Содержание к диссертации
Введение
1 Литературные сведения по применению и методам синтеза производных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот
1.1 Применение производных сульфобензойных кислот 6
1.2 Биологически активные соединения - производные 11 антраниловой кислоты
1.3 Применение 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов-4, и хиназолонов- 15
1.4 Методы получения и химические свойства некоторых 21 биологически активных веществ
1.4.1 Получение лекарственных препаратов 21
1.4.2 Получение бензоксазинонов-4 23
1.4.3 Получение хиназолонов-4 24
1.4.4 Реакционная способность функциональных групп 27
1.4.4.1 Синтез дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты и 28 реакционная способность функциональных групп
1.4.4.2 Реакционная способность бензоксазинонового цикла в реакциях с аминами
1.4.5 Получение хлорангидридов карбоновых и сульфоновых кислот 33
2 Исследовательская часть 37
Синтезы производных замещенных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот
2.1 Синтез новых сульфонилхлоридов замещенных бензойных кислот
2.2 Сравнение реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в реакции с аминами
2.2.1 Кинетические исследования реакционной способности бензолсульфонилхлорида и 2-фенил-4Н-ЗД-бензоксазинона-4 в реакции с анилином
2.2.2 Кинетические исследования влияния растворителя на реакционную способность сульфохлоридной группы в молекуле 3 -(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлорида
2.2.3 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 3- 60 (4-OKCO-4H-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензол сульфонилхлоридов
III а - III н на реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции с анилином
2.2.4 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле ариламина на скорость реакции аминолиза
2.2.5 Кинетические исследования реакционной способности бензоксазинонового цикла в реакции с ароматическими и алифатическими аминами
2.2.6 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 2- (2-Rj ,4-К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 на реакционную способность бензоксазинонового цикла в реакции с пиперидином
2.2.7 Влияние природы алифатического амина на скорость реакции 74 раскрытия бензоксазинонового цикла в молекуле 2-(5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазиноне-4
2.3 Получение новых замещенных ЗД-бензоксазинонов-4 и производных 3-сульфобензойной кислоты
2.4 Синтез производных сульфоантраниловой кислоты реакцией нуклеофильного замещения атома галогена
2.5 Синтез 2-замещенных хиназолонов-4 87
2.6 Прогноз биологической активности новых производных сульфобензойной, антраниловой и сульфоантраниловой кислот
3 Экспериментальная часть 91
3.1 Исходные продукты 91
3.2 Методика проведения синтезов 92
3.3 Методы анализа 94
3.4 Идентификация полученных соединений 98
Выводы 107
Список использованных источников
- Применение 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов-4, и хиназолонов-
- Синтез дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты и 28 реакционная способность функциональных групп
- Кинетические исследования влияния растворителя на реакционную способность сульфохлоридной группы в молекуле 3 -(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлорида
- Идентификация полученных соединений
Введение к работе
В настоящее время важной проблемой для прикладной органической химии является разработка новых методов получения и синтез серосодержащих органических соединений, интерес к которым обусловлен их широким применением в самых различных областях медицины, промышленности и сельского хозяйства. К одним из перспективных направлений исследований относится получение производных 3-сульфобензойных кислот, целый ряд которых широко используется при получении биологически активных веществ, красителей, в производстве поликонденсационных полимерных материалов. Одним из возможных направлений дальнейших исследований является разработка метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных кислот, сочетающих в молекуле наряду с остатком 3-сульфобензойной кислоты другие фармакологические фрагменты. К одним из таких интересных соединений относится антраниловая кислота, которая сама широко применяется для получения лекарственных средств, пищевых добавок, пестицидов, в синтезе различных гетероциклических соединений.
Поэтому разработка эффективного метода синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты, является актуальной задачей, имеющей как теоретическое, так и практическое значение.
Цель работы заключается в установлении связи структура-реакционная способность производных сульфоновых и карбоновых кислот; разработке эффективного метода синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кис поты; синтезе новых серосодержащих соединений с последующим изучением их строения и химических свойств.
Работа является продолжением систематических исследований, проводимых на кафедре «Химическая технология органических веществ» ЯГТУ в области химии серосодержащих соединений и исследовании реакционной способности функциональных групп в бифункциональных соединениях.
