Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Методы синтеза производных хинолина (литературный обзор) 6
1.1 Методы Скраупа и Дёбнера-Миллера 7
1.2 Метод Комба 13
1.3 Методы Конрада-Лимпаха и Кнорра 15
1.4 Другие реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце 19
1.5 Радикальные реакции 23
1.6 Реакции образования хинолинового ядра с участием металлокомплексных катализаторов 27
1.7 Метод Поварова 33
Глава II. Синтез иминов на основе метил 12-аминодегидроабиетата и их взаимодействие с активированными олефинами 41
2.1. Введение 41
2.2. Метил 12-аминодегидроабиетата и ароматических альдегидов в реакции Поварова 43
2.3. Исследование реакционной способности имина из этил глиоксилата в условиях реакции Поварова 44
2.4. Реакция Поварова с иминами из арилглиоксалей 54
2.5. Реакция Поварова иминов из алифатических альдегидов 57
2.6. Имин из метил 12-формилдегидроабиетата 61
2.7. Исследование биологической активности некоторых синтезированных соединений 62
Глава III. Экспериментальная часть 66
Выводы 110
Список литературы 111
Благодарности 125
- Другие реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце
- Реакции образования хинолинового ядра с участием металлокомплексных катализаторов
- Исследование реакционной способности имина из этил глиоксилата в условиях реакции Поварова
- Исследование биологической активности некоторых синтезированных соединений
Введение к работе
Одним из направлений органической химии является изучение
природных соединений и синтез на их основе новых материалов с полезными
свойствами, в том числе обладающих биологической активностью.
Несомненный интерес с этой точки зрения представляет дегидроабиетиновая
кислота, относящаяся к широко распространённму в природе классу
трициклических дитерпенов. Она привлекает внимание химиков и
фармакологов возможностью её функционализации по ароматическому ядру,
карбоксильной группе, а так же по атомам С(1) С(6) и С(7) с выходом на
биологически активные соединения. Среди производных
дегидроабиетиновой кислоты найдены антагонисты тестотерона, регуляторы
роста, соединения, обладающие гипотензивным, гормональным,
бактерицидным, анксиолитическим, противоопухолевым и
жаропонижающим действием. Таким образом, проведение направленных трансформаций дегидроабиетиновой кислоты с целью получения новых полезных веществ является актуальным.
Одним из перспективных направлений модификации
дегидроабиетиновой кислоты является аннелирование разнообразных гетероциклических систем. Существуют работы по введению в молекулу дегидроабиетиновой кислоты различных гетероциклических фрагментов: пиррола, тиазола, индола и др., однако исследования, посвященные синтезу производных содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, отсутствуют. В связи с этим исследование в области целенаправленного регио- и стереоспецифичного синтеза производных дегидроабиетиновой кислоты, содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, является актуальной задачей.
Цель работы
Разработка эффективных методов синтеза производных хинолина на основе дегидроабиетиновой кислоты в условиях реакции Поварова. Изучение влияния на ход реакции характера заместителей у атомов С и N двойной связи C=N основания Шиффа, природы катализатора и растворителя. Установление синтетических возможностей и границ применимости реакции Поварова в данном ряду соединений. Исследование биологической активности продуктов.
Научная новизна
Изучена реакционная способность иминов из метил 12-аминодегидроабиетата с активированными олефинами в условиях реакции Поварова. Исследованы различные растворители и катализаторы реакции Поварова для данных субстратов. Подобраны оптимальные условия протекания реакции иминов из метил 12-аминодегидроабиетата с циклопентадиеном, инденом и этилвиниловым эфиром. Показано, что присоединение активированных олефинов происходит региоселективно; в случае использования в качестве растворителя 2,2,2-трифторэтанола реакция протекает стереоселективно.
