и др, масс-спектрометрии и рентгеностуктурного анализа
Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями А1
Широкое распространение получило использование как катализаторов реакции Михаэля хиральных комплексов алюминия с (R) или (»S)-BINOL. Так, авторами [25] был получен хиральный биметаллический комплекс 70 (ALB) на основе (й)-бинафтола (BINOL), с алюминием в качестве комплексообразующего металла и литием в роли противоиона. Он был использован, в частности, как катализатор в реакции Михаэля с участием 2-алкилмалонатов 71: Выход реакции 43-100%, при этом энантиомерный избыток (ее) составил 84-99%, с преобладанием (Я)-энантиомера. Такая высокая энантиоселективность катализатора объясняется авторами как результат одновременного образования комплексов иона Li с молекулой малоната, и А1 - с молекулой непредельного кетона. Таким образом, катализатор «связывает» оба субстрата, с наведением энантиоселективности в проходящей реакции. Интересно, что в работе [26] показана возможность масштабирования реакции Михаэля на примере присоединения диметилмалоната 21 к 2-циклогексенону 74 в присутствии (7?)-70, Реакция проводилась при загрузке до 6 моль, с выходом 95%, при этом энантиомерный избыток реакции ее 99%. Важно отметить, что из реакционной массы было выделено 80% загруженного (7)-BINOL. Также следует отметить, что в работах [27, 28] эта реакция была использована для энантиоселективного синтеза тубифолидина 76 и 19,20-дигидроакуаммицина 77 - природных алкалоидов ряда Strychnos. С02Ме Исходя из этих работ авторами [29] был получен катализатор на основе иммобилизованного (Ti)-BINOL. Однако, было показано, что выход и энантиоселективность реакции в присутствии полимерного катализатора 78 (выход 14%, энантиомерный избыток ее=95%) меньше, чем при добавлении его мономера 79 (выход 42%, энантиомерный избыток ее=99%): Оказалось возможным увеличить выход реакции, путем изменений в методике получения полимера 78: проведения реакции образования 1 при 0 С (выход реакции Михаэля 53%, энантиомерный избыток ее=95%), добавления к катализатору метанола (выход реакции Михаэля 79%, энантиомерный избыток 81%) На основе работ Shibasaki и сотрудников, была проведена [30] реакция Михаэля между а-нитроэфирами и непредельными карбонильными соединениями. Выход реакции 81-87%, при энантиомерном избытке ее=5-80%. Было показано, что при объемном заместителе в кетоне (Rl=Ph), энантиоселективность значительно снижается. На использовании ALB 70 в качестве хирального катализатора в реакции Михаэля основана ключевая стадия в асимметрическом синтезе [31] 11-деокси-?GFu 85: Выход реакции составил 87% при энантиомерном избытке (ее) (Я)-энантиомера 80%. Было проведено [33, 34] присоединения малонатов и тиофенолов к циклическим кетонам Путем сравнения углов оптического вращения полученных продуктов с литературными данными, было показано, что энантиомерный избыток (ее) реакции составил 26-94%, при этом выход реакции 80-95%. Основываясь на этих данных, авторы [35] получили новый катализатор 96 на полимерной подложке: Действие нового катализатора было показано на примере присоединения нитрометана 47 к халькону 5. При этом выход составил 90%, энантиомерный избыток ее=5\% с превалированием (5)-энантиомера Также, катализатор 96 был применен в реакции присоединения тиолов 98 к циклическим а,Р-непредельным кетонам 93, с выходом 85-95% и энантиомерным избытком ее=33-76% (основной изомер (S)-10). Было проведено присоединение бензиламина 100 к этилциннамату 101 в присутствии 96 с выходом 60% и энантиомерным избытком (5)-энантиомера ее=81%, при этом показано, что добавление изопропилата неодима повышает выход до 75% без значительного изменения энантиомерного избытка (82%). Высокая эн антиосел ективность была достигнута при использовании в качестве хирального катализатора реакции Михаэля комплекса (Д.Й)-(за1еп)А1103[36]: Выход реакции составил 72-93%. По данным хиральной ВЭЖХ, энантиомерный избыток реакции ее=75-.96%,-при этом диастереомерный избыток реакции не превышал 5%. Абсолютные конфигурации продуктов устанавливались РСА и сравнением угла оптического вращения с лит. данными. Интересно, что в случае с третичным атомом углерода нуклеофила был установлен высокий диастереомерный избыток (de=94%): %, энантиомерный избыток ее=89%. Абсолютная конфигурация установлена с помощью
Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Со и Rh
Показана возможность [51] энантиоселективного проведения реакции этил циклогексанонкарб оксидата 164 с акролеином 165, при использовании катализатора на основе Со(асас)2 (ацети л ацетон ат кобальта) и хиральных лигандов. Было показано, что среди ацетонатов таких металлов, как Сг, N1, Си, Zn, La Eu, Yb, применение Со(асас)2 привело к наибольшему выходу реакции, поэтому он был использован для реакции с добавлением в качестве лиганда хирального диамина
Проведение реакции использованием этого комплекса привело к энантиомерному избытку ()-продукта ее=43-47% при выходе в 97-100% (время реакции 250 ч), причем показано, что при уменьшении времени проведения реакции уменьшается не только выход, но и энантиомерный избыток. Абсолютная конфигурация продуктов и энантиоселективность реакции были определены путем сравнения угла оптического вращения с литературными данными.