Научная новизна работы заключается в разработке эффективного
метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных,
сульфоантраниловой кислот. Впервые получены новые бифункциональные соединения, содержащие в своем составе сульфонилхлоридную группу и бензоксазиноновый фрагмент, изучена относительная реакционная способность сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла, находящихся в одной молекуле, в реакциях с ароматическими и алифатическими аминами. Показано, что реакционная способность сульфохлоридной группы значительно выше бензоксозинонового цикла в реакциях с ароматическими и алифатическими аминами. Изучены химические свойства полученных соединений, найдены условия получения целевых продуктов с высокими выходами.
Практическая ценность работы заключается в разработке метода синтеза новых бифункциональных соединений - 2-Rb4-R2,5-(4-OKCo-4H-3,l-бензоксазин-2-ил)-1 -бензол сульфонилхлоридов. На основе полученных базовых продуктов синтезирован целый ряд производных замещенных 3-сульфобензойных и антраниловой кислот - аналогов известных лекарственных препаратов.
Изучена реакция нуклеофильного замещения атома галогена с получением ряда производных сульфоантраниловой кислоты.
В результате работы синтезировано более ста новых соединений,
компьютерный прогноз для некоторых из них, осуществленный
«Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных
веществ» (г. Старая Купавна, Московской обл.), показал наличие
диуретической, противоязвенной, гипогликемической,
противовоспалительной и других видов активности.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
метод синтеза новых производных 3-СБК, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты;
результаты изучения относительной реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в реакции с алифатическими и ароматическими аминами в молекуле 2-Ri,4-R2,5-(4-okco-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлоридов;
разработка методов синтеза новых производных сульфоантраниловой и антраниловой кислот реакцией нуклеофильного замещения атома галогена и реакцией раскрытия бензоксазинонового цикла.
Применение 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов-4, и хиназолонов-
Фторпроизводные 1Ч-[1[Д2-фенилантраниловой кислоты обладают анальгезирующим и противовоспалительным действием [22, 23]. Производные антраниловой кислоты общей формулы: .соон где R, Rl = 5-N02, 4 -Ме; 5-N02, 4-МеО; 3-N02, 4-Me; 3,5-(N02)2, 4-МеО; 4-NO, 4 -СООН; 5-N02, 4 -СООН используются в качестве исходных реагентов в процессе получения потенциально биологически активных веществ - производных акридина [24], а их соли известны как лекарственные препараты, проявляющие высокую противовоспалительную активность [25].
Почти все производные антраниловой кислоты обладают противовоспалительной активностью, но некоторые из производных используются в других областях медицины, проявляя другое фармакологическое действие
Среди производных антраниловой кислоты также найдены соединения, выступающие в качестве ингибиторов человеческого фактора Ха (десятый активированный фактор коагуляции крови) [26].
В качестве известного лекарственного препарата - производного антраниловой кислоты выступает траниласт - (2-((3-(3,4-диметоксифенил)-1 -оксо-2-пропил)амино)бензойная кислота):
Данное лекарственное средство применяется при бронхиальной астме, крапивнице, аллергическом рините [10]. Производные эфиров антраниловой кислоты общей формулы: применяются как противовоспалительные и обезболивающие препараты [27-33].
В настоящее время некоторые из производных эфиров антраниловой кислоты используются как исходные продукты для получения ингибиторов альдозоредуктазы, фермента, ответственного за превращения внутриклеточной глюкозы и стимулирующего энергетические процессы в головном мозге [34]. Применяются при лечении сахарного диабета.
Кроме того, используются для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [35] производные эфиров антраниловой кислоты общей формулы:
В качестве противовоспалительных препаратов пролонгированного действия используются также соединения, полученные на основе никотиновой (I) и антраниловой кислот (II). Например, 2-(2,6-ксилидино)-1, ]\[-(3-хлор-о-толил)-1, М-(а,а,а-грифтор-м толил)-П, Ы-(2,3-ксилил)-П, М-(2,6-дихлор-м-толил)-П и др., применяемые в форме суспензий [36].
КіД2-Анилидьі-К-(К-ацетил)-антраниловой кислоты находят применение в качестве лекарственных препаратов, обладающих антиаритмической, наркотической и противоопухолевой активностью [37]. (транс-3,4-диметоксициннамоил)-антраниловая кислота, используется в производстве лекарственных препаратов, уменьшающих проявление аллергических реакций [23].