Практическая значимость работы
Разработаны препаративные методы синтеза ряда полициклических гетероциклов на основе дитерпенового скелета, содержащих хинолиновый фрагмент. Подобраны оптимальные условия протекания реакции с циклопентадиеном, инденом и этилвиниловым эфиром. Проведено разделение диастереоизомерных смесей некоторых продуктов и установлена их абсолютная конфигурация. Исследована биологическая активность некоторых из полученных соединений.
Другие реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце
Денмарком и Венкатраманом [13] проведено подробное исследование механизма взаимодействия замещённых анилинов с а, -ненасыщенными кетонами с использованием метода меченых атомов. Показано, что продукт (XXI), образовавшийся в результате первоначального обратимого сопряжённого присоединения анилина по двойной связи распадается на имин (XXII) и кетон (XXIII). Далее они вступают в реакцию конденсации с образованием енимина (XXIV), к которому присоединяется ещё одна молекула анилина с последующей циклизацией и элиминированием анилина.
Методы Скраупа и Дёбнера-Миллера удобны для получения замещённых ароматических хинолинов, поскольку позволяют контролировать строение конечного продукта путём использования на стадии образования основания Шиффа и на стадии циклизации различных карбонильных соединений.
Реакция Комба в классическом варианте представляет собой конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с ариламинами, приводящую к 3-аминоенонам (XXV), которые циклизуются под действием минеральных кислот с образованием хинолина [14]. В работе [15] описано применение метода Комба для получения тетрациклических гетероциклов (XXVI) с выходом 100%. Циклизация протекает под действием полифосфорной кислоты.
В работах [16] и [17] описано применение натриевого енолята нитромалонового диальдегида для получения промежуточного енаминона (XXVII), который циклизуется с образованием 3-нитрохинолинов, незамещённых по положению 4. Полученные 3-нитрохинолины используются как исходные соединения для синтеза ендиинового антибиотика динемицина А.
Рурак и др. описал возможность применения вместо 1,3 дикарбонильных соединений 1,3-дифенил-5-хлор-Ш-пиразол-4 карбальдегида (XXVIII) для получения промежуточного карбонильного соединения (XXIX), внутримолекулярная циклизация которого приводит к образованию 1,3-дифенил-1Л-пиразоло[3,4-6]-хинолинов (XXX). Данные продукты могут быть использованы в качестве компонентов флуоресцентных зондов [18].
Слуп [19] исследовал механизм образования хинолинового ядра из анилина и 1,1,1-трифтор-З-замещённых 2,4-дикетонов. Установлено, что дикетоны содержащие алкильные группы, несколько трифторметильных групп, либо 2-фтор или 2-трифторметильную группу, реагируют быстрее, чем арилдикетоны. В свою очередь, анилины содержащие электронодонорные заместители в .мето-положении, ускоряют процесс образования хинолина. Недостаток этого метода заключается в том, что в результате образуется смесь изомеров, то есть реакция протекает нерегиоселективно. При этом соотношение изомерных продуктов варьируется в достаточно широких пределах.
Авторами работы [20] в качестве 1,3-ДИкарбонильного соединения был взят 2-замещённый малоновый альдегид (XXXI). Образовавшиеся хинолины были использованы в дальнейшем для получения соединений нестероидной природы, показавших активность против рака молочной железы и эндометриоза путём ингибирования 17/?-гидроксистероиддегидрогеназы I. Таким образом, метод Комба является удобным для получения замещённых ароматических хинолинов, находящих широкое применение в синтезе различных структур, обладающих биологической активностью. Однако, возможность протекания данной реакции только в очень кислой среде при повышенной температуре существенно ограничивает область применения этого метода.
В методах Конрада-Лимпаха и Кнорра в качестве дикарбонильных соединений используются эфиры 3-оксокислот (XXXII). Строение образующихся соединений зависит от температуры реакции: при температуре 20С к аминогруппе присоединяется карбонильная часть с образованием имина (XXXIII), при температуре 140С присоединяется карбоксильная группа с образованием амида (XXXIV). Последующая циклизация приводит к 4- и 2-хинолонам (XXXV, XXXVI) [21].