Хиральный катализатор на основе комплекса родия с производным BINOL был использован в реакции [52] производных цианоуксусной кислоты с метилвинилкетоном С помощью сравнения угла оптического вращения с литературными данными . было показано, что преимущественно образуется продукт с конфигурацией (R), с энантиомерным избытком ее=\ 1-73% (по данным хиральной ВЭЖХ). Выход реакции составил 86-95%
В работе [53] показана возможность проведения энантиоселективнои реакции Михаэля: при катализе комплексами 172 с участие хиральных аминов . . Было показано, что наибольшая энантиоселективность достигается с пятичленной циклической структурой кетоэфира 173. Использование шестичленного и ациклического нуклеофила привели к понижению энантиомерыого избытка.
Выход реакции - от 30 до 99%, энантиомерный избыток ее Ю-75%, как определено хиральной ВЭЖХ. Абсолютные конфигурации продуктов определялись по знакам значений углов оптического вращения. 1.7. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Ru и Ni. Работы [54, 55] посвящены исследованию возможности применения хиральных рутениевых катализаторов для асимметрического проведения реакции
Михаэля. Проведенное присоединение по Михаэлю ацетатов 175 к 2-циклопентенону 176 в толуоле в присутствии катализатора позволило получить аддукт 178 с выходом 22-99% и энантиомерным избытком ее=17-91%. Энантиоселективность наводилась только по хиральному центру в циклопентаионовом кольце, по второму хиральному центру энантиомерный избыток равен 0%, таким образом, продукт представлял собой смесь диастереомеров 4а и 4Ь с диастереомерным избытком 0%.
Энантиомерный избыток был определен с помощью хиральной ВЭЖХ. Конфигурации основных продуктов определены с помощью измерения угла оптического вращения продуктов их декарбоксилирования. Наведение энантиоселективности авторы объясняют образованием промежуточного комплекса 179 и, после атаки 2-циклопентенона, 180.
Энантиоселективное присоединение реактивов Гриньяра по Михаэлю было проведено в присутствии хирального фосфинового комплекса никеля. При этом, энантиомерный избыток реакции (ее) составил 63-90%, с превалированием (5)-энантиомера (в случае R=Ph конфигурация продукта (R) из-за смены номенклатурной значимости заместителя). Энантиомерный избыток определялся хиральной ГЖХ, абсолютная конфигурация продукта - с помощью сравнения углов оптического вращения с литературными данными.
Авторами [56] были синтезированы новые хиральные аминоспиртовые лиганды 181 на основе камфоры, и применены с Ni в качестве координирующего катиона, для катализа алкилирования кетона 182 диэтилцинком.
Энантиоселективность реакции Михаэля между -индол-3-ил(фенил)метил]-К-метиламином и а-инданоном
В предыдущей главе нами было показано, что реакция №[]Н-индол-3-ил(фенил)метил]-К-метиламжна с а-инданоном в условиях основного катализа проходит диастереоспецифично [106] в образованием единственного диастереомера (2Д )-2-[(»? )-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-ДИГидро-1Н-инден-Ьона(6а) (ііе=100%).