Широкое применение антраниловая кислота и ее производные нашли не только при получении лекарственных препаратов, но и в других областях промышленности и сельского хозяйства.
В сельском хозяйстве производные эфиров антраниловой кислоты используются в составах, обладающих рострегулирующим и гербицидным действием [38, 39]. Производные N-ацилантранилатов общей формулы: COOR NHC X где R = алкенил, галоидалкил, алкиламиноалкил; X = Н, 3-галоид, 3-МеО, 4-МеО широко используются как средства борьбы с болезнями .растений и различными грибами [40]. 3,5-Дихлорантраниловая кислота находит применение в качестве инсектофунгицида в сельском хозяйстве [41].
Соединения, имеющие N-арилакрадиновую структуру, общей формулы: соон. используются для получения красителей, обладающих хелюмисцентными свойствами [42].
В последнее время широкое применение в производстве новых красителей типа [43]: а соон ноос і І R Br R находят производные антраниловой кислоты.
Растворы антраниловой кислоты имеют сладкий вкус и обладают синей флуоресценцией. Также из антраниловой кислоты получают некоторые азокрасители. Для получения азо-пигментов в промышленности используются производные антраниловой кислоты. Например, соединение: соон обладающее хорошей красящей способностью и диспергируемостью [44.].
Антраниловая кислота находит применение в производстве гетероциклических соединений. В частности при производстве бензоксазинонов-4 и хиназолонов-4, которые в свою очередь широко используются в различных областях промышленности и сельского хозяйства. Методы получения гетероциклических соединений на основе антраниловой кислоты и ее производных будут представлены ниже.
Таким образом, производные антраниловой кислоты как и производные сульфобензойных кислот широко используются в производстве биологически активных веществ, обладающих различными фармакологическими свойствами, а также в получении красителей, полимерных материалов, гербицидов, в составах, оказывающих рострегулирующее действие.
К сожалению, как мы уже отмечали, заранее предсказать фармакологические свойства полученных соединений исходя из их структурной формулы без испытания на биологическую активность достаточно трудно. Однако в настоящее время неплохие результаты дает компьютерный прогноз возможной биологической активности синтезированных соединений, который осуществляется, опираясь на созданные базы данных о структуре и свойствах огромного количества известных лекарственных аппаратов и биологически активных веществ.
Синтез дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты и 28 реакционная способность функциональных групп
Как было отмечено выше большинство лекарственных препаратов получено по многостадийным синтезам по известным реакциям и в результате синтезировано огромное число лекарственных препаратов. В то же время для радикального расширения числа новых соединений с последующим испытанием их на-биологическую активность необходимо развитие новых специфических методов синтеза, облегчающих процессы синтеза, либо позволяющие получать новые соединения недоступные при использовании традиционных методов получения. Одним из таких специфических методов является использование различной реакционной способности функциональных групп в бифункциональных соединениях. Примером такого подхода является дихлорангидрид 3-СБК.
Синтез дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты и реакционная способность функциональных групп
По синтезу дихлорангидридов имеется множество литературных данных, вследствие большой активности дихлорангидрида 3-сульфобензойных кислот и возможности использования соединений данного типа в различных областях промышленности и сельского хозяйства.
Один из способов получения дихлорангидрида ароматических карбоновых кислот заключается во взаимодействии соответствующей карбоксибензолсульфокислоты с четыреххлористым углеродом. Процесс осуществляется при температуре реакции 130-200 С и давлении, позволяющем удерживать четыреххлористый углерод в жидкой фазе, в присутствии катализатора (обычно сильные минеральные кислоты, например H2S04, Н3РО4 и другие).
Процесс проводят в реакторе, реакционную смесь нагревают до температуры реакции и выдерживают в течение 2,4 час. Выход дихлорангидрида составляет порядка 90% от теории [80].
Кроме того, дихлорангидриды получают реакцией замещенных 3-сульфобензойных кислот или их щелочных или щелочноземельных солей с СОС12 в присутствии ДМФА в среде растворителя (углеводороды, простые или сложные эфиры, нитрилы) при температуре 20-150 С. Выход дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты составляет порядка 90 % [81].