Данная реакция открыта в конце XIX века и с тех пор значительно усовершенствована. Использование эфиров 3-оксокислот с заместителем в положении 2 даёт возможность получения 3-замещённых хинолинов. В статье Аветисяна [22] описана каскадная реакция, приводящая к образованию с выходом 70-80% 2,4-диметилфуро[3,2-с]хинолинов (XXXVII), которые входят в состав многих природных алкалоидов.
Реакции образования хинолинового ядра с участием металлокомплексных катализаторов
Первоначальный радикал (LXXIII), образовавшийся из тетрафторбората 2-(фенилэтинил)бензолдиазония в пиридине в присутствии ацетата калия, взаимодействует с молекулой арилизотиоцианата, что в конечном итоге приводит к образованию смеси изомерных бензотиенохинолинов. Авторы объясняют образование смеси изомеров протеканием двух конкурирующих процессов: орто- атаки и гшсо-атаки в ароматическое ядро имина. При этом, в большинстве случаев, по мнению авторов, осуществлялась преимущественно орто-атака. Однако возможно, что преимущественно происходит unco-атака с последующим сигматропным сдвигом по связи С2-СЗ пиррола.
В работе [44] описан метод получения хинолинов из изонитрилов и N-алкоксипиперидинов путём обычного смешивания и нагревания исходных соединений. N-алкоксипиперидин (LXXIV) выступает в качестве источника радикалов, а изонитрил (LXXV) — в качестве радикальной ловушки. Этот метод позволяет избежать применения высокотоксичных соединений олова для инициации радикальной реакции. Так же показана возможность применения СВЧ-излучения для интенсификации процесса. При этом время реакции уменьшается с трёх суток до 30 минут.
Ду и Каррэн для синтеза производных хинолина предложили использовать N-арилтиокарбаматы (LXXVI), N-арилтиоамиды (LXXVII) и N-арилтиомочевины (LXXVIII) [45]. При действии на субстраты трис(триметилсилил)силана и УФ-излучения образуется а-тиоалкиламино-радикал (LXXIX), который выступает в качестве синтетического эквивалента имидоил-радикала. Использование этого метода позволяет синтезировать продукты, которые не получаются через имидоильные радикалы из-за их нестабильности или недоступности исходных соединений. Таким методом можно получить фурохинолины, изофурохинолины, циклопентахинолины, индолохинолины и системы на их основе.
Реакция свободнорадикального замещения используется на одной из стадий получения некоторых представителей ряда бензо[с]фенантридиновых алкалоидов [46]. Последовательное введение в реакцию с 2-бромбензальдегидом замещённого аминонафталина и комплекса борана с диметиламином диметиламмония приводит к N-(2-6poMTCmmi)-N-нафтиламину (LXXX), который при действии триоктилолова гидрида гомолитически отщепляет бром и внутримолекулярно циклизуется в дигидрогидробензо[с]фенантридин и затем, в присутствии оксида марганца, ароматизируется в замещённый бензо[с]фенантридин (LXXXI) с общим выходом около 57%.
Радикальные реакции позволяют достаточно надёжно контролировать строение конечного продукта путём стабилизации промежуточных радикалов через введение различных функциональных групп в исходные соединения.
Реакции металлокомплексного катализа широко применяются для синтеза производных хинолина. Многие из рассмотренных ниже методов имеют общие ключевые стадии с классическими реакциями образования хинолинового ядра, однако, учитывая широкий спектр субстратов и различия в условиях протекания, мы посчитали целесообразным выделить эти реакции в отдельный раздел.
Так, описанная в работе [47] внутримолекулярная реакция арилирования на примере продуктов четырёхкомпонентной реакции Уги (LXXXII), приводит к образованию N-замещённых фенантридинов (LXXXIII) с выходом 80-95%. Реакция проводилась в диметилформамиде в присутствии бромида тетрабутиламмония и карбоната калия в качестве акцептора выделяющегося йодоводорода. Катализатором выступал комплекс палладия с дифосфиновым лигандом (dppf). Таким путём была создана библиотека соединений для дальнейшего исследования их биологической активности.