В продолжение этого, мы рассмотрели возможность наведения энантиоселективности в данной реакции. Поскольку реакция а-фенил-нор-грамина с а-инданоном при катализе триэтиламином приводит к диастереоспецифичному образованию (R S )-npoflyKTa 6а, нам показалось интересным использовать в качестве катализаторов этой реакции: - третичные амины, такие как алкалоиды ряда
Cinchona хинин 8 и цинхонин 9 [107, 108] (хиральные катализаторы на основе алкалоидов ряда Cinchona ранее использовались для наведения энантиоселективности в реакции Михаэля (см. обзор)), которые оказались для нас наиболее доступными; - вторичные амины природного происхождения - анабазин 10. 9 Ю
По данным Н и 13С ЯМР, использование данных аминов также привело к образованию единственного диастереомера (2 )-2-[(1У )-Ш-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-Щ-инден-1-она(6а). Угол оптического вращения полученной смеси энантиомеров (2Д )-2-[(5 )-1Н-іШДОЛ-3-ия(фенші)метил]-2,3-дигйдро-1Н-инден-1-она(ба) составил [a]D21 = + 0.5 (c=2, DMSO), что может быть объяснено рядом причин: -невысоким энантиомерным избытком; - сильным окрашиванием изучаемого раствора (6а); - точностью поляриметра. Энантиоселективный результат (избыток) реакции в присутствии хиральных катализаторов был нами определен представленным далее образом.
Путем восстановления полученного кетона 6а до соответствующего спирта Пав молекулу был введен третий хиральный центр. Однако, по данным Н ЯМР продукт восстановления представлял собой смесь четырех диастереомеров.
Это может быть объяснено тем, что при восстановлении соединения 6а протекают параллельно две реакции. Первая реакция - целевое восстановление карбонильной группы до гидрокси группы, с образованием двух диастереомеров (S ,R ,5 )-2-[Ш-индол-3 ил(фенил)метил]-1-инданола 11а и (і? і? 5 )-2-[1Н-индол-3-ил(феішл)метил]-1 инданола lib. Характеристические сигналы Ы и 3С ЯМР для этой смеси диастереомеров приведены в таблице 5. Вторая реакция - енолизация соединения 6, с образованием енола 12, с дальнейшим образованием второго диастереомера (25 )-2-[(5 )-Ш-индол-3-ил(феиил)метил]-2;3-дигидро-1Н-инден-1-она 7а и его дальнейшее восстановление с образованием (5 5 ,5, )-2-[1Ы-индол-3 ил(фенил)метил]-1-инданола 13а и (й .5 5! )-2-[Ш-индол-3-ил(фенші)метил]-1 инданола 13Ь. 7 13a 13b
Относительная интенсивность характеристических сигналов диастереомеров lla-b и 13a-b приведена в таблице 5 Приложения 1. Строение преобладающего энантиомера было определено нами с помощью введений в молекул} хирального центра с заведомо известной относительной конфигурацией.
Из работ Noyori [109,110] (Нобелевская премия по химии за 2001 год) известно, что восстановление карбонильной группы в ацетофеноне (14), в присутствии хирального комплекса (S) - BINAL-H (15) проходит с преобладающим (ее 95%) образованием ( -энантиомера (16): 14 На основании этого, мы предположили, что полученный нами по этому методу хиральный центр в 2-[1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-1-инданоле будет преимущественно иметь ( -конфигурацию, и таким образом, с помощью метода NOESY было установлено, что в случае хинина и цинхонина преобладающим является (R,S) энантиомер, а в случае анабазина - (S,R) энантиомер (методология однозначного установления строения и относительной конфигурации молекул методом ЯМР приведена на схеме
Диастереонаправленный синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-карболина в условиях реакции Пикте-Шпенглера
В ряду 4-замещенных -карболинов также есть соединения, обладающие биологической активностью. Например, в работе [132] были получены 1-незамещенные 4-фенил-З-карболины и было показано, что они обладают выраженной активностью по отношению к 5-НТ рецепторам. Также, в работе [133] установлено, что 1-метил-4-изобутил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболин угнетает двигательный компонент ориентировочной реакции у мышей, проявляет гипотензивное действие, является антагонистом серотониновых рецепторов, устраняет серотониновый спазм кишок. В продолжение изучения стереоселективности реакции Михаэля нам показалось интересным провести синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина по реакции Пикте-Шпенглера [134]. В качестве исходных соединений нами были использованы /?-фенилтриптамин (27), в виде рацемата, и ацетальдегид 28. Мы предположили, на основании приведенной схемы реакции [135], что при образовании шестичленного цикла фенильный и метильный заместители, в интермедиате 29, должны располагаться в наиболее "выгодных" стерических условиях, т.е. быть максимально удаленными друг от друга. Нами было предположено что, если это будет реализоваться, то преимущественно будет образовываться тот диастереомер, в котором заместители будут максимально удалены друг от друга, ((R ,7? конфигурация), что и было зарегистрировано: В работах [136-138] приведен еще один механизм реакции Пикте-Шпенглера, включающий образование промежуточного сииро-соединения 31,
Однако, авторами [139] по расчетам методом MNDO было показано, что, хотя внутримолекулярная атака протонированного имина32 по углероду Б 3-м -.. -положении индольного бицикла с образованием спироинтермедиата 33 термодинамически более выгодна, последующая перегруппировка спироинтермедиата в 34 требует больше энергии, чем его образование внутримолекулярной атакой протонированного имина 32 по углероду в 2-м положении индольного бицикла.