Также дихлорангидриды замещенных 3-сульфобензойных кислот могут быть получены реакцией замещенных и незамещенных бензотригалогенидов в среде инертного растворителя (диоксан, СгСЦ, C2H2CI4 и т. п.) с триоксидом серы. Реакционную массу перемешивают 4 часа при температуре 140 С, перегоняют и выделяют ДХА 3-СБК с выходом 65 % [82].
Еще одним известным способом получения дихлорангидридов замещенных 3-сульфобензойных кислот является реакция бензотригалогенидов с хлорсульфоновой кислотой при температуре 5- 20 С, при мольном избытке хлорсульфоновой кислотой. Реакция сопровождается выделением галогенводорода. По окончанию реакции смесь фракционируют и выделяют дихлорангидриды с выходом 90 % [83, 84].
Хлорангидриды как карбоновых, так и сульфоновых кислот широко известны и вступают в реакции, имеющие общий механизм. Например в реакции ацилирования различных нуклеофилов - аминов, спиртов, фенолов. Для хлорангидридов карбоновых и сульфоновых кислот реакция ацилирования является одной из наиболее характерных, но как показывают исследования реакционная способность этих групп в данной реакции различна.
Ряд ранее опубликованных работ [85-88] был посвящен изучению кинетики протекания реакции ароматических и алифатических аминов с хлорангидридами арилсульфокислот.
Как было установлено, скорость реакции ариламинов с арилсульфохлоридом описывается кинетическим уравнением реакции второго порядка: где к, к0 - константы скорости (или константы равновесия) реакций исходного соединения, не содержащего заместителя, или, соответственно, содержащего заместитель в мета- или в пара-положении.
Величина а характеризует меру влияния заместителя и вычисляется из разности термодинамических констант ионизации замещенной и незамещенной бензойных кислот, определенных при температуре 25 С. щер- константа ионизации, (или константа чувствительности реакции).
На скорость реакции ароматических аминов с арилсульфохлоридами оказывают влияние не только заместители в ариламине и ацилирующем агенте, но также растворитель, и природа уходящей группы.
Проблеме влияния растворителя на скорость реакции ароматических аминов с хлорангидридами ароматических сульфокислот уделено большое внимание в ряде работ [85-88]. В этих работах было показано, что в большинстве азот - и кислородсодержащих растворителях скорость реакции анилина с бензолсульфохлоридом подчиняется кинетическому уравнению реакции второго порядка.
Авторами работы [85] было установлено, что в бензольном растворителе лишь алифатические амины реагируют с арилсульфохлоридами со скоростями, удобными для их измерения. Ароматические же амины взаимодействуют с хлорангидридом арилсульфокислоты слишком медленно.
Л. В. Курициным и Н. К. Воробьевым высказана мысль о том, что в однотипной реакции анилина с бензолсульфохлоридом в бензоле и других неполярных растворителях существенную роль играет гетерогенный катализ твердыми продуктами реакции. Последнее, по-видимому, связано с тем, что авторы имели дело с более концентрированными растворами реагентов [89].
При использовании в качестве растворителя диметилацетамида, диметилформамида скорость реакции резко возрастает по сульфонилхлоридной группе.
Анализ литературных данных показал, что реакционная способность в реакции аминолиза хлорангидридов карбоновых кислот на несколько порядков выше реакционной способности хлорангидридов сульфоновых кислот. Подробное изучение реакционной способности сульфохлоридной и хлорангидриднои групп при нахождении их в одной молекуле до середины девяностых годов не проводилось.
Кинетические исследования влияния растворителя на реакционную способность сульфохлоридной группы в молекуле 3 -(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлорида
Проведенные кинетические исследования позволили оценить влияние заместителей в ароматическом ядре сульфонилхлорида на скорость реакции аминолиза. Анализ табл. 2.09 - 2.10 показывает, что электроноакцепторные заместители в молекуле 2-Кь4-К2-5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида, увеличивают положительный заряд на атоме серы, тем самым, увеличивая реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции аминолиза. Электронодонорные заместители наоборот, увеличивают электронную плотность на атоме серы, тем самым, уменьшая реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции с анилином.
При сравнении двух молекул: 2- Br,4- Н -5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида III н и 2-ОСН3,4-Н 5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида III ж когда два разных заместителя по своей природе находятся в молекуле, мы наблюдаем снижение скорости реакции аминолиза по сульфохлоридной группе почти в восемь раз (2,600 10"2/0,344 10"2=7,6).