При введении же в исходное соединение в качестве йодарена конденсированных ароматических гетероциклов (бензофурана (LXXXIV), бензо[6]тиофена (LXXXV)) становится возможным получение полициклических конденсированных гетероциклов с несколькими гетероатомами на основе хинолина (LXXXVI).
Ходжеттс и Кершоу в своей работе подобным образом синтезировали фенилоксазоло[4,5-с]хинолоны (LXXXVI) с выходом 63% [48] из N-2-йодариламида 2-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты (LXXXVIII).
Исследование реакционной способности имина из этил глиоксилата в условиях реакции Поварова
Поиск соединений, обладающих биологической активностью, является одной из важных задач органической химии. Эффективным путём создания новых биологически активных соединений является введение фармакофорных групп в структуры, уже обладающие биологической активностью.
Известно, что производные дегидроабиетиновой кислоты обладают разнообразной биологической активностью. Ранее нами показано, что 12(р диалкиламино)-пропионильные производные метилдегидроабиетата проявляют анксиолитическую и жаропонижающую активность, а так же влияют на исследовательскую активность [69]. Продолжая поиск новых потенциально биологически активных производных дегидроабиетиновой кислоты, мы решили на основе дитерпенового скелета синтезировать замещённые тетрагидрохинолины. Поскольку производные 1,2,3,4-тетрагидрохинолина широкий спектр биологической активности, представляется интересным получение на основе природного дитерпена новых полициклических гетероциклических систем, включающих тетрагидрохинолиновый фрагмент.
Несомненный интерес с этой точки зрения представляет дегидроабиетиновая кислота, относящаяся к широко распространённому в природе классу трициклического дитерпена абиетана. Она привлекает внимание химиков и фармакологов возможностью её функционализации по ароматическому ядру, карбоксильной группе, а так же по атомам С(1), С(6) и С(7) с выходом на биологически активные соединения. Среди производных дегидроабиетиновой кислоты найдены антагонисты тестостерона, регуляторы роста соединения, обладающие гипотензивным, бактерицидным, анксиолитическим, противоопухолевым и жаропонижающим действием. Одним из перспективных направлений модификации дегидроабиетиновой кислоты является аннелирование к ней разнообразных гетероциклических систем. Существуют работы по введению в молекулу дегидроабиетиновой кислоты гетероциклических фрагментов пиррола, тиазола, индола и др., однако исследования, посвященные синтезу производных содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, отсутствуют. В связи с этим исследования в области целенаправленного регио- и стереоспецифичного синтеза производных дегидроабиетиновой кислоты содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, являются актуальными.
Целью данной части работы была разработка эффективных методов синтеза производных хинолина на основе дегидроабиетиновой кислоты в условиях реакции Поварова. Согласно указанной цели были поставлены следующие задачи: изучение влияния на ход реакции природы катализатора и растворителя, а так же характера заместителей у двойной связи C=N оснований Шиффа из метил 12-аминодегидроабиетата; установление синтетических возможностей и границ применимости реакции Поварова для данного ряда соединений.
Учитывая природу исходного соединения - метил 12-амино дегидроабиетата, его склонность к осмоленню и изомеризации при нагревании в присутствии сильных кислот - для синтеза тетрагидрохинолинов была выбрана реакция Поварова, протекающая в мягких условиях и требующая минимальной модификации самого трициклического дитерпеноида. Оптимальным вариантом представляется реакция Поварова [70]: взаимодействие имина с активированным олефином в присутствии каталитических количеств кислот Льюиса или Брёнстеда.
Эта реакция характеризуется довольно мягкими условиями протекания, поскольку не требует нагревания, наличия концентрированных кислот или оснований. Исходный имин легко получается путём конденсации метил 12-аминодегидроабиетата с альдегидами в абсолютном этаноле в присутствии молекулярных сит 4А. Метил 12-аминодегидроабиетат, в свою очередь, в несколько стадий получается из метилдегидроабиетата [71].