Описан [140] способ получения 1-, 1,1-замещенных 2 фенилтриптаминов путем недиастерео селективного присоединения нитроалканов к а-фенил-нор-грамину 1 с последующим восстановлением полученных нитросоединений. Однако, при проведении реакции Михаэля а-фенил-нор-грамина с нитрометаном в присутстви; К2С03 нами была получена трудноразделимая смесь продуктов. Ввиду этого /-фенилтриптамин был получен нами ранее известным методом [141]: присоединением индола 4 к нитростиролу 36 с последующим восстановлением. Мы внесли свою модификацию в этот метод: в качестве восстановителя был использован гидразин гидрат в присутствии никеля Ренея, а не LiAfflLt, что сделало проведение реакции более практичным:
Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях [ 127]: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Этот метод был нами выбран нами ввиду его простоты и удобства. Выход реакции составил 50%. Строение полученного карболина было однозначно установлено при помощи одно- и двумерной спектроскопии Ни С ЯМР. Отнесение сигналов было произведено путем анализа двумерных спектров COSY, HSQC и НМВС. Следует отметить, что несмотря на возможность внутримолекулярного присоединения в соединении 29 имина к бензольному кольцу фенильного заместителя [134], соответствующий тетрагидрохинолин в реакционной массе обнаружен не был. Таким образом, ввиду тс-избыточности индольиого бицикла реакция проходит региоспецифично с образованием тетрагидро-/-карболина [132,141]. Диастереоселективность реакции (de = 44%) была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей протонов РпСНСНг в спектрах ]Н ЯМР.
Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н NOE (NOESY), которая позволила выявить близко расположенные протоны (рис. 5). Химические сдвиги Ни С ЯМР соединения 30 приведены в таблицах 7 и 8.
Протоны при 3-С имеют выраженную экваториальную и аксиальную природу [142, 143], о чем свидетельствует форма сигналов протонов 3-Н и За-Н в спектрах Н ЯМР. Это облегчает установление конфигурации диастереомеров. В спектре NOESY для минорного (\S ,4R ) изомера наблюдались корреляционные пики между протонами группы 1-СНЗ (V-H) и аксиальным протоном За-Н. (рис.4) Также корреляции были выявлены между орто-протонами фенила 4-Н и обоими протонами 3-Н и За-Н, что свидетельствовало об экваториальном расположении фенильнои группы в шестичленном цикле и аксиальном расположении метильнои группы в этом цикле, о чем - " " " свидетельствовало наличие корреляции между протонами метильнои группы и За-Н. Для основного изомера наблюдались иные корреляции. Так, орто-протоны фенильнои группы имели те же кросс-пики с протонами 3-Н и За-Н, а протон 1- Н взаимодействовал с аксиальным протоном За-Н, что свидетельствовало об его аксиальном расположении в этом цикле. Данный факт, как и отсутствие корреляции между протонами метильнои группы и аксиальным протоном За-Н позволяет сделать вывод о транс-расположении фенильнои и метильнои групп в шестичленном цикле. В обоих случаях наблюдались корреляции между протоном 4-Н и экваториальным протоном Зе-Н. Необходимо отметить, что сигналы протонов при атоме азота N(2) были сильно уширены, поэтому корреляционных пиков не давали и структурной информации не несли. Таким образом, была установлена конфигурация пары соединений 30а и ЗОЬ, первое представляет собой изомер \R ,4R , второе изомер IS ,4R . Выявленные корреляции приведены на рис. 3.
Фрагмент спектра NOESY соединений 30а,Ь. (жирный шрифт для изомера 1R ,4R ) Таким образом, был синтезирован 4-фенилзамещенный аналог природного алкалоида елеагнина с помощью реакции Пикте-Шпенглера с предсказанной относительной конфигурацией (R Jl ) превалирующего диастереомера 1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-/йсарболина.