Кроме того, из табл. 2.09-2.10 мы видим, что при переходе от 2- Br,4- Н -5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида III н к 2-Н,4- Вг -5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлориду III д константа скорости реакции аминолиза по сульфохлоридной группе снижается почти в два раза (2,600-10"71,519-10=1,70). Поскольку атом брома в молекуле 2-Вг,4-Н-5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида находится в о-положении по отношению к сульфонилхлоридной группе, снижение скорости реакции в последнем случае происходит, вероятно, вследствие стерических эффектов.
На основании проведенных кинетических исследований можно сделать вывод об относительно небольшом влиянии заместителей в молекуле 2-Rb4-R2 5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида на реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции с анилином.
Для исследования влияния заместителя в молекуле ариламина на скорость протекания реакции аминолиза нами была изучена кинетика следующей реакции (2.18):
Взаимодействие 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1 бензолсульфонилхлорида III а с замещенными ариламинами идет с образованием N-1 -(4 К-фенил)-3 -(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 бензолсульфонамидов. Кинетика реакции изучалась с помощью метода обратного потенциометрического титрования непрореагировавшего соединения III а. Константа скорости второго порядка рассчитана с использованием метода наименьших квадратов по уравнению (1.44).
Влияние заместителя в молекуле ариамина на реакцию аминолиза соединения III а описывается корреляционным уравнением Гаммета (1.45) с коэффициентом корреляции 0,995.
Результаты кинетических исследований взаимодействия 2-Н,4-Н-5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида III а с рядом ариламинов представлены в таблице №2.11.
Кинетические исследования влияния строения ариламина на скорость реакции аминолиза проводились при начальных концентрациях 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида 0,01 моль/дм3 и ариламина 0,02 моль/дм , температуре реакции 25 С, растворителе ацетонитриле.
Константа скорости реакции 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида III а с анилином 1,955 ± 0,186 Ю"2 дм3 моль"Vі.
Анализ табл. 2.11 показывает, что заместители в ариламине существенно влияют на константу скорости реакции (2.18), так при переходе от п-метоксианилина к анилину константа скорости снижается почти в 6 раз (0,105 /0,020) а при переходе от п-ОСН3 анилина к м- С1 анилину происходит более значительное снижение скорости реакции и константа скорости в этом случае снижается более чем в 30 раз (10,516 10" /0,33310").
Таким образом, оценивая влияние заместителя в молекуле 2-Ri,4-R.2-5-(4-оксо-4Н-ЗД-бензоксазин-2-ил)-1 -бензол сульфонилхлорида и в молекуле ариламина, мы видим, что заместитель в последнем оказывает гораздо большее влияние на скорость реакции аминолиза.
Начальные концентрации, моль/л: 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорид 0,01 моль/л. и ариламин R-C6H4-NH2 0,02 моль/л., температура реакции 25 С, растворитель ацетонитрил. R = п-СНз (1), п-ОСНз (2), Н (3), п-F (4), п-С1 (5), п-Вг (6) м-С1 (7). Рисунок 2.4 - Влияние строения амина R-C6H4-NH2 на реакцию 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида по сульфохлоридной группе.
Нами экспериментально поеказано, что независимо от строения исходного сульфонилхлорида и ароматического амина в данных условиях: температура реакции 25 С, растворитель ацетонитрил, концентрации исходных реагентов 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида 0,01 моль/дм и ариламина 0,02 моль/дм ; реакция протекает только по сульфонилхлоридной группе с сохранением бензоксазинонового цикла.
Исследование реакционной способности сульфохлоридной группы в соединении III а - III н с алифатическими аминами в условиях аналогичных реакции (2.19) в силу значительно большей скорости этой реакции нам не удалось. Однако нами было сделано первоначальное предположение, что и в этом случае реакционная способность сульфохлоридной группы будет значительно выше, чем скорость раскрытия бензоксазинонового цикла. И действительно как было показано на примере реакции 2-Н,4-Н,5-(4-оксо-4Н 3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида с морфолином реакция протекает селективно по сульфохлоридной группе с сохранением бензоксазинонового цикла
Идентификация полученных соединений
Проведенные ранее кинетические исследования реакции раскрытия бензоксазинонового цикла в соединении 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазиноне-4 XXIV в реакции с анилином показали, что при температуре реакции 25 С, растворителе ацетонитриле и начальных концентрациях анилина и 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазинона-4 0,01 моль/дм . реакции раскрытия бензоксазинонового цикла не происходит. В молекуле 2-(2-Н,4-Н-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазиноне-4 бензоксазиноновый цикл дополнительно активирован электроноакцепторной - сульфамидной группой, и, следовательно, скорость реакции раскрытия бензоксазинонового цикла в данном соединении должна превышать скорость раскрытия бензоксазинонового цикла в 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазиноне-4.