В классическом варианте в реакцию Поварова вводились имины, полученные из ароматических альдегидов, поэтому на первом этапе работы нами получен ряд новых, не описанных ранее иминов (1-11) из метил 12-аминодегидроабиетата и ароматических альдегидов содержащих заместители в различных положениях бензольного кольца (схема 2).
Схема 2 Структура соединений (1-11) подтверждена данными спектров ЯМР !Н: характерным сигналом для данных соединений является синглет в области 8,2-8,5 м.д. соответствующий протону у углерода имино-группы HC=N. Путём испарения эфира из раствора удалось получить кристаллы соединения (2), пригодные для исследования методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (рис.1).
Исследование биологической активности некоторых синтезированных соединений
ИК спектры сняты на приборе Specord М 80 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР Н и ЯМР С записаны в CDCb на приборе Varian Mercury + 300 при 300 и 75 МГц соответственно. Для записи ЯМР 1Н спектров использовали внутренний стандарт - ГМДС; при записи спектров ЯМР С внутренним стандартом служил растворитель. Контроль за ходом реакций и чистотой продуктов осуществляли методом ТСХ на силуфоле в системе гексан - этилацетат (9:1), проявление раствором фосфорномолибденовой кислоты в этаноле с прогревом до 100-150 С. Хромато-масс-спектры измеряли на приборе «Agilent Technologies 5975В Network» (ЭУ, 70 эВ), подсоединенном к хроматографу «Agilent Technologies 6890N», колонка капиллярная HP-5MS 30000x0.25 мм, температура испарителя 240 С с программированием температуры в пределах 20-40 град мин 1, газ-носитель — гелий. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Silicagel 60 с размером частиц 0,035 - 0,070 мм фирмы Merck), элюировали смесью растворителей гексан-этилацетат (19:1). Использовали винилэтиловый эфир, инден, этилглиоксилат (40% раствор в толуоле), 2,2,2-трифторэтанол и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол фирмы Lancaster (Alfa Aesar).
Монокристаллы соединений (21) и (22), пригодные для проведения рентгеноструктурного эксперимента, получены медленным испарением растворов соединений в гексане. Экспериментальные интенсивности отражений измеряли на дифрактометре SMART 1000 CCD (А.(Мо-Ка)=0.71073 А, графитовый монохроматор, сканирование) при 120К. Обработку исходных массивов измеренных интенсивностей проводили по программам SAINT Plus и SADABS. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов по F"hki- Атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения за исключением водородов при атоме азота в соединении (21), положения которого локализовали из разностного синтеза электронной плотности и затем нормировали на расстояние 0.90А. Все атомы водорода уточняли с использованием модели наездника (Ulso(H)=nUeq(C, N), где я=1.5 для атомов углерода метальных групп, «=1.2 для остальных атомов С, N). Расшифровку и уточнение структур проводили по программе SHELXTL. (IR, 4aS, 10а#)-метил 1,4а-диметил-7-изопропил-6-(()-4 нитробензилиденамино)-1, 2, 3, 4, 4а, 9, 10, 10а-октагидрофенантрен-1-карбоксилат (1).