Уравнение реакции 2-(2-Н,4-Н-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 XIX с анилином представлено ниже (2.21):
Однако в тех же условиях как и в случае с 2-фенил-4Н-3,1 бензоксазиноном-4 раскрытия бензоксазинонового цикла не происходит. Для определения константы скорости реакции раскрытия бензоксазинонового цикла анилином, т. е. для увеличения скорости реакции раскрытия бензоксазинонового цикла в соединении 2-(2-Н,4-Н-5 морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазиноне-4 концентрация исходных реагентов была увеличена в десять раз до 0,1 моль/дм3, и температура реакции увеличена до 60 С. Но даже такое увеличение концентрации и температуры реакции не привело к заметному изменению скорости реакции и конверсия исходного 2-(2-Н,4-Н-5-морфоликосульфонилфенил)-4Н-ЗД-бензоксазинона-4 за шесть часов составила лишь около 8 %. Константа скорости реакции (2.21) составила к = 0,0072 10"2 дм моль
Проведенные кинетические исследования подтвердили заметное различие относительной реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в молекуле 3 (4 оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида. Даже при концентрации исходных реагентов 2-(2-Н,4-Н 5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 XIX и анилина 0,1 моль/дм , температуре реакции 60 С константа скорости реакции по бензоксазиноновому циклу почти в 1000 раз меньше константы скорости реакции по сульфонилхлоридной группе, проведенной при температуре реакции 25 С и концентрации исходного 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида 0,01 моль/дм3.
Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 2-(2 Ri ,4-ІІ2-5 морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 на реакционную способность бензоксазинонового цикла в реакции с пиперидином
Ввиду незначительной реакционной способности бензоксазинонового цикла кинетические исследования по определению влияния заместителя в молекуле 2-(2-Кь4-Я2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 на реакционную способность бензоксазинонового цикла проводились при взаимодействии с пиперидином. Уравнение реакции представлено ниже (2.22):
Температура реакции 25 С, растворитель ацетонитрил, начальные концентрации исходных реагентов 2-(2-К],4-К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-ЗД-бензоксазинона-4 и пиперидина 0,01 моль/дм3.
Кинетические данные по определению влияния заместителя в молекуле 2-(2-Кі,4-К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 в реакции с пиперидином представлены в таблице 2.12.
На рисунке 2.5 представлены зависимость обратной концентрации 2-(2-Кь4-К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 от времени реакции с пиперидином.
Температура реакции 25 С, растворитель ацетонитрил, начальные концентрации исходных реагентов 2-(2-Кь4 К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 1 и пипередина 0,01 моль/ дм3.
Рисунок 2.5 - Зависимость обратной концентрации 2-(2-Rb4-R2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 от времени в реакции с пиперидином
Анализ табл. 2.12 показывает, что при переходе от 2-(2-Н,4-Н-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 к 2-(2-Н,4-СНз-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинону-4 скорость реакции раскрытия бензоксазинонового цикла снижается более чем в три раза (0,00405/0,00172). Значительная разница в скорости реакции раскрытия бензоксазинонового цикла наблюдается при сравнении 2-(2,4-диС1 -5-морфо линосульфонил фенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 и 2-(2-Н,4-СН3-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 почти в 30 раз (0,0450/0,00172).
Однако при сравнении констант скорости реакции раскрытия бензоксазинонового цикла в 2-(2-ОСН3,4-Н-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазиноне-4 и 2-(2-Н,4-Н-5 -морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазиноне-4 мы видим, что скорость реакции в первом случае выше почти в два раза (0,0083/0,0041), хотя в первом случае сильный электродонорный заместитель находится в ортоположении по отношению к бензоксазиноновому циклу и скорость реакции (2.22) должна значительно снижаться.
![Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент](/i/i/4390/49165.png "Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент Мелёхина Екатерина Кузьминична")