К раствору 0,3 г (0,911 ммоль) метил 12-аминодегидроабиетата в абсолютном метаноле или толуоле в присутствии молекулярных сит прибавляли раствор 0,14 г (0,92 ммоль) 4-нитробензальдегида в метаноле. Контроль реакции вели по ТСХ в системе гексан:этилацетат (9:1). Растворитель отгоняли на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 50-60%. Жёлтые кристаллы. Тпл =215-216С. [a]D23, (с 1, СНСЬ) +149,3. C28H34N204, Спектр HK,v, см"1: 1710, 1590, 1510, 1345, 1250, 1170, 1135, 885, 860, 645. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1,13 д, J=6,9 (ЗН Н3С(12)); 1,17 д, 3=6,9 (ЗНН3С(13)); 1,18 с, (ЗНН3С(15)); 1,22 с, (ЗНН3С(14)); 1,35-1,85 м (8Н Н2С(2), Н2С(3), Н2С(4), Н2С(10)); 2,17-2,28 м, (Ш НС(Юа)); 2,83-2,86 м, (2Н НС(9)); 3,34-3,43 м, (Ш НС(П)); 3,61 с, (ЗН Н3С(17)); 6,76 с (Ш НС(5)); 6,91 с (1Н НС(8)); 8,01 д, J=8,l (2Н НС(20), НС(24)); 8,26 д, J=8,l (2Н НС(21), НС(23)), 8,40 с, (ШН3С(18)). (IR, 4aS, 10аЯ)-метил 1,4а-диметил-7-изопропил-6-(()-3-нитробензилиденамино)-1, 2, 3, 4, 4а, 9, 10, 10а-октагидрофенантрен-1-карбоксилат (2).
Получено по общей методике из 0,55 г (1,68 ммоль) метил 12-аминодегидроабиетата и 0,25 г (1,68 ммоль) 3-нитробензальдегида. Выход 55-60%. Жёлтые кристаллы. ТПЛ=112-114С. [а]57823, (с 1, СНС13) +176,5.
C28H34N2O4, Спектр ИК, v, см"1: 1705, 1615, 1525, 1340, 1240, 1180, 1135, 1100, 1075, 1045, 1020, 1000, 890. Спектр ЯМР Н, 5, м.д.: 1,13 д, J=6,6 (ЗН Н3С(12)); 1,17 д, J=6,6 (ЗН Н3С(13)); 1,18 с, (ЗН Н3С(15)); 1,22 с, (ЗН Н3С(14)); 1,36-1,86 м (8Н Н2С(2), Н2С(3), Н2С(4), Н2С(10)); 2,17-2,28 м, (1Н НС(Юа)); 2,83-2,87 м, (2Н НС(9)); 3,34-3,43 м, (1Н НС(П)); 3,61 с, (ЗН Н3С(17)); 6,74 с (1Н НС(5)); 6,91 с (1Н НС(8)); 7,59 т, J 8 (1Н НС(23)); 8,20-8.27 м, (2Н НС(22), НС(24)), 8,38 с, (1Н Н3С(18)); 8,65-8,66 м, (1Н НС(20)).
(\R, 4aS, 10аі?)-метил 6-(()-бензилиденамино)-1,4а-диметил-7-изопропил-1, 2, 3, 4, 4а, 9, 10, 10а-октагидрофенантрен-1-карбоксилат (3).
Получено по общей методике из 0,3 г (0,9 ммоль) метил 12-аминодегидроабиетата и 0,1 г (0,1 мл, 0,9 ммоль) бензальдегида. Выход 80-85%. Светло-жёлтый маслообразный продукт. [а]в , (с 1, СНС13) +144,1. C28H35N02, Спектр ИК, v, см"1: 1720, 1620, 1570, 1305, 1250, 1190, 1050, 1030, 1000, 900, 860. Спектр ЯМР 1Я, 5, м.д.: 1,12 д, J=6,9 (ЗН Н3С(12)); 1,16 д, J=6,9 (ЗН Н3С(13)); 1,18 с, (ЗН Н3С(15)); 1,21 с, (ЗН Н3С(14)); 1,29-1,85, м (8Н Н2С(2), Н2С(3), Н2С(4), Н2С(10)); 2,18-2,27 м, (1Н НС(Юа)); 2,81-2,86 м, (2Н НС(9)); 3,31-3,40 м, (1Н НС(П)); 3,605 с, (ЗН Н3С(17)); 6,70 с, (Ш НС(5)); 6,88 с, (Ш НС(8)); 7,39-7,42 м, (ЗН НС(21), НС(22), НС(23)); 7,84-7,87 м, (2Н НС(20), НС(24)).
